Krooniline adrenergiline stress ja müeloidist pärinev supressorrakkude teke: mõju koerte vähi immunoteraapiale

Abstraktne

Hiljutised uuringud on toonud esile sümpaatilise närvisüsteemi (SNS) ja adrenergilise stressi võtmerolli vähi ja muude haiguste kroonilise põletikuga seotud immuunsupressiooni vahendamisel. Seos kroonilise SNS-i aktiveerimise, adrenergilise stressi ja immuunsupressiooni vahel on osaliselt seotud katehhoolamiinide võimega stimuleerida luuüdi vabanemist ja müeloidist pärinevate supressorrakkude (MDSC) diferentseerumist. Näriliste mudeliuuringud on näidanud adrenergiliste retseptorite signaaliülekande olulist rolli vähi immuunsuse pärssimisel hiirtel, kes on allutatud kroonilisele stressile, sealhulgas termilisele stressile.

Oluline on see, et beeta-adrenergiliste reaktsioonide terapeutiline blokeerimine selliste ravimitega nagu propranolool võib osaliselt muuta MDSC tekke ja diferentseerumise ning osaliselt taastada kasvaja immuunsuse. Vähktõvega inimestel ja koertel läbiviidud kliinilised uuringud on näidanud, et propranolooli blokaad võib parandada kiiritusravi, vähivaktsiinide ja immuunsüsteemi kontrollpunkti inhibiitorite reaktsioone. Seega on SNS-i stressireaktsioon muutunud oluliseks uueks sihtmärgiks immuunsupressiooni leevendamisel vähi ja muude krooniliste põletikuliste seisundite korral.

Sümpaatiline närvisüsteem on oluline kehaosa, mis kontrollib paljusid autonoomseid funktsioone, nagu pulss, Pukageri arv ja hingamine. Samas on sümpaatiline närvisüsteem tihedalt seotud ka immuunsusega. Kuigi füsioloogiliselt on kaks eraldiseisvat süsteemi, on need üksteisest väga sõltuvad.

Kui me puutume kokku hädaolukordadega, nagu hirm, stress ja oht, siis sümpaatiline närvisüsteem erutub ja vabastab adrenaliini ja norepinefriini. Need neurotransmitterid kiirendavad südamelööke ja tõstavad veresuhkru taset vastuseks keha vajadustele. Sel ajal on immuunfunktsioon teatud määral alla surutud, et tagada sümpaatilise närvisüsteemi energia ja ressursside eelistatud jaotus.

Tavaolukorras ei ole aga sümpaatiline närvisüsteem alati aktiivne. Kui see jõuab puhke- ja taastumisseisundisse, vabastab see transformeerivad kasvufaktorid ja reumatoidfaktorid, mis stimuleerivad immuunsüsteemi.

Lisaks saab sümpaatiline närvisüsteem reguleerida ka immuunrakkude arvu, tüüpi ja funktsiooni neurotransmitterite ja retseptorite toimel. Näiteks võib noradrenaliin pärssida T-raku immuunvastust 2-adrenoretseptori ja aktiini interaktsiooni kaudu, samas kui 2-adrenotseptor võib stimuleerida antikehareaktsiooni ja looduslikku tapjarakkude aktiivsust ning tugevdada inimese immuunsust.

Üldiselt on sümpaatiline närvisüsteem ja immuunsus omavahel tihedalt seotud. Mõõdukas sümpaatilise erutuse seisund võib reguleerida immuunfunktsiooni ja aidata keha enesekaitseks. Seetõttu peaksime püüdma vältida liigset stressi ja ärevust ning säilitada positiivset meeleolu, et säilitada keha terve immuunseisund. Sellest vaatenurgast peame oma immuunsust parandama. Cistanche võib oluliselt parandada meie immuunsust, kuna Cistanche'is sisalduvad polüsahhariidid võivad reguleerida inimese immuunsüsteemi immuunvastust, parandada immuunrakkude stressivõimet ja tugevdada immuunsust. Bakteritsiidne toime rakkudele.

Klõpsake cistanche deserticola toidulisandit

MÄRKSÕNAD

tsütokiinid, immuunrakud, makrofaagid, norepinefriin, termiline stress.

1|ADRENERGILINE STRESS JA IMmuunsussupresssioon VÄHIS

Vähiga seotud kroonilised põletikulised seisundid aktiveerivad nii sümpaatilise närvisüsteemi (SNS) kui ka hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise (HPA) telge. Varasemad uuringud, mis seovad kroonilist stressi immuunsupressiooniga, on keskendunud peamiselt HPA ja kortisooli vabanemisele, kuna kõrgenenud kortisooli kontsentratsioon on üldiselt pärssiv.

Kuid nüüd on kasvamas teadlikkus, et SNS ja adrenergiline stress mängivad olulist rolli ka vähi põletikuga seotud immuunsupressioonis.1–7 SNS-iga seotud immuunsupressiooni peamised vahendajad on katehhoolamiinid, peamiselt norepinefriin (NOR) ja epinefriin, toimides beeta-adrenergiliste retseptorite ( -AR) kaudu.4,8–11 Need retseptorid ekspresseeruvad laialdaselt normaalsetes rakkudes, sealhulgas paljudes immuunrakkudes. Müeloidrakke ja nende funktsioone mõjutavad eriti NOR-signaalid -AR-ide kaudu ja nende immuunsupressiivsete seisundite esilekutsumine pärast püsivat -AR-signaali, pärssides seeläbi kaudselt kasvajaga adaptiivseid immuunvastuseid, eriti T-rakkude oma. Seetõttu keskendub käesolev ülevaade SNS-i ja adrenergilise stressi rollile immuunsupressiooni vahendamisel vähi ja kroonilise põletiku korral ning strateegiatele selle raja farmakoloogiliseks sihtimiseks.

SNS-adrenergilise stressireaktsiooni algus algab siis, kui mandelkeha aktiveerub kokkupuutel kroonilise põletiku stressifaktoritega, eriti põletikueelsete tsütokiinidega, nagu TNF- ja IL-6.12–14 Seejärel edastab mandelkesta signaale lookusele. coeruleus, mis omakorda aktiveerib seljaaju sümpaatilisi neuroneid, mis lõpuks innerveerivad neerupealise medulla ja mõnel juhul ka kasvajarakke (joonis 1). Selle raja aktiveerimine käivitab katehhoolamiinide (peamiselt norepinefriini (NOR) ja epinefriini) vabanemise neerupealise medullast vereringesse. Need ringlevad katehhoolamiinid ja need, mis vabanevad ka närvilõpmetest, seonduvad kahe adrenergilise retseptoriga 1-AR ja 2-AR2, mis on adrenergilise aktiveerimise immuunsüsteemi pärssiva toime esmased signaalmolekulid.11,13

2|ADRENERGILINE STRESS JA VÄHI ÜHENDUS

SNS-i aktivatsiooni ning adrenergilise stressi ja vähi immuunsuse vahelise seose mõistmine tulenes näriliste vähiuuringutes tehtud ootamatutest tähelepanekutest.15–20 Repasky ja teised täheldasid, et hiirte kasvajad kasvasid aeglasemalt, kui hiiri peeti nende eelistatud kõrgemal ümbritseval temperatuuril (termoneutraalne; 30). C), mitte tavapärasel mugaval toatemperatuuril (nt 22 C), mis on hiirte jaoks termiliselt stressirohke. katehhoolamiini vabanemine, vallandades tuumori immuunsuse pärssimise, mis viib kasvaja kiirenemiseni ja metastaaside tekkeni.21,25,26 Need seemnelised tähelepanekud andsid seega esimesed eksperimentaalsed tõendid, mis seovad SNS-i stressi ja allasurutud kasvaja immuunsust.

Hilisemad uuringud on andnud täiendava ülevaate katehhoolamiini-immuunsuse supressiooni seosest. Hiljuti teatati, et signaaliülekanne müeloidrakkude beeta-adrenergiliste retseptorite (täpsemalt 2-AR) kaudu viib MDSC mobiliseerumiseni luuüdist ja vereringesse.4,8 Püsiv kokkupuude katehhoolamiinide kõrge kontsentratsiooniga. soodustas MDSC edasist diferentseerumist immuunsupressiivsemaks polümorfonukleaarseks (PMN)-MDSC-ks ja monotsüütseks (M)-MDSC-ks ning makrofaagideks kasvajakudedes ja sekundaarsetes lümfoidorganites, sealhulgas põrnas.4,8,27 {{10} geneetiline ablatsioon }AR-retseptor taastas hiirtel osaliselt kasvaja immuunsuse, kinnitades seega selle retseptori võtmerolli immuunregulatsioonis. Oluline on see, et 1-AR-i ja 2-AR-i farmakoloogiline blokaad mitteselektiivse beeta-blokaatori propranolooli poolt taastas ka tuumori immuunsuse, mis on kokku võetud mitmete hiiremudelite puhul.8, 27–30

Uuringud tuvastasid ka, et STAT3 on peamine signaalirada müeloidrakkudes, mida aktiveerib -AR signaalimine vastuseks SNS-i stressile. 4, 8, 27, 28 STAT3 raja aktiveerimine käivitab mitu allavoolu efektorrada, mis viivad täiendava immuunsupressori omandamiseni. funktsioonid MDSC ja kasvajaga seotud makrofaagide poolt.31 Nende ülesreguleeritud immuunsüsteemi pärssivate radade hulka kuuluvad VEGF, IL-4 ja IL-5, CCR4 ja FoxP3 rajad.8 Ravi propranolooli blokkidega - AR-vahendatud STAT3 ja takistab seeläbi MDSC-l ja makrofaagidel omandamast täielikult immuunsupressiivset fenotüüpi.31 Samuti on oluline märkida, et farmakoloogilise -AR-i blokaadi mõjud on pöörduvad, nii et immuunfunktsiooni taastamise täieliku mõju tekitamiseks ja säilitamiseks tuleb ravimiga kokkupuudet jätkata. vähiga loomad.

3|MÜELOOIDIST TULETUD SUPRESSORRAKUD JA NENDE ROLL VÄHIS

Müeloidist pärinevad supressorrakud koosnevad peamiselt müeloidrakkude populatsioonidest, mis meenutavad ebaküpseid neutrofiile ja monotsüüte, mis vabanevad luuüdist vastusena kroonilisele põletikule, sealhulgas vähi ja krooniliste infektsioonidega seotud põletikule. vereringe ja sekundaarsed lümfoidsed organid ja kasvajakoed närilistel, koertel ja erinevate vähivormidega inimestel (joonis 2).33–35,37–40 MDSC arv on krooniliselt kõrgenenud ka krooniliste infektsioonide ja muude kroonilise põletiku allikate korral.33–35, 41,42

MDSC tekke ja vabanemise luuüdist vallandavad osaliselt teatud müeloidsed kasvufaktorid, sealhulgas GM-CSF, G-CSF, IL-3 ja IL-6.33,35 Füsioloogilistes tingimustes MDSC-l on oluline reguleeriv roll liigse põletiku mahasurumisel ja kudede paranemise soodustamisel.36,43 Kui MDSC-d mobiliseeritakse ja värvatakse vastuseks koekahjustusele või infektsioonile, on neil oluline roll kroonilise põletiku lahendamisel.33,35,36 Vähiga seotud lakkamatu põletiku korral häirib üha suurema hulga tugevalt immuunsupressiivsete MDSC akumuleerumine antigeeni esitlevate rakkude, nagu dendriitrakkude, funktsiooni ning kahjustab otseselt ja kaudselt T-rakkude, B-rakkude ja NK-rakkude funktsiooni.33–35

Müeloidist pärinevaid supressorrakke on voolutsütomeetria abil raske täielikult määratleda, kuna MDSC ühemõtteliseks tuvastamiseks ei saa kasutada ühtegi markerit. Inimestel tuvastatakse kaks MDSC populatsiooni: CD11b pluss CD14CD66b pluss rakkude populatsioon, mis on määratletud kui PMN-MDSC, ja teine ​​CD11b pluss CD14 pluss HLA-DRloCD15 rakkude populatsioon, mis on määratletud kui M-MDSC.35,37,42 Markerid Hiirtel üldiselt aktsepteeritud MDSC hulka kuuluvad CD11b pluss Ly6G pluss Ly6Clo PMN-MDSC jaoks ja CD11b pluss Ly6GLy6C pluss MMDSC jaoks.34,37 Koerte MDSC kohta on vähem teada, kuid mitmed aruanded näitavad, et immunosupressiivseid MDSC populatsioone saab tuvastada CD11b pluss MHC-rakkudena. mida saab edasi klassifitseerida, PMN-MDSC klassifitseeritakse CADO48A pluss CD14- ja M-MDSC kui CADO48A-CD14 plus . 38–40

Funktsionaalne immuunsupressioon on MDSC määratlemiseks kasutatav põhifunktsioon. Kõige laialdasemalt kasutatav funktsionaalne test kasutab puhastatud MDSC kooskultuuri mitogeen-aktiveeritud T-rakkudega, kus esmaseks näiduks on T-rakkude supressioon (proliferatsioon, tsütokiinide vabanemine). MDSC, samuti nende sekreteeritud tsütokiinide immuunsupressiivset toimet. Need testid on olulised MDSC funktsionaalseks määratlemiseks, kuid neid on tehniliselt raske järjepidevalt teostada ja sageli on vaja täpsemate mõõtmiste jaoks kasutada sorteeritud rakke.

Müeloidist pärinevad supressorrakud kasutavad immuunvastuste pärssimiseks mitmeid mehhanisme. Üks mehhanism hõlmab immunosupressiivsete tsütokiinide, nagu TGF- ja IL-10 vabanemist, mis pärsivad otseselt T-rakkude funktsiooni.34,35,39,45 Need tsütokiinid soodustavad ka regulatoorsete T-rakkude teket ja ellujäämist. (Tregid), mis on samuti väga immuunsupressiivsed.27,37,46,47 Lisaks ekspresseerivad MDSC-d sageli üle programmeeritud rakusurma ligandi 1 (PD-L1), mis pärsib tõhusalt T-rakke ja NK-rakke, mis ekspresseerivad sugulasretseptorit PD{15 }}.34,35,37,48 Mõnedel liikidel, sealhulgas koertel, ekspresseerivad MDSC-d üle ensüümi arginaas 1 (ARG-1), mis viib L-arginiini lokaalse vähenemiseni kudedes, vallandades T-rakkude pärssimise. funktsioon ja surm.35,39,48,49 Reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) ekspressioon MDSC poolt võib samuti viia otsese T-rakkude tapmiseni.34,35,48 Lõpuks inhibeerib MDSC ka kasvaja immuunsust, muundades adenosiintrifosfaati (ATP) adenosiiniks, mida vahendavad ektonukleotidaasi ensüümid CD39 ja CD73. Erinevalt adenosiintrifosfaadist, mis on immunoloogiliselt aktiivne molekul, mis stimuleerib kasvajavastast immuunsust, on adenosiin immunosupressiivne molekul, mis pärsib T-rakkude poolt vahendatud kasvajavastast immuunsust. Seega kasutab MDSC vähi ja krooniliste infektsioonide immuunvastuste pärssimiseks mitmeid mitteülearuseid teid.

4|Β-BLOKAADI KLIINILISED RAKENDUSED VÄHI IMMUNOTERAAPIAS

Arvestades näriliste uuringute veenvaid tõendeid selle kohta, et adrenergiline stress ja katehhoolamiinide vabanemine mängivad võtmerolli kasvaja immuunsuse pärssimisel, on selle raja terapeutiliseks sihtimiseks mitmeid võimalusi. Näriliste uuringud on näidanud, et mitteselektiivne beetablokaator propranolool, laialdaselt kasutatav südame- ja kardiovaskulaarne ravim, millel on hea ohutusvaru, võib katkestada SNS-adrenergilise-MDSC raja ja leevendada kasvaja immuunsupressiooni.4,8,9,50 Näiteks ühes uuringus muutis propranolooliravi MDSC värbamise kasvaja- ja lümfoidkoesse, aeglustas nahaaluste kasvajate kasvu ja blokeeris kasvaja metastaase.8 Lisaks suurendas propranolooli manustamine koos kasvajavaktsiinidega vaktsiini immuunsust ja T-rakkude akumuleerumist kasvaja sees. kudesid.51–54 Sarnast immuunsüsteemi tugevdavat toimet täheldati ka propranolooli manustamisel koos ICI (immuunse kontrollpunkti inhibiitori) immunoteraapiaga.4,26–28,55 Oluline on see, et uuringud on näidanud ka SNS-raja farmakoloogilist aktiveerimist, kasutades beetat. -agonistid, nagu isoproterenool, stimuleerisid kasvaja kasvu, mis on seotud MDSC suurema mobilisatsiooniga luuüdist ja akumuleerumisega kasvaja kudedesse. Need leiud pakuvad seega täiendavaid mehhaanilisi tõendeid, mis seovad adrenergilise stressivastuse ja vähi immuunsupressiooni.

Mitmed ulatuslikud retrospektiivsed uuringud on toonud esile beetablokaatorite kasutamise võimalikud eelised vähi üleelamisel, kuigi tuleb märkida, et mitte kõik uuringud ei ole kaitsvat toimet tuvastanud.56–58 Lisaks on loommudelite ja kliiniliste uuringute tulemused saadud ravimi kasutamisest. Hiljuti avaldati propranolooli kasutamine adjuvant-immunoteraapiana kombineerituna kiiritusraviga, tekitades uut huvi propranolooli kui immunoteraapia vahendi vastu.59–63 Nendes uuringutes on tavaline biomarkeri immuunkorrelatsioon olnud nii tsirkuleerivate MDSC-de arvu vähenemine kui ka vähenemine. immuunsupressiivne funktsioon. Samuti on teatatud -blokaadi immuunsüsteemi tugevdavast toimest, kui seda kasutatakse koos kasvajavaktsiinide ja ICI-ga. Näiteks on paljudes näriliste uuringutes näidatud, et ümbritseva õhu temperatuuri tõstmine näriliste termoneutraalsele temperatuurile (nt 30 C) suurendab ICI immunoteraapia efektiivsust.16–18,20–22,25,26,64 Seega on märkimisväärne tõendeid selle kohta, et -adrenergiline blokaad võib olla oluline vahend kasvaja immuunsuse stimuleerimisel mitmesuguste vähivormide korral. Siiski on oluline ka märkida, et mitte kõik beetablokaatorid ei pruugi olla vähi immunoteraapias võrdselt tõhusad, kuna selektiivsemad antagonistid (nt 2-AR antagonistid) ei pruugi olla sama tõhusad kui segatud 1-AR. ja 2-AR antagonistid, nagu propranolool.

Vähihaigete koerte jaoks töötatakse välja uusi tööriistu ja lähenemisviise, sealhulgas sihipäraseid immunoteraapiaid ning koeri tunnustatakse nüüd laialdaselt kui olulist spontaanset suurloommudelit inimeste vähiravi uute lähenemisviiside uurimisel.65–68 Koerte väärtus immuunvähi mudelina. tuleneb osaliselt nende "haritud" immuunsüsteemist, mis on kujundatud varasemate vaktsiinide, infektsioonide ja vanuse järgi, sarnaselt inimese immuunsüsteemiga. Lisaks sarnaneb kasvaja bioloogiline käitumine koertel rohkem inimese vähireaktsioonidega, eriti seoses kasvaja metastaatilise protsessiga.68 Näiteks on koerte vähi mudelit kasutatud luuvähi ja ajuvähi immunoteraapia uuringutes.69–74

Kuigi enamik MDSC-sid uurivaid uuringuid tehakse jätkuvalt inimestel ja hiirtel, on hiljutised tööd toonud esile võimalused koertega edasiste uuringute läbiviimiseks. Näiteks on MDSC kontsentratsioonid positiivses korrelatsioonis koerte rinnavähi koormusega, mis viitab võimalikule võimalusele kasutada MDSC taset biomarkerina, et tuvastada kaugelearenenud haiguse ja metastaasidega patsiente.75 MDSC tsirkuleeriv arv suurenes ka melanoomiga koertel. 39 Goulart jt aruanne kirjeldas põhjalikult MDSC populatsioone koertel,76 sealhulgas kasutati nii PMN-MDSC kui ka M-MDSC populatsioonide RNA sekveneerimist nende immunoloogiliste omaduste täpsemaks määratlemiseks.40 Lisaks vähi metastaaside stimuleerimisele on MDSC-d ka kasutatud. on seotud kasvaja angiogeneesi ja kasvaja immunosupressiooni soodustamisega koerte rinnanäärme kartsinoomi korral, osaliselt STAT3 signaaliradade kaudu.

Mitmed uuringud on uurinud propranolooli kasutamist koerte vähi raviks kasutatava ainena. Enamik seniseid uuringuid on keskendunud propranolooli angiogeneesivastastele omadustele, mida kasutatakse hemangiosarkoomina tuntud agressiivse vähi raviks koertel.62,77 In vitro avaldab propranolool märkimisväärset angiogeneesivastast toimet nii transformeerimata endoteelirakkude kui ka hemangiosarkoomi rakkude suhtes. .62 Mis puudutab propranolooli kasutamist immuunmoduleeriva ravimina, siis teatasime hiljuti, et ajukasvajatega koerte ravi propranolooliga (pluss losartaaniga) ja kasvajavaktsiiniga andis ilma täiendava ravita 20-protsendilise objektiivse kasvaja ravivastuse. 60-protsendiline üldine bioloogiline ravivastuse määr.78 Seega on kliinilisi tõendeid selle kohta, et propranolooli immunoteraapia võib avaldada kliinilist kasu agressiivse vähiga koertele ja toimida ka tõhusa vaktsiini adjuvandina koertel.

5|JÄRELDUSED

Meie arusaam sellest, kuidas krooniline adrenergiline stress kujundab kasvaja immuunsust, on viimastel aastatel oluliselt arenenud. On tuvastatud peamised teed, mis ühendavad katehhoolamiine ja beeta-adrenergiliste signaalide edastamist MDSC mobilisatsiooni ja STAT{1}}vahendatud diferentseerumisega, mis pakub uusi võimalusi SNS-i raja farmakoloogiliseks manipuleerimiseks vähi immunoteraapias. Närilistel, koertel ja inimestel tehtud uuringute prekliinilised ja kliinilised andmed viitavad sellele, et ravi mitteselektiivse blokaatoriga (propranolool) võib avaldada kasvajavastast immuunaktiivsust, kui seda kasutatakse üksi või kombinatsioonis kiiritusravi, ICI-ravi ja kasvajavaktsineerimisega. Need leiud viitavad sellele, et adrenergiline blokaad võib olla tõhus ja hõlpsasti rakendatav strateegia vähiravi üldiseks parandamiseks, kasutades kas taaskasutatavaid ravimeid või spetsiaalselt adrenergilise signaaliülekande kaskaadi peamiste etappide sihtimiseks loodud ravimeid.

HUVIDE KONFLIKTI AVALDUS

Autorid ei kinnita huvide konflikti.

ANDMETE KÄTTESAADAVUSE AVALDUS

Ei kohaldata.

VIITED

1. Chen M, Singh AK, Repasky EA. Kroonilise stressi potentsiaali esiletõstmine, et minimeerida kiiritusravi terapeutilisi reaktsioone suurenenud immunosupressiooni ja kiirgusresistentsuse kaudu. Vähid (Basel). 2020;12:3853-3870.

2. Bucsek MJ, Giridharan T, MacDonald CR jt. Ülevaade immuunvastuste sümpaatilise regulatsiooni rollist nakkushaiguste ja autoimmuunsuse korral. Int J Hüpertermia. 2018;34:135-143.

3. Manni M, Maestroni GJ. Naha sümpaatiline närvimodulatsioon ja adaptiivne immuunvastus peptidoglükaanile, kuid mitte lipopolüsahhariidile: beeta-adrenoretseptorite kaasamine ja olulisus põletikuliste haiguste korral. Aju käitumine Immuun. 2008;22: 80-88.

4. Mohammadpour H, MacDonald CR, McCarthy PL jt. beeta2- adrenergiliste retseptorite signaalimine reguleerib metaboolseid radu, mis on kriitilised müeloidist pärinevate supressorrakkude funktsiooni jaoks TME-s. Cell Rep. 2021;37:109883.

5. Mohammadpour H, Sarow JL, MacDonald CR jt. Beeta2-adrenergiliste retseptorite aktiveerimine doonorrakkudel leevendab ägedat GvHD-d. JCI Insight. 2020;5:1-26.

6. Ortega E, Galvez I, Martin-Cordero L. Makrofaagide poolt vahendatud kaasasündinud/põletikuliste reaktsioonide adrenergiline regulatsioon rasvumise ja kehalise koormuse korral selles seisundis: beeta2-adrenergiliste retseptorite roll. Endocr Metab immuunhäirete ravimi sihtmärgid. 2019;19:1089-1099.

7. Qiao G, Chen M, Mohammadpour H, et al. Krooniline adrenergiline stress aitab kaasa metaboolsele düsfunktsioonile ja ammendatud fenotüübile T-rakkudes kasvaja mikrokeskkonnas. Cancer Immunol Res. 2021;9: 651-664.

8. Mohammadpour H, MacDonald CR, Qiao G jt. Beeta2-adrenergilise retseptori vahendatud signaalimine reguleerib müeloidist pärinevate supressorrakkude immunosupressiivset potentsiaali. J Clin Invest. 2019;129: 5537-5552.

9. Mohammadpour H, O'Neil R, Qiu J et al. Peremeesorganismi beeta2-adrenergilise retseptori blokeerimine suurendab APC-de moduleerimise kaudu transplantaadi ja kasvaja vastast toimet. J Immunol. 2018;200:2479-2488.

10. Barbieri A, Robinson N, Palma G, Maurea N, Desiderio V, Botti G. Kas beeta{1}}adrenergiline rada võib olla uus sihtmärk SARS-CoV-2 hüperpõletikulise sündroomi vastu võitlemisel? – õppetunnid vähk. Front Immunol. 2020;11:588724.

11. Molinoff PB. Alfa- ja beeta-adrenergiliste retseptorite alatüüpide omadused, jaotus ja reguleerimine. Narkootikumid. 1984;28(suppl 2):1-15.

12. Kyrou I, Tsigos C. Stressihormoonid: füsioloogiline stress ja ainevahetuse reguleerimine. Curr Opin Pharmacol. 2009;9:787-793.

13. Tsigos C, Kyrou I, Kassi E jt. Stress: endokriinne füsioloogia ja patofüsioloogia. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., toim. Endotekst. MDText on kirjastaja, veebifoorum; 2000.

14. Hu P, Lu Y, Pan BX, Zhang WH. Uued arusaamad amygdala keskset rollist põletikuga seotud depressioonis ja ärevushäires. Int J Mol Sci. 2022;23:1-20.

15. Eng JW, Reed CB, Kokolus KM, et al. Eluaseme temperatuurist põhjustatud stress põhjustab hiire kasvajamudelites terapeutilist resistentsust beeta2-adrenergiliste retseptorite aktiveerimise kaudu. Nat Commun. 2015; 6:6426.

For more information:1950477648nn@gmail.com