Ööpäevane vererõhu rütm südame-veresoonkonna ja neerude tervise ja haiguste korral

Lisateabe saamiseks. kontaktitina.xiang@wecistanche.com

Abstraktne: Vererõhk (BP) järgib ööpäevarütmi, see tõuseb hommikul ärgates ja langeb öösel magades. On teatatud, et ööpäevase BP rütmi häired on seotud kardiovaskulaarsete ja neerude halvenemisega, kuid selle aluseks olevad molekulaarsed mehhanismid pole endiselt selged. Selles ülevaates tegime lühidalt kokkuvõtte ööpäevase BP regulatsiooni praegusest arusaamast ja andsime terapeutilise ülevaate ööpäevase BP rütmi ning südame-veresoonkonna ja neerude tervise ja haiguste vahelisest seosest.

Märksõnad: ööpäevarütm; vererõhk; kardiovaskulaarne; neeru-

Parima cistanche toidulisandi saamiseks klõpsake nuppu

1. Tsirkadiaanse BP rütmi tutvustamine

Tsirkadiaanrütm viitab endogeensele biorütmile 24-tunnise tsükliga, mida juhib sisemine ja perioodiline molekulaarne kell, mis kohandab käitumist ja füsioloogilisi tegevusi väliskeskkonna muutustega[1,2]. Imetajatel juhib hüpotalamuse suprahiasmaatilises tuumas (SCN) asuv peastimulaator põhjalikult teiste kudede perifeerseid kellasid, et tagada kõigi olemasolevate kellade sünkroniseerimine [34]. Nagu on näidatud joonisel 1, juhib imetajate molekulaarset ööpäevast kella interaktsiooni transkriptsiooni-translatsiooni autoregulatsiooni tagasisideahel koos kella geenide alamhulgaga, sealhulgas Bmall (aju ja lihaste arüüli süsivesinike retseptori tuumatranslokaatori sarnane 1), kell (tsirkadiaansed lokomotoorsed väljundtsüklid kaput), Per1/2/3 (periood 1/2/3) ja Cry1/2 (krüpt-tokroom1/2). BMAL1 ja CLOCK valgud moodustavad ühiselt heterodimeeri, mis seondub E-kasti elementidega kella kontrollitud geenide (CCG) promootorpiirkondades, sealhulgas mitmetes olulistes geenides, mis on seotudsüdame-veresoonkonnajaneerufunktsioon[5,6]. Kui PER- ja CRY-valkude akumuleerumine tsütoplasmas on täiesti üleliigne, siirduvad need mõlemad tuumasse, mis peatab heterodimeerse aktivaatori transkriptsiooni [7]. Lisaks aktiveeruvad tuumaretseptorid ROR (RAR-iga seotud orbretseptor) ja REV-ERB (tuumaretseptori alamperekond 1, rühm D) pärsib RORE-i (ROR element), et kontrollida otseselt Bmall ja Clock transkriptsiooni [8]. Veelgi enam, teine ​​sellesse ahelasse integreeritud tuumaretseptor PPARy on samuti BMAL1 sihtgeen, seondudes selle promootoris otseselt PPRE-ga (PPAR vastuseelement) [9]. Eelkõige näitasid kõik dünaamilised, kuid koordineeritud PPAR isovormid ööpäevast ekspressiooni hiire kudedes erinevatel ajahetkedel [10]. Arvatakse, et peaaegu 10-15 protsenti südame ja neerude geenitranskriptidest on ööpäevase transkriptsiooni kontrolli all [11].

Uued tõendid näitavad, et enamikku südame-veresoonkonna ja neerude funktsionaalseid kõikumisi juhivad evolutsiooniliselt ööpäevased kellad. BP, mis on südame-veresoonkonna ja neerude tervise seisukohalt ülioluline, näitab nii inimestel kui ka närilistel ilmset ööpäevarütmi koos öiste languste ja hommikuste tõusuga [12]. Vererõhu ööpäevast mustrit võivad mõjutada paljud tegurid.

Näiteks melatoniin, mis eritub öösel käbinäärmest, võib oluliselt vähendada öist BP-d ja parandada und essentsiaalse hüpertensiooniga patsientidel [13]. Kodade natriureetilise peptiidi (ANP) rütmilisus näis olevat BP rütmiga antifaasis, mis on tõestatult 24-tunnise BP mustri oluline reguleeriv tegur ja mõjutab kardiovaskulaarsüsteemi [14]. Plasma reniini aktiivsuse (PRA), angiotensiini konverteeriva ensüümi (ACE) aktiivsuse ja Angli, aldosterooni ja kilpnäärmehormooni kontsentratsiooni ööpäevased rütmid aitavad samuti kaasa 24-tunnise BP rütmi säilitamisele [15-19]. Lisaks hormoonidele võivad veresoonkonna komponendid, nagu silelihasrakud ja endoteelirakud, ning paljud vasoaktiivsed ained muuta vererõhu ööpäevaseid muutusi. Tavaliselt moduleerib endoteelirakkudest sekreteeritav lämmastikoksiid (NO) veresoonte toonust ja seega ka BP-d. MITTE toodangut ei suurendata hommikul, millele järgneb hommikune vererõhu tõus. Siiski arutletakse selle üle, kas NO ööpäevane varieeruvus on otseselt seotud BP rütmilisusega. NO tootmise ööpäevase võnkumise katkemine on tihedalt seotud vererõhu muutustegasüdame-veresoonkonna haigus[20]. Lisaks on endoteeli NO süntaas (eNOS) üks kolmest NO süntaasi ensüümist, mis toodavad veresoontes NO ja reguleerivad veresoonte funktsiooni. Loomkatsetes näitas fosforüülitud eNOS (p-eNOS) noorte hiirte veresoontes ööpäevast rütmi. Tuumakella geenid võivad samuti reguleerida eNOS-i sidestamist ja aidata kaasa endoteeli funktsiooni ja BP rütmilisuse säilitamisele [21]. Sarnaselt, kuigi 3.5-päevarütm ja 8-tunnimuutus inimese vereringes [22], on endoteliin 1 (ET-1) sekretsioon plasmas ja eritumine uriiniga. Samuti on selgelt kinnitatud, et see on ööpäevarütmiline ja tihedalt seotud BP homöostaasiga [23-25]. ET-1 retseptori antagonistid on osutunud tõhusaks essentsiaalse hüpertensiooni ravis, kuid märkimisväärne vedelikupeetus

teatati ka tursete kõrvaltoimetest [26]. Lisaks ülaltoodule on palju muid endogeenseid tegureid, mis aitavad kaasa 24-tunnise BP võnkumisele humoraalsete, endokriinsete, neuraalsete või muude koordineeritud regulatsioonisignaalide kaudu. Lisaks võivad mõned haigused muuta 24 h BP rütmi. Näiteks obstruktiivse uneapnoega (OSA) patsientidel on suurem tõenäosus, et vererõhu langus ei muutu, mis suurendab kardiovaskulaarsete sündmuste esinemissagedust [27].

Eksogeense aspekti osas on kasvavad uuringud näidanud, et unemustrid võivad avaldada märkimisväärset mõju BP päeva-öö profiilile |28]. Näiteks inimesed, kellel on vahetustega töö ja sotsiaalse ajavahe tõttu unehäired või ööpäevane kõrvalekalle, kannatavad sageli hüpertensiooni [29], BP faasi viivituse [30], melatoniini sekretsiooni ebanormaalse rütmi [31] või kõrge tundlikkusega C-reaktiivse valgu suurenemise all. [32]. Lisaks, kuigi meie enda uuringud on näidanud, et BP ööpäevased rütmid alluvad kella otsesemale kontrollile kui käitumisele, vähemalt põhitingimustes [33, 34]. Viimases uuringus leiti aga, et toidutarbimise ajastus võib kaasa haarata ööpäevase BP rütmi, mis ei sõltu Bmallist ja hele-pimeduse tsüklitest [35]. Lisaks võivad vererõhu rütmi mõjutada temperatuur, müra ja paljud muud keskkonnategurid [36-38].

2. Kanoonilised kellageenid ja BP regulatsioon

Nagu eespool mainitud, juhib BP ööpäevarütmi keeruline molekulaarse kella võrk. Kasvavad tõendid närilistelt on leidnud, et vererõhu ööpäevaseid rütme saab tuumkella geenide geneetilise manipuleerimisega selgelt muuta (tabel 1).

2.1.Bmal1

Mitmed uuringud näitasid, et Bmalli deletsiooniga hiirtel ilmnes muutunud BP ja (või) südame-veresoonkonna ja neerufunktsiooni kahjustus [21,39,48,51,52,54-56]. BP ööpäevase varieeruvuse kadu, millega kaasneb hüpotensiooni fenotüüp, on kinnitatud nii sünnieelsetel kui ka postnataalsetel Bmall globaalse knockoutiga hiirtel [33, 39]. Vastupidi, kuigi Bmall knock-out rotid põhjustasid üldise arteriaalse rõhu languse, jäid BP rütmid puutumata [40]. Võimalik seletus võib olla liikidevahelised erinevused. Spetsiifiline ammendumine

Bmall hiirtel silelihasrakkudest (SM{0}}Cre), kuid mitte kardiomüotsüütidest, pärssis oluliselt BP võnkumise amplituudi ja nihutas akrofaasi [48]. Mehaaniliselt reguleerib BMAL1 Rho-kinaas 2 (ROCK2) aktiivsuse kellaajalisi variatsioone, seondudes otseselt selle promootoriga, ja Bmal1 deletsioon vähendas oluliselt ROCK2 aktivatsiooni, müosiini fosforüülimist ja seejärel ööpäevaseid variatsioone vastuseks vasokonstriktsioonile. 48]. Chang ja tema kolleegid näitasid, et Bmalli kadumine perivaskulaarses rasvkoes vähendas hiirtel puhkefaasis BP-d [49]. Veelgi enam, hiirtel, kellel oli endoteelirakkudes Bmalli depressioon (TEK-Cre), oli ka keskmine arteriaalne rõhk oluliselt madalam, kuid molekulaarne mehhanism ei ole ikka veel selge [50]. Neerude Bmal1 osas ööpäevase BP regulatsioonis, Firsov ja tema kolleegid on kinnitanud süstoolse, kuid mitte diastoolse vererõhu kerget langust, kusjuures terve ööpäevase rütmiga hiirtel puudus Bmall kogu nefronis (Pax8-Cre)[51]. Kui teises hiiremudelis, kus Bmall oli reniini sekreteerivates rakkudes (Ren1-Cre) ammendunud, täheldati ka BP amplituudi vähenemist, millega kaasnesid paljud muud neeruhäired, sealhulgas muutused ööpäevas naatriumi eritumise rütm uriiniga ja suurenenud glomerulaarfiltratsiooni kiirus ning aldosterooni taseme langus plasmas [52]. Lisaks on Pollock ja kolleegid näidanud, et Bmal1 kadu kogumiskanalis (AQP2-Cre) alandab oluliselt meeste vererõhku. , kuid mitte emased hiired võrreldes kontrollhiirtega [53]. Gumz ja tema kolleegid näitasid, et hiirtel, kellel puudus Bmal1 jämedas tõusvas jäsemes, distaalses keerdunud tuubulis ja koguvad kanalid (Ksp-Cre), oli kontrollhiirtega võrreldes ilmselgelt madalam basaalsüstoolne BP [54]. Kokkuvõttes mängib Bmal1, eriti ekspressioon kardiovaskulaarsetes ja neerusüsteemides, kriitilist rolli BP homöostaasi ja rütmi säilitamisel.

2.2.Per

Hiljuti on mitmed näriliste uuringud elegantselt selgitanud Perli olulist rolli BP reguleerimisel ja elektrolüütide käitlemisel. Raadiotelemeetria salvestised ja Elisa mõõtmised näitasid, et hiirtel, kellel puudus Perl, vähenes isastel 129/SV hiirtel oluliselt vererõhk ja tõusis neerude ET{0}}tase [43]. Siiski ei täheldatud C57BL/6 taustaga emastel Per1 knockout hiirtel ET-1taseme muutusi [57]. Kõrge soolasisaldusega dieet pluss mineralokortikoid-desoksükortikosteroonpivalaadi (HS/DOCP) süstimine põhjustas märkimisväärselt mittehüpertensiooni ja neerude naatriumi käitlemise defekti (<10% difference="" between="" active="" and="" inactive="" phase)="" in="" male="" perl="" knockout="" mice[4,58].="" interestingly,="" the="" female="" per1="" knockout="" mice="" appeared="" to="" be="" protective="" against="" non-dipping="" hypertension="" in="" response="" to="" hs/docp="" treatment="" in="" a="" sex-dependent="" manner="" to="" some="" extent="" [57].="" moreover,="" in="" contrast="" to="" the="" c57bl/6="" background,="" male="" per1="" ko="" mice="" on="" a="" 129/sv="" background="" in="" combination="" with="" hs/docp="" challenge="" are="" extraordinarily="" protective="" against="" hypertension="" [59],="" implying="" that="" sex="" hormones="" might="" be="" fundamental="" to="" perl="" medicated="" circadian="" bp="" control.="" the="" complexity="" of="" per1="" in="" circadian="" bp="" control="" may="" need="" further="" investigation.="" in="" accordance="" with="" the="" altered="" bp="" pattern,="" the="" clock="" gene="" per1="" might="" regulate="" the="" transcription="" of="" the="" epithelial="" sodium="" channel(enac),="" sodium-glucose="" linked="" transporter-1(sglt-1),sodium-hydrogen="" exchanger-3(nhe3),="" endothelin-1(et-1),="" which="" are="" responsible="" for="" sodium="" transport="" in="" the="" kidney="" [43,60,61].="" as="" for="" another="" isoform="" of="" gene="" per,="" per2="" mutant="" mice="" showed="" a="" mild="" cardiovascular="" phenotype="" with="" an="" elevated="" 24="" h="" heart="" rate="" as="" well="" as="" decreased="" 24="" h="" diastolic="" bp="" during="" the="" active="" phase="" [46].="" however,="" the="" systolic="" bp="" and="" mean="" arterial="" bp="" displayed="" no="" significant="" difference="" between="" the="" mutant="" and="" control="" mice="" [46].="" in="" addition,="" per2="" mutant="" mice="" resulted="" in="" mild="" attenuation="" of="" 24="" h="" bp="" rhythm,="" heart="" rate,="" and="" locomotor="" activity="" with="" much="" shorter="" circadian="" periods="" than="" wild-type="" mice="" under="" constant-dark="" conditions="" [46].="" collectively,="" the="" clock="" component="" per="" acts="" as="" a="" crucial="" mediator="" in="" the="" circadian="" system="" to="" be="" involved="" in="" bp="">

2.3. Kell ja nutta

On teatatud, et Jcl/ICR taustal Clock mutantsed hiired näitasid vererõhu ja südame löögisageduse ööpäevast rütmi summutatud [42]. Kui Clock knockout hiirtel oli arteriaalne BP tavaliselt rütmiline ja oluliselt madalam, umbes 10 mmHg langus võrreldes kontrollhiirtega, millega kaasnes kerge suhkurtõbi ja naatriumi eritumise rütm [41]. Seoses teise kella põhikomponendiga Cry, Doi et al. on avaldanud, et samaaegne Cryl ja Cry2 puudumine hiirtel võib viia soolatundliku hüpertensioonini, mis on tingitud ebanormaalselt kroonilisest mineralokortikoidi aldosterooni ületootmisest neerupealiste kahjustuse poolt [47]. DNA mikrokiip näitas veel, et spetsiifilise ensüümi Hsd3b6 üleekspressioon võib kaasa aidata kõrgele mineralokortikoidi aldosterooni sünteesile Cry-null hiirtel, mis tähendab, et kellast sõltuv naatriumi eritumine võib mängida olulist rolli BP ööpäevases homöostaasis [47]. Siiski tuleb täiendavalt uurida põhjuslikku seost muutunud naatriumi eritumise ja BP regulatsiooni vahel.

Väärib mainimist, et lisaks tuumakella geenide manipuleerimise mudelitele on ööpäevase BP rütmi uuringutes tavaliselt kasutatud ka transgeenset hüpertensiivset TGR(mREN2)27 rotti, millel on täiendav hiire reniini geen ja millel on pöördvõrdeline tsirkadiaanne BP profiil. [62-64].

3. Ööpäevase BP rütmi ja südame-veresoonkonna haigused

BP rütm on üks levinumaid ööpäevaseid rütme südame-veresoonkonna süsteemis [65]. Arvatakse, et vererõhu rütmi rikkumine on paljude kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete peamiseks põhjuseks. On leitud, et iga 5-protsendiline öise BP languse langus võib suurendada kardiovaskulaarse surma riski umbes 20 protsenti [66].

Müokardiinfarkt (Ml) on äge südamehaigus, mida võib komplitseerida arütmia, šokk või südamepuudulikkus ning mis on eluohtlik. Vererõhu ja MI rütmi vahel on lahutamatu seos. Ebanormaalsed ööpäevased BP mustrid või krooniline hüpertensioon võivad põhjustada muutusi südame hemodünaamikas ja suurendada MI esinemissagedust [67]. Mitmed kliinilised uuringud on tõestanud, et Ml esinemissagedus on rütmiline ja oluliselt suurenenud esinemissagedust täheldati tavaliselt ajavahemikus 06:00 hommikul kuni 12:00 õhtul, mis on kuidagi kooskõlas hommikuse vererõhu tõusuga. Mis puudutab süstoolset vererõhku, siis madalam (<100 mm="" hg)="" in="" the="" post-ml="" period="" increases="" the="" risk="" of="" cardiovascular="" events,="" while="" patients="" with="" elevated="" systolic="" bp="" (="">140 mm Hg) on ​​suurem insuldi ja kombineeritud kardiovaskulaarsete sündmuste risk [68]. Võrreldes puhkeoleku süstoolse BP-ga võib süstoolne BP pärast treeningut anda ägeda MI korral kõrgema ennustusväärtuse [69]. Diastoolse BP osas on ägeda müokardiinfarkti (AMI) patsientidel, kellel on madalam diastoolne vererõhk (<70 mmhg)="" have="" increased="" postoperative="" risks,="" including="" all-cause="" death,="" cardiovascular="" death,="" and="" cardiovascular="" hospitalization.="" moreover,="" wide="" pulse="" pressure="" was="" also="" considered="" a="" predictor="" of="" mi="" [70].="" furthermore,="" several="" core="" clock="" genes="" are="" considered="" important="" components="" in="" regulating="" the="" rhythmic="" pathogenesis="" of="" ml.="" there="" is="" an="" association="" between="" ml="" and="" clock="" and="" arnel(also="" known="" as="" b="" mall)gene="" polymorphisms[71],="" and="" the="" genetic="" variants="" of="" arntl,="" clock,="" and="" per2="" genes="" are="" proved="" to="" be="" related="" to="" circadian="" phenotype(i.e.,="" chronotype="" or="" daytime="" sleepiness)="" in="" patients="" with="">

Säilinud väljutusfraktsiooniga südamepuudulikkuse korral on süstoolse ja diastoolse vererõhu suurenenud varieeruvus seotud kõrvalnähtude suurenemisega [73]. Samal ajal võivad ebanormaalne süstoolne ja diastoolne BP põhjustada südameindikaatorite muutusi. Süstoolse BP suurenemisega suureneb ka vasaku vatsakese seina paksus ja vasaku vatsakese massiindeks kõrgema diastoolse BP korral; samas kui vasaku vatsakese diastoolse funktsiooni funktsionaalne indeks on pöördvõrdeline diastoolse BP tõusuga, kuid süstoolse BP puhul ebaoluline [74]. Üldiselt on süstoolse BP ja südamepuudulikkuse vahel U-kujuline seos, see tähendab, et madalam või kõrgem süstoolne BP toob kaasa suurema surmariski ja südamepuudulikkuse haiglaravi [75]. Sama nähtus esineb diastoolse BP korral [76]. Seetõttu on MI ja sellega seotud kardiovaskulaarsete sündmuste diagnoosimisel vaja põhjalikult arvestada BP fenotüüpi ja rütme.

Arvestades olulist korrelatsiooni ägedate kardiovaskulaarsete sündmuste ja BP rütmide vahel, on vaja parandada terapeutilisi strateegiaid vastavalt ööpäevase rütmi muutuste omadustele. Lisaks ravimi manustamisaja optimeerimisele on teatatud, et kardiovaskulaarse operatsiooni aeg võib mõjutada ka kudede paranemist ja südame-veresoonkonna haiguste tagajärgi. Näiteks kuigi viimased uuringud näitasid, et aordiklapi asendusoperatsiooni kellaaja varieeruvus ei avaldanud olulist mõju kliinilistele tulemustele ja sellel ei olnud kliiniliselt olulist müokardi isheemia-reperfusioonitaluvuse biorütmi [7-79]. Montaigne et al. on teatanud, et suurte kõrvaltoimete esinemissagedus pärastlõunase operatsiooni rühmas oli oluliselt väiksem kui hommikuses rühmas [80]. Veelgi huvitavam on see, et patsientidel, kellele tehakse mitte-südameoperatsiooni, on Lavallaz et al. leidis, et AMI esinemissagedus järelkontrolli ajal suureneb hoopis pärastlõunaste operatsioonide puhul [81]. Sellegipoolest võib ööpäevase kella ja südame-veresoonkonna haiguste vahelise seose parem mõistmine aidata välja töötada patsientidele sihipärasemaid ja isikupärasemaid ravistrateegiaid.

4. Tsirkadiaanse BP rütmi häired ja neerukahjustus

Krooniline neeruhaiguson pikka aega olnud tihedalt seotud unehäirete ja hüpertensiooniga ning muutunud seega järk-järgult ülemaailmseks terviseprobleemiks, millel on suur majanduslik koormus [82, 83]. Kliinilised tõendid näitasid inimeste puhul, et 24-tunnise vererõhu salvestuste nüri muutused olid seotud suurenenud riskiga. elundite lõppkahjustuse ja progresseeruva neerufunktsiooni kaotuse kohta [84 855]. Eeldatavalt oli tsirkadiaanse BP variatsiooni järjepidevus rikutud kroonilise neeruhaiguse staadiumis 3-5[8]. Lisaks on kroonilise neeruhaigusega patsientide tsirkadiaanne BP profiil tihedalt seotud kehalise aktiivsuse taseme ja sihtorgani kahjustuse raskusastmega [87]. Lisaks näitasid kliinilised uuringud, et ööpäevane BP profiil on seotud kroonilise neeruhaigusega eakate veteranide suremusega [88]. Samal ajal on öine vererõhu langus glomerulopaatiaga patsientidel peaaegu vähenenud, mille tulemuseks on naatriumi ja valgu suurenenud eritumine uriiniga inaktiivse faasi ajal [89].

Praeguseks ei ole selget mehhanismi kroonilise neeruhaiguse ja ööpäevase BP rütmi katkemise vahel välja selgitatud. Näriliste mudelite puhul on uuringud leidnud, et pärast 2–4-nädalast ravi adeniiniga kroonilise neeruhaiguse esilekutsumiseks hiirtel või Sprague-Dawley rottidel ilmneb loomadel märkimisväärselt suurenenud arteriaalne BP ja häiritud päevade ja ööde erinevus [90]. Lisaks näitasid adeniinist põhjustatud kroonilise neeruhaigusega PER2:LUC hiirte SCN-i keskse ööpäevase kella summutatud amplituudi rütmid, mõõdetuna bioluminestsentsi abil. Samal ajal väljendasid kroonilise neeruhaigusega hiirte neerueksplantaadid muutunud PER2:LUC rütme oluliselt pikema perioodiga võrreldes kontrollhiirtega [91]. Teisest küljest näitasid Clock mutanthiirtel adeniinravi korral oluliselt kõrgem BP ja halvem neerufunktsioon kui kontrollhiirtel, mis tähendab, et ööpäevane BP häire suurendab vastuvõtlikkust kroonilisele neeruhaigusele [91]. Kuid meie enda hiljutine uuring näitas, et sünnijärgne Bmall-i deletsioon hiirtel kaitses neerufibroosi eest Gli2 transkriptsiooni pärssimise kaudu, mis annab tubulointerstitsiaalses fibroosis tubulointerstitsiaalses fibroosis [92]. Sellegipoolest tuleb teha rohkem jõupingutusi teisest vaatenurgast, et veelgi selgitada tsirkadiaanse BP häire ja krooniliste neeruhaiguste vahelist seost.

5. Hüpertensiivsete ravimite kronoteraapia

Muutunud päeva-öö võnkumine BP-s on seostatud kõrge haigestumuse ja suremusega südame-veresoonkonna haigustesse ning neerukahjustuse suurenenud progresseerumisega. Tuleb märkida, et kroonilise neeruhaiguse kliinilistes tulemustes täheldatakse sageli mittehüpertensiooni ja seda seostatakse kardiovaskulaarsete sündmuste suurenenud riskiga [93]. Kuigi vererõhu ülemäärane ööpäevane varieeruvus on seotud ka suurenenud nefropaatia riskiga [94,95] Seega on antihüpertensiivsete ravimite, sealhulgas angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite (ACEI), angiotensiin II retseptori blokaatorite (ARB) ja teised saavad paljude südame-veresoonkonna ja neeruhaiguste ennetamise ja ravi põhialuseks. Nende hüpertensioonivastaste ravimite ratsionaalset ja tõhusat manustamisaega on uuritud ja kirjeldatud ka paljudes kliinilistes uuringutes ja loomkatsetes.

5.1.ACEI

Kliinilised uuringud näitasid, et pikatoimelise lipofiilse ACEI trandolapriili manustamine enne magamaminekut oli hüpertensiivsetel patsientidel turvalisem ja tõhusam hommikuse vererõhu kontrollimise vahend võrreldes hommikuse ravimi rühmaga [96]. Kaptopriili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioonravim oli öise BP alandamisel veidi tõhusam, kui seda manustati õhtul 13 mõõduka hüpertensiooniga meespatsiendil 3 nädala jooksul[97]. Lisaks oli spirapriili enne magamaminekut manustamine tõhusam kui hommikune manustamine magama jäänud vererõhu vähendamisel, mis võib olla seotud öise RAAS-i aktiveerumisega [98]. Lisaks vähendaks õhtune ravi enalapriiliga veelgi öist BP-d, millele järgneks aeglane tõus päevasel randomiseeritud ristskeemil [99]. Lisaks lisinopriili manustamine kell 10.{10}} õhtul. on osutunud palju kasulikumaks [100]. Mis puudutab kvinapriili, siis õhtune manustamine andis sarnaselt eelistatavama antihüpertensiivse toime, samas kui hommikune skeem näitas öise BP väiksemat langust [101]. Siiski on ka vastupidiseid näiteid – 10 hüpertensiivse isikuga läbiviidud ühepimedas ristuuringus on teatatud, et benasepriili hommikusel manustamisel oli antihüpertensiivne toime püsivam kui õhtusel manustamisel [102]. Veelgi enam, kuigi hemodünaamika tundus pärast ramipriili ravimi õhtust manustamist parem, näis ramipriili ja aprilli keskpaiga hüpotensiivne toime ligikaudu sarnasena hommikuse ja õhtuse manustamise vahel ristuuringus, mis hõlmas hüpertensiooniga patsiente [103, 104].

5.2.ARB

ARB-d muutuvad hüpertensiooni ravis populaarsemaks ning on väga tõhusad ja hästi talutavad. Valsartaani manustamine enne magamaminekut, erinevalt ärkamisest põhjustas päeva- ja öise vererõhu erinevuse väga olulise keskmise tõusu 6% võrra suurema langusmustri suunas, mis vastas 73% suhtelisele vähenemisele patsientide arvus, kellel ei olnud hüpertensioon [105,106]. Lisaks on leitud, et enamikule kontrollitud patsientidele tuleks amlodipiini ja valsartaani kombinatsioonravi eelistatavalt manustada enne magamaminekut, kuna see võib täiendavalt vähendada kardiovaskulaarsete sündmuste esinemissagedust [107]. Siiski vähendas amlodipiini ja valsartaani koosmanustamine isikutel, kellel oli vajalik kombineeritud ravim, et saavutada õige BP-d langetav toime, vererõhku kogu 24 tunni jooksul, sõltumata annustamisajast, võrreldes ühegi teise hinnatud ravimeetodiga [107]. Uuringud näitasid ka, et enne magamaminekut manustatud telmisartaan parandas uneaja suhtelist BP langust ja öise BP regulatsiooni võrreldes ärkamisel manustamisega [108]. Samuti näidati, et olmesartaan, teine ​​angiotensiin ⅡI tüüpi 1 retseptori blokaator, säilitas öise vererõhu languse, võib-olla suurendades päevast naatriumi eritumist, et leevendada südame- ja neerude koormust ööpäevase BP rütmi normaliseerimise kaudu [109-111]. Kuigi tõendid on näidanud, et olmesartaani manustamine enne magamaminekut oli öise BP alandamisel oluliselt tõhusam kui hommikune manustamine [112], on mõnedes uuringutes teatatud ka vastuolulistest tähelepanekutest [113].

5.3. Muud hüpertensioonivastased ravimid

On teatatud mitmetest tulevastest uuringutest, mis lisaks südame-veresoonkonna haiguste sekundaarsele ennetamisele selgitavad väikeses annuses aspiriini kaitsvat toimet hüpertensiooniga patsientidele, keda manustati ainult enne magamaminekut [114-118]. Samuti oleme kokku võtnud paralleelse ajast sõltuva hüpotensiivse toime hüpertensiivsetele hiirtele, keda raviti väikeses annuses aspiriiniga [119], mis võib pakkuda kasulikku lähenemisviisi hüpertensiivsete isikute BP kontrolli lahendamiseks kogu päeva jooksul. Lisaks on nifedipiin märgitud ka antihüpertensiivseks aineks. Vererõhu langus pärast nifedipiiniravi oli enne magamaminekut märkimisväärselt suurem kui hommikuse manustamise korral, samuti vähendas tõhusalt tursete esinemissagedust ja kõrvaltoimete koguarvu võrreldes nifedipiini sissevõtmisega ärkamisel [120-122].

Ehkki kokkuvõttes näitas üha rohkem tõendeid, et praeguste hüpertensioonivastaste ravimite manustamine enne magamaminekut oleks vererõhu vähendamisel tõhusam, on siiski ka palju ebakõlasid. Tõepoolest, viimases Hygia Chronother-apy uuringus, milles uuriti magamamineku ja ärkveloleku ajal BP-d langetava ravi mõju kardiovaskulaarsele riskile suures kohordis, kus osales 19 804 patsienti, kuigi autorid väitsid, et enne magamaminekut manustati rutiinselt rohkem kui üks vererõhku langetav ravim võib parandada BP-kontrolli ja vähendada kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete esinemissagedust [123], selles uuringus osales ainult patsiente ühest populatsioonist, vererõhu langus oli suhteliselt väike ja näis, et uuringus ei tehtud korralikult randomiseeritud kontrollitud uuringut. see suur katsumus [124]. Lisaks uurisid Rahman jt uuringus hüpertensiooniga seotud krooniliste neeruhaigustega patsientidega. Samuti ei täheldanud BP kontrollis mingit erinevust magamamineku ja hommikuse antihüpertensiivse ravi vahel [125]. Need ebakõlad võivad kajastada erinevusi kohordi või ravimite valikus või erinevusi BP jälgimismeetodites. Siiski võib olla vaja pöörata tähelepanu kogu elanikkonna jaoks ühe optimaalse aja soovitamise piirangutele, muretsemata kroonilise diagnoosi ja antihüpertensiivsete ravimite mõju pärast vererõhu ööpäevasele amplituudile ja faasile. Mõned, kuid mitte kõik antihüpertensiivsed ravimid mõjutavad vererõhu ööpäevast amplituudi [126]. Sellegipoolest on antihüpertensiivsete ravimite kronoteraapia jaoks vaja täiendavat põhjalikku uurimist. Isikupärastatud kronoteraapia eelised, mis põhjustavad kronodiagnoosi, on dokumenteeritud [127].

6. Järeldused ja perspektiivid

Kasvavad tõendid näitavad, et vererõhu ööpäevase rütmi säilitamine on tihedalt seotud kardiovaskulaarse ja neerude homöostaasiga, paljud hüpertensioonivastased ravimid näitasid selgelt ööpäevast ajast sõltuvat efektiivsust ning hüpertensiooni ja sellega seotud südame-veresoonkonna ja neeruhaiguste ravi kronoterapeutiline hindamine on tehtud. arvesse võetud paljudes uuringutes. Selle valdkonna edasistes uuringutes tuleb aga rõhku panna ajast sõltuva manustamise täpsele farmakodünaamikale ja farmakokineetikale, kasutades uudseid ühendeid, mis moduleerivad ööpäevast ajastussüsteemi, et ennetada suurepäraselt hüpertensiooni ning sellega seotud kardiovaskulaarsete ja krooniliste neeruhaiguste teket ja progresseerumist. mis pakub väärtuslikku ja tasuvat lähenemisviisi BP kontrollimiseks ja kronoteraapia võimalikke eeliseid, samuti lisab süstemaatilise kaitse.

Veelgi enam, molekulaarne seos ööpäevase BP regulatsiooni ning kardiovaskulaarsete ja neerufunktsioonide vahel on endiselt vähem teada. RNA-seq analüüs näitas, et süda ja neer on kaks viiest parimast kandidaadist koosmaks, kopsud ja pruun rasv pärast ilmset ööpäevast regulatsiooni. Kuid südame ja neerude rakukomponentide ja molekulaarvõrgu keerukus muudab mehhanismi suures osas uurimise. Südame ja neerude ööpäevaste geenide koe- või rakuspetsiifilise kahanemise edasine uurimine võib anda parema ülevaate BP rütmi ning südame-veresoonkonna ja neerufunktsiooni vahelisest seosest ning sillutada teed südame-veresoonkonna ja neeruhaiguste tekke ärahoidmiseks.