1. peatükk: Põletiku roll glomerulonefriidi korral

Lisateabe saamiseks. kontaktitina.xiang@wecistanche.com

Abstraktne:põletikulineon immuunne multivalgukompleks, mis aktiveerib prokaspaas 1 vastuseks põletikku indutseerivatele stiimulitele ja põhjustab IL-1 ja IL-18 põletikueelset tsütokiini tootmist. NLRP1 ja NLRP3 põletikud on kõige paremini iseloomustatud ja neid on seostatud mitmete autoimmuunhaigustega. On hästi teada, et neerud ekspresseerivad põletikulisi geene, mis võivad mõjutada mõnede arengutglomerulonefriit, nagu luupusnefriit, ANCA glomerulonefriit, IgA nefropaatia ja anti-GBM nefropaatia. Samuti on kirjeldatud, et nende geenide polümorfismid mängivad rolli autoimmuun- janeeruhaigused. Selles ülevaates kirjeldame erinevate põletikuliste haiguste peamisi omadusi, aktiveerimismehhanisme, regulatsiooni ja funktsioone. Lisaks arutame viimaseid leide põletikulise rolli kohta mitmes glomerulonefriidis kolmest erinevast vaatenurgast: in vitro, loomade ja inimeste uuringud.

Märksõnad: põletikuline; NLRP3; glomerulonefriit; kaasasündinud immuunsus

Cistanche tubulosa ekstrakti eeliste kohta lisateabe saamiseks klõpsake siin

1. Põletik

Immuunsüsteem koosneb kahest harust, kaasasündinud ja adaptiivsest immuunsusest, mis vastutavad nii kohese kui ka pikaajalise immuunsuse eest patogeenidest ja mittepatogeenidest pärinevate antigeenide suhtes. Kaasasündinud immuunsus tuvastab infektsioonid, muutused raku homöostaasis ja koekahjustused, tekitades seejärelpõletik, kudede parandamine ja homöostaatilise tasakaalu taastamine. Neid mõjusid soodustab patogeeniga seotud molekulaarsete mustrite (PAMP) ja kahjustustega seotud molekulaarsete mustrite (DAMP) äratundmine. PAMP-id ja DAMP-id seostuvad mustrituvastusretseptoritega, mille hulka kuuluvad Toll-sarnased retseptorid (TLR-id), tsütoplasmaatilised NOD-laadsed retseptorid (NLR-id) ja puuduvad melanoomi 2-sarnastes retseptorites (AIM2). Varasemad uuringud on näidanud mitme NLR-i perekonna liikme rolli põletikuliste multivalgukomplekside moodustamisel, mis on võimelised ära tundma põletikku indutseerivaid stiimuleid. Need kompleksid aktiveerivad prokaspaasi-1, mis vastutab mitme substraadi, peamiselt põletikueelsete tsütokiinide IL-1 ja IL-18 lõhustamise eest. Nende tsütokiinide vabanemine põletiku poolt võib toimuda ka programmeeritud rakusurma põletikulise vormi kaudu, mida nimetatakse püroptoosiks [4]. Seetõttu arendab põletiku aktiveerimine kaasasündinud immuunsuse aktiivsust vastuseks koeinfektsioonile. Mitteinfektsioosne stiimul võib samuti aktiveerida põletiku. Kuigi paljud NLR-i perekonna liikmed võivad põletikke aktiveerida, keskendub see ülevaade peamiselt NLRP3 põletikulisele ja NLRP1-le, NLRC4-le ja melanoomi 2-s (AIM2) puuduvatele valkudele (joonis la), mis on samuti oluline paljudesimmuunhaigused. Lisaks vaadatakse läbi nende komplekside roll erinevates glomerulonefriidides.

Joonis 1. Põletiku struktuur ja aktiveerumismehhanism. (a) NLRP3 põletikukoostu skemaatiline esitus ja NLRP3 karkassi, adapteri apoptoositäpitaolise valgu (ASC) ja efektorprokaspaasi-1 üksikasjalik kinnitus. (b) NLRP1, NLRP3, NLRC4 ja AIM2 struktuur, mis osaleda peamiste põletikuliste protsesside moodustumisel. NLR-i perekonnaliikmed (NLRP1, NLRP3, NLRC4) sisaldavad leutsiinirikkaid kordusi (LRR) ja tsentraalset nukleotiidi siduvat domeeni (NBD). N-terminaalne PYD domeen esineb NLRP alamperekonna liikmetes, samas kui NLRC4 esindab CARD domeeni. NLRP1 sisaldab ka C-terminali laiendit, mis sisaldab funktsiooni-otsimisdomeeni (FIIND) ja CARD-domeeni. AIM2 koosneb N-terminaalsest PYD domeenist ja C-terminaalsest HIN-domeenist (hematopoeetiline, interferooniga indutseeritav ja tuuma lokaliseerimine). ( c ) NLRP3 aktiveerimisteed ja efektorfunktsioonid. NLRP3 põletikukoostu saab käivitada mitmel viisil: PAMP-de ja DAMP-de tuvastamine PRR-ide kaudu, tsütokiinide stimuleerimine IL-1-retseptori (IL-1R) kaudu või TNF-i lingi kaudu tuumori nekroosifaktori (TNF) retseptoritega TNFR1 ja TNFR2. Need elemendid käivitavad NF-kB transkriptsiooni, mis soodustab NLRP3 ja IL1Bgeenide transkriptsiooni; see on esimene signaal või käivitamine. Teise signaali või aktiveerimise võib tekitada ioonvoog, K väljavool, Ca2 pluss sissevool, Nat sissevool ja Cl väljavool, reaktiivsed hapniku liigid (ROS) ja mitokondriaalne düsfunktsioon või lüsosomaalne kahjustus. NLRP3 põletikukoost kutsub esile IL-1 ja IL-18 tsütokiinide proteolüütilise küpsemise, mis osalevad ka autoimmuunsuse arengus ja püroptoosis gasdermin-D toimel. Valgu müeloidse diferentseerumise esmane vastus 88, MyD88; apoptoosi signaali reguleeriv kinaas, ASK; kinaasid interleukiin 1 retseptoriga seotud kinaas, IRAK; kaspaas-8, CASP8; Fas-seotud valk surma domeeniga, FADD; P2X purinoceptor 7, P2X7R; mööduv retseptori potentsiaal melastatiin, TRPM; mööduv retseptori potentsiaal vanilloid, TRPV. Joonis 1 on loodud saidiga BioRender.com.

2. NLR-i perekonna põletikud

NLR-i perekond koosneb 23 inimese geenist. Selle perekonna liikmetel on ühised struktuurielemendid: leutsiinirikaste korduste (LRR) C-terminaalne seeria ja tsentraalsed nukleotiidi siduvad domeenid (NBD), mis on suurema NACHT domeeni komponent. Lisaks saab NLR-i perekonnaliikmeid jagada erinevatesse alamperekondadesse sõltuvalt nende N-terminaalsest efektordomeenist: kaspaasi aktiveerimise ja värbamise domeen (CARD), apoptoosi valgu korduse bakuloviiruse inhibiitor (BIR) või püriini domeen (PYD). NLRP ja NLRC alamperekonnad on kõige olulisemad, esimene neist on NLR-ide kõige paremini iseloomustatud alamperekond. NLRP alamperekonna liikmetel on N-terminalis PYD domeenid, samas kui NLRC valkudel on üks või mitu CARD domeeni [8-10]. NLR-i perekonnaliikmeid NLRP1, NLRP3 ja NLRC4 on põletiku moodustumises kõige paremini uuritud.

2.1.NLRP alamperekond

NLRP alamperekond koosneb inimese genoomis 14 liikmest, millele lisandub 3 paraloogi hiirtel, mis on NLRP1 (NALP1/CARD7) esimene, mida kirjeldatakse põletikuliste protsesside moodustamisel. Selle struktuur koosneb N-terminaalsest PYD-st, millele järgneb NACHT domeen ja LRR-id. Sellele aitab kaasa ka C-terminali laiend, mis sisaldab funktsiooni-otsimisdomeeni (FIIND), mis töötleb NLRP1 automaatselt kaheks polüpeptiidahelaks, ja CARD-domeen, mis viib kaspaasi{10}} aktiveerimiseni ja sellest tulenevalt pro. - põletikuliste tsütokiinide vabanemine. On teatatud, et NLRP1 mutatsioonid võivad mängida rolli põletikulistes haigustes, nagu psoriaas [15], reumatoidartriit (RA)[16] või süsteemne erütematoosluupus (SLE).

NLRP3 põletik (Cryopyrin/Nalp3/Cias1/Pypaf1) on kõige laialdasemalt uuritud ja ainus teadaolev liige, mida aktiveerivad arvukad patogeensed ja steriilsed põletikulised signaalid. Lisaks mängib NLRP3 rolli IL-1 tootmise reguleerimisel makrofaagides [18,19]. NLRP3 koosneb NLRP3 karkassist, adapteri apoptoositäpitaolisest valgust (ASC) ja efektorprokaspaasist-1. See interakteerub ASC-ga PYD-PYD homotüüpsete interaktsioonide kaudu, et soodustada põletiku teket, värbades ja aktiveerides prokaspaasi-1, et genereerida aktiivne kaspaas-1(joonis lb). See efektorvalk viib tsütokiini prekursorite pro-IL-1 ja pro-IL-18 muundamiseni küpseks ja bioloogiliselt aktiivseks IL-1 ja IL-18. NLRP3 põletikulisele põletikule on pööratud põhitähelepanu eelkõige selle mõju tõttu inimese mitmete põletikuliste haiguste, eriti krüopüriiniga seotud perioodiliste sündroomide (CAPS) patogeneesis[21]. Keskendudes oma kriitilisele rollile põletiku reguleerimisel, võib NLRP3 põletik olla põletikule suunatud ravis väga oluline.

2.2. IPAF-NAIP alamperekond

Selle kõige paremini uuritud elementi NLRC4 (IPAF/CARD12) iseloomustati varem kui ICE-proteaasi aktiveerivat faktorit (IPAF), arvestades selle võimet aktiveerida kaspaasi -1. Sellegipoolest paigutasid tagumised uuringud selle domeenistruktuuri selgelt NLR-i perekonda ja kuna sellel oli CARD-domeen, nimetati see ümber NLRC4. CARD-domeen võimaldab tal seostuda otse kaspaasi CARD-iga-1 ilma ASC-d [24] osalemata. Kuid NLRC4 on võimeline seonduma ASC-ga ja aktiveerima tõhusalt kaspaasi-1, samuti kaspaasi-8 ja apoptootilist kaspaasi.

NLRC5 on vähem tuntud põletikuline haigus, mis seob nii kaasasündinud kui ka adaptiivseid immuunvastuseid, reguleerides peamise histo-ühilduvuskompleksi (MHC) I klassi ekspressiooni. Seda ekspresseeritakse makrofaagides, dendriitrakkudes, T-rakkudes, B-rakkudes ja fibroblastides [27]. Lisaks tundus, et täheldatud interaktsioonil NLRP3 põletikulise põletikuga on sünergistlik mõju IL-1 lõhustumisele, seega võib see positiivselt moduleerida NLRP3 põletikulise aktivatsiooni [28]. Seetõttu võib NLRC5 moodustada funktsionaalse põletiku, kuid selle füsioloogilise funktsiooni täpsemaks tundmiseks on vaja rohkem uuringuid.

Lisaks on NOD1 NLR-i perekonna asutajaliige ja koos NOD2-ga olid nad esimesed NLR-id, mis tuvastati PAMP-i anduritena [29]. NOD1 (NLRC1) ja NOD2 (NLRC2) retseptorid võivad aktiveerida NF-kB ja põhjustada põletikuliste tsütokiinide tootmist. Sellest hoolimata ei ole kirjeldatud, et need moodustaksid põletikulist kompleksi.

3. Mitte-NLR-i perekondlikud põletikud

Hiljuti on laialdaselt kirjeldatud teisi põletikke, mis ei kuulu NLR-i perekonda, näiteks melanoomi 2 (AIM2) ja püriini põletikulistes piirkondades puuduvad valgud. AIM2 kirjeldati kui andurit, mis suudab vastusena rakusiseselt manustatud kaheahelalise DNA (dsDNA) tuvastamisele käivitada põletikulise aktivatsiooni, püroptoosi ja IL-1 ja IL-18 vabanemise [31]. AIM2 on ALR valkude perekonna liige, mis koosneb N-terminaalsest PYD domeenist ja C-terminaalsest HIN-domeenist (hematopoeetiline, interferooniga indutseeritav ja tuuma lokaliseerimine). Lisaks reguleerib see negatiivselt põletikku ja I tüüpi interferooni (IFN) vastuseid, sõltumata selle põletikulisest funktsioonist [33]. Erinevad uuringud on selgitanud seost suurenenud AIM2 ekspressiooni ja mitmete inimeste haiguste, nagu ateroskleroos, nahahaigus ja krooniline neeruhaigus, vahel.

4. NLRP3 põletikulise aktivatsiooni mehhanismid

Põletikku võib mõista kui kahepoolset elementi ja see reguleerib patogeeniga nakatumist, kuid kui vallandunud immuunvastus ei ole täpselt reguleeritud, võib see olla seotud selliste patoloogiatega nagu CAPS ja autopõletikulised häired [21]. Põletikulised võivad rakus ära tunda mitmesuguseid endogeenseid või eksogeenseid, steriilseid või nakkuslikke stiimuleid (PAMP-id ja DAMP-id), mis käivitavad selle kokkupanemise ja aktiveerimise. Seda protsessi saab seletada, võttes arvesse ülesvoolu andureid, mis tuvastavad aktiveerivaid signaale, adaptereid ja allavoolu efektoreid ]35. NLRP3 ja selle stiimulite mitmekesisuse vahelise otsese interaktsiooni teostamatus viis rakulise sündmuseni, mis põhjustas NLRP3 konformatsioonilise muutuse, muutes selle aktiivseks vormiks. Sellegipoolest pole NLRP3 põletikulise 36 aktiveerimiseks ainulaadset mehhanismi. NLRP3 aktiveerimise võib käivitada PAMP-de ja DAMP-de tuvastamine PRR-ide (nt TLR-id ja NLR-id) kaudu, tsütokiinide stimuleerimine IL-1-retseptori (IL-1R) kaudu või TNF-i lingi kaudu kasvaja nekroosifaktoriga (TNF). )retseptorid TNFR1 ja TNFR2 [37]. Lisaks on olemas vahendajad, mis hõlbustavad nende retseptorite signaaliülekannet: adaptervalgu müeloidse diferentseerumise esmane vastus 88 (MyD88), apoptoosi signaali reguleeriv kinaas (ASK)1 ja ASK2, interleukiini 1 retseptoriga seotud kinaas (IRAK)1 ja IRAK4, kaspaas-8(CASP8), Fas-seotud valk surmadomeeniga (FADD), ubikvitiini siduv valk SHARPIN ja TRAF-iga interakteeruv valk kahvlipeaga seotud domeeniga (TIFA). Kõik need elemendid käivitavad NF-kB transkriptsiooni, mis soodustab NLRP3 ja IL1Bgeenide transkriptsiooni, muutes raku NLRP3 aktivaatoritele reageerimiseks.

NLRP3 põletikuline aktiveerimine makrofaagides on kaheetapiline protsess, seega nõuab see praimimissignaali. Praimimisprotsessis põhjustab mitteaktiveeriv stiimul põletikulise peamiste komponentide transkriptsioonilist ekspressiooni, mis on esimene tabamus. Teine stiimul või "teine ​​löök" süvendab NLRP3 põletiku funktsionaalset aktiivsust [39]. NLRP3 põletikulist aktivatsiooni võivad tekitada erinevad stiimulid, sealhulgas ioonvoog, K pluss väljavool, Ca2 pluss sissevool, Na pluss sissevool ja Cl-väljavool, reaktiivsed hapniku liigid (ROS) ja mitokondriaalne düsfunktsioon või lüsosomaalne kahjustus. K pluss väljavoolukanalid P2X purinoceptor 7 (P2X7R) osalevad seda tüüpi põletikulises aktivatsioonis. Teised plasmamembraanis paiknevad Ca2 pluss kanalid, nimelt transientne retseptori potentsiaalne melastatiin 2 (TRPM2), TRPM7 ja transientne retseptori potentsiaalne vanilloid 2 (TRPV2), võivad viia Ca2 pluss sissevoolu tsütosooli [21] (joonis lc). Mitokondrid reguleerivad homöostaasi ja reageerivad muutustele intratsellulaarses K plussis ja ROS-is, mille tulemuseks on mitokondriaalne düsfunktsioon ja apoptoos. Lisaks põhjustab NF-kB poolt stimuleeritud mitokondriaalne apoptootiline signaalimine IL-1 tootmist. Oksüdeerunud mitokondriaalne DNA vabaneb mitokondriaalse düsfunktsiooni ja apoptoosi tagajärjel ning see aktiveerib otseselt NLRP3 põletikulise [40-42].

Peale NLR-ASC-kaspaasi-1 kanoonilise põletikulise aktivatsiooni on olemas ka mittekanooniline põletik, mida iseloomustab selle aktiveerimine kaspaas-1l kaudu inimese ortoloogi kaspaasiga hiirtel-4/ 5. Kaspaas-11 tunneb ära lipopolüsahhariidi (LPS), mis on transfekteeritud gramnegatiivsetest bakteritest tsütosooli, seondudes otseselt selle CARD domeeniga. See käivitab IL-1 proteolüütilise küpsemise ja püroptootilise rakusurma GSDMD-st sõltuval viisil [35,43]. Mittekanoonilist põletikulist aktivatsiooni LPS-i komponendi poolt näidati eelmises uuringus, kus hiired, kellel puudus kaspaas-1l, olid resistentsed LPS-i indutseeritud letaalsuse suhtes isegi TLR4 juuresolekul [44]. Kuid kanoonilistest ja mittekanoonilistest põletikest täheldati alternatiivset põletikulise aktiveerimise teed. See ei nõua K pluss väljavoolu, ASC täppide moodustumise esilekutsumist ega järgneva püroptoosi põhjustamist ning see levis TLR4-TRIF-RIPK1-FADD-CASP8 signaalide kaudu NLRP3-st ülesvoolu.

NLRP3 põletikku saab reguleerida transkriptsioonijärgsel ja translatsioonijärgsel tasemel. Transkriptsioonijärgsel tasemel võivad epigeneetilised tegurid, nagu DNA metüülimine ja histooni atsetüülimine, reguleerida NLRP3 mRNA ekspressiooni vastuseks Mycobacterium tuberculosis'e infektsioonile. Epigeneetiliste mehhanismide düsregulatsioon võib kaasa aidata autoinflammatoorsete sündroomide patoloogilisele arengule, suurendades põletikuliste komponentide ekspressiooni. MikroRNA-sid uuritakse ka NLRP3 põletikuliste põletikuliste (miR-223, miR-133a, miR-7, miR-30e.) transkriptsioonijärgsete regulaatoritena[35,47] . NLRP3 põletikulist aktiveerimist saab reguleerida ka translatsioonijärgsete modifikatsioonidega, peamiselt fosforüülimise ja ubikvitineerimisega. Need muudatused on sageli seotud. Need võivad esile kutsuda NLRP3 valgu erinevaid saatusi, sealhulgas interakteeruvate valguvõrkude modifitseerimist, kaubitsemist, muutusi subtsellulaarses lokaliseerimises, ensümaatilise aktiivsuse aktiveerimist/inhibeerimist ja proteasomaalset, lüsosomaalset või autofagilist lagunemist [48]. Tegelikult näitas hiljutine uuring, et NLRP3 fosforüülimine selle LRR-domeenis võib reguleerida põletikukoostu.

5. Põletikulised efektorfunktsioonid

Nagu eelnevalt öeldud, mängivad põletikulised protsessid kaasasündinud immuunsüsteemis üliolulist rolli, kuna nad suudavad kontrollida proteolüütilise ensüümi kaspaas-1 aktivatsiooni, mis viib põletikueelsete tsütokiinide IL-1 ja IL{ proteolüütilise küpsemiseni. {2}}, samuti püroptoosi rakusurm [50]. Küps IL-1 seondub IL-1R-ga, soodustades retseptori heterodimeerumist ja sellele järgnevat komponentide, nagu MyD88, värbamist. IL-1 põhjustab teiste tsütokiinide, nagu IL-1, IL-6 ja TNF-i vabanemist, aga ka teisi tegureid, mis kontrollivad immuunrakkude kasvu ja diferentseerumist. IL-18 osaleb paljudes füsioloogilistes radades. Kõrgem IL{12}} tase võib põhjustada metaboolseid sündroome. Näiteks võib rasvkoes tekkiv krooniline põletik põhjustada insuliiniresistentsust ja II tüüpi suhkurtõbe.

Teine oluline põletikuliste protsesside poolt läbiviidav protsess on programmeeritud rakusurma lüütiline vorm, mida nimetatakse püroptoosiks. Vallanduda võivad nii kanooniline põletikuline signaalimine, värbav kaspaas-1 kui ka mittekanooniline põletikuline kaspaasi-4, kaspaasi-5(inimestel) ja kaspaasi-11 (hiirtel) kaudu püroptoos. Seda iseloomustab rakkude turse, membraani lüüs ja põletikuliste ühendite, nagu IL-1, IL-6 ja IL-18, vabanemine rakuvälisesse ruumi. Varasemad uuringud on näidanud, et masterminds, poore moodustavate efektorvalkude rühm, võivad mängida põletikulist kaspaasist põhjustatud püroptoosi, olles protsessi käivitamiseks piisav gasdermiini N-terminaalne domeen. Lisaks on kaspaasist{12}sõltuv apoptoos täiendav tee, mis tuleneb põletikulisest aktivatsioonist. AIM2 ja NLRP3 põletikulised protsessid näitasid vastusena tsütosoolsele DNA-le ja nigeritsiinile apikaalse kaspaasi-8 ja hukkajakaspaasi-3 lõhustatud vorme. Protsess toimus kaspaasist{17}} sõltumatult, kuid sõltus põletikuadapterist ASC. Huvitav on see, et hiljutises uuringus kirjeldati Z-DNA-d siduva valgu 1 (ZBP1), kaasasündinud immuunanduri, mis on võimeline aktiveerima rakusurma püroptoosi, apoptoosi ja nekroptoosi (PANoptosis) kujul koos NLRP3 põletikuga.

Kuigi efektorfunktsioone on laialdaselt uuritud, on põletikulistel kompleksidel mitmeid täiendavaid rolle, mida on vähem iseloomustatud. IL-1 on liidrivaba tsütoplasmaatiline valk, mille sekretsioonimehhanismid on halvasti määratletud. Näidati endoplasmaatilise retikulumi (ER)/Golgi-sõltumatut mehhanismi, mida nimetatakse "ebakonventsionaalseks valgu sekretsiooniks ja mis sõltus kaspaasi -1 aktivatsioonist". Selle protsessiga seotud spetsiifilised mehhanismid ja molekulaarsed komponendid on aga ebaselged. Põletiku teine ​​esilekerkiv roll on eikosanoidide, membraanilipiididest saadud bioaktiivsete molekulide aktiveerimine, mis mängivad rolli homöostaatilistes ja patoloogilistes protsessides. Lisaks on täheldatud seost põletikulise aktivatsiooni ja autofagia ning fagosoomide küpsemise reguleerimise vahel.

6. Põletiku roll adaptiivses immuunsuses ja autoimmuunsuses

Põletikuvastaste tsütokiinide tootmine on kriitilise tähtsusega tõhusa kaasasündinud vastuse jaoks, samuti mehhanism, mille abil kaasasündinud immuunsüsteem mõjutab järgnevat adaptiivse immuunvastuse arengut. Nagu on hästi teada, on põletikud kaasasündinud immuunsüsteemi komponendid, mis toodavad põletikueelseid tsütokiine IL-1 ja IL-18 ning soodustavad abistaja-T-rakkude spetsiifiliste liinide (Th1, Th2, Th17 ja regulatoorsed T-rakud), mis on adaptiivse immuunsuse peamised tegijad [60]. Teisest küljest põhjustab CAPS-i, aga ka muude levinud haiguste, nagu ainevahetushäired, kristallidega seotud haigused ja autoimmuunhaigused, arengut ebanormaalne põletikuline aktivatsioon. Põletik on ülioluline ka paljude neeruhaiguste, sealhulgas ägeda neerukahjustuse (AKI) ja kroonilise neeruhaiguse (CKD) puhul. Kuigi kaasasündinud immuunsüsteem on alati kaasatud, mängib nendes tingimustes peamist rolli adaptiivne immuunsus.

Mis puutub autoimmuunhaigustesse, siis neid iseloomustavad isereaktiivsed rakud ja autoantikehade ületootmine, mis tekivad immunoloogilise tolerantsuse puudumise ja ebanormaalsete autoreaktiivsete immuunvastuste tõttu. Autoimmuunhaiguste patogenees vajab veel selgitamist, kuid on näidatud, et kaasasündinud ja adaptiivse immuunsuse aberratsioon on seotud. NLRP3 põletikku on hiljuti seostatud kaasasündinud immuunsignaali äratundmise ja autoreaktiivsete immuunvastuste esilekutsumisega, mis on tõenäoliselt kaasasündinud immuunsuse kontrollpunkt, mis põhjustab moonutatud adaptiivset immuunsust [62, 63]. Seega, kuidas võib NLRP3 põletikuline funktsioon mõjutada autoimmuunhaiguste teket? Põletiku poolt vabanevad tsütokiinid, eriti IL-1, tekitavad põletikulist toimet, mis soodustab enamiku autoimmuunhaiguste, sealhulgas RA ja põletikulise soolehaiguse teket. Lisaks vastutab NLRP3 põletik ka adaptiivse immuunpuudulikkuse tõttu autoimmuunhaiguste eest. IL-1 vahendab T-rakkude proliferatsiooni, seega võib see soodustada autoreaktiivseid T-rakke, põhjustades b-rakkude surma [63,66]. NLRP3 inflammasoom soodustab Th1 diferentseerumist RA korral, mis on indutseeritud IL-1 poolt kaspaasist-1-sõltuval viisil, ning see võib indutseerida ka Th2, Th17 ja dendriitrakkude diferentseerumist ja polariseerumist teiste autoimmuunhaiguste korral [63, 67]. Th17 rakud võivad toota põletikueelseid tsütokiine, nimelt IL-17A, IL-17F, IL-21 ja IL-22, samas kui Th1 rakud sekreteerivad IL{{ poolt indutseeritud IFN-i. 26}} ja kõik need tegurid aitavad kaasa autoimmuunsuse arengule. Lisaks võib püroptoos soodustada autoimmuunhaigusi, mis põhjustab rakujääkide vabanemist ja selle reaktsiooni immuunrakkudega, põhjustades põletiku.

Tõepoolest, põletikuliste geenide mitut polümorfismi on seostatud autoimmuunhaiguste vastuvõtlikkuse ja arenguga. Näiteks võivad harvaesinevad funktsionaalsuse suurenemise variandid olla seotud pärilike põletikuliste haigustega, mida iseloomustab IL-1 ja/või IL-18 kontrollimatu tootmine, mida nimetatakse inflammasomopaatiaks. NLRP3 mutatsioonid on prototüüpsed põletikulised haigused, kuid neid on kirjeldatud ka kui autopõletikulisi haigusi, mis on seotud mutatsioonidega, mis aktiveerivad NLRP1, NLRC4 ja püriini põletikke [69, 70]. Veelgi enam, ühe nukleotiidi polümorfismid (SNP-d) mängivad autoimmuunhaiguste korral üliolulist rolli ja võivad mõjutada põletike, nende mõne komponendi või lõpp-produktide (IL-1, IL-18) käivitamist.