CCL7 kui uudne põletikuline vahendaja südame-veresoonkonna haiguste, suhkurtõve ja neeruhaiguste korral

Abstraktne

Kemokiinid on patoloogia võtmekomponendidkroonilised haigused. Arvatakse, et kemokiini CC motiivi ligand 7 (CCL7) on seotudsüdame-veresoonkonna haigus, suhkurtõbijaneeruhaigus. CCL7 võib mängida rolli põletikulistes sündmustes, meelitades makrofaage ja monotsüüte edasiseks võimendamisekspõletikulised protsessidja panustamahaiguse progresseerumine. CCL{0}}spetsiifilisi patoloogilisi signalisatsiooniteid tuleb nendes siiski täiendavalt kontrollidakroonilised haigused. Arvestades kemokiinide ja nende retseptorite mitmeid koondamissüsteeme, on vaja täiendavaid eksperimentaalseid ja kliinilisi uuringuid, et selgitada, kas otsesed CCL7 inhibeerimismehhanismid võivad olla paljulubav terapeutiline lähenemisviis kemokiinide ja nende retseptorite arengu nõrgendamiseks.südame-veresoonkonna haigus,suhkurtõbijaneeruhaigus.

Märksõnad:Südame-veresoonkonna haigus, kemokiin, kemokiini CC motiivi ligand 7,Krooniline neeruhaigus, Suhkurtõbi, Diabeetiline neeruhaigus

Neeruhaiguste taimne ravi – orgaanilised Cistanche tooted

Taust

Kemokiinid on väikese molekulmassiga kemotaktilised tsütokiinid, mida eritavad mitmed rakud, nagu endoteelirakud, fibroblastid, neutrofiilid ja makrofaagid. Need võib laias laastus jagada nelja alamperekonda: CC, C, CXC ja CX3C [1, 2]. Kemokiinidel on keerulised signaalirajad, kuna neil on sageli ühised ja spetsiifilised kemokiiniretseptorid. Teisisõnu, mõned kemokiinid seonduvad mitme retseptoriga ja retseptorid võivad jagada mitut kemokiini samast alamperekonnast. Kemokiine määratletakse homöostaatiliste võipõletikulinesõltuvalt nende omadustest. Homöostaatilised kemokiinid sekreteeritakse konstitutiivselt ja osalevad peamiselt lümfotsüütide liikluses, samaspõletikulinekemokiinid on seotud põletikueelsete mehhanismidega ja indutseerivad leukotsüütide värbamist haiguse suurendamiseks [3]. Tsirkuleerivad kemokiinid võivad tuvastada kliiniliselt olulise südame-veresoonkonna haigusega isikuid [4]. Kuigi prekliinilised uuringud on näidanud mitmete kemokiinide tähtsust haigustes, ei ole kemokiinidel põhinev ravi veel saadaval kliiniliseks kasutamiseks südame-veresoonkonna haiguste, suhkurtõve (DM) ja neeruhaiguste korral [5, 6]. Selle võimalikud põhjused on halb sihtmärgi valik, manustamise sobimatu ajastus ning puudulik arusaam kemokiinide ja nende retseptorite vahelisest keerulisest sidesüsteemist. Võimaluse korral tuleks iga kemokiini ja retseptori rolli täielikult ja vahetult uurida, et tagada potentsiaalkliiniline rakendamineiga üksiku haiguse korral.

Kemokiini CC motiivi ligand 7 (CCL7)

Kemokiini CC motiivi ligand 7 (CCL7), tuntud ka kui monotsüütide kemotaktiline valk (MCP)-3, on monotsüütide ja neutrofiilide kemotaktiline faktor. CC kemokiinide alamperekonnas on nelja tüüpi MCP-sid (MCP-1/CCL2, MCP-2/CCL8, MCP-3/CCL7 ja MCP-4/CCL13), 56–71% aminohappejärjestuse homoloogiaga nelja MCP kemokiini vahel [7]. Sideainete võime pärssida monotsüütide ja endoteelirakkude MCP tootmist võib olla aluseks ravimi põletikuvastasele toimele haiguse korral [8]. Kuigi neil on aminohapete järjestuses suur sarnasus, on MCP kemokiinidel erinevad retseptorid ja bioloogiline toime. Inimese CCL7 geen asub kromosoomis 17q11.{19}} [9]. Inimese CCL7 valgud sünteesitakse 99-aminohappe prekursoritena. 76 aminohappest koosnev küps valk sekreteeritakse pärast signaalpeptiidi lõhustamist [10]. CCL7 võtab kasutusele tähestiku voltimisstruktuuri [11]. CCL7 iseloomustas esmakordselt inimese osteosarkoomi supernatant [12]. Seetõttu keskendub enamik CCL{30}}seotud uuringuid selle rollile tuumorigeneesis. Mõned uuringud näitavad, et CCL7 võib soodustada kasvaja invasiooni ja metastaase; aga teised uuringud viitavad sellele, et CCL7-l on kasvajat supresseeriv toime [13].

CCL7 võib indutseerida mitmetes rakutüüpides, nagu endoteelirakud, veresoonte silelihasrakud (VSMC-d) ja müelomonotsüütilised rakud, stimuleerides forbool 12-müristaat 13-atsetaat [14], kasvaja nekroosifaktor (TNF)- [15] või lipopolüsahhariidid [16]. Kliinilises keskkonnas täheldatakse kõrgenenud kehamassiindeksiga isikutel kõrgemat CCL7 taset [17]. CCL7 ekspresseerub valdavalt preadipotsüütides võrreldes adipotsüütidega [18]. CCL7 kõrgenenud taset täheldatakse M1 ja M2a makrofaagides [19]. Trombotsüütidest pärinev kasvufaktor-BB stimuleerib CCL7 ekspressiooni perivaskulaarsetes prekursorrakkudes ja suurendab makrofaagide akumuleerumist [20]. Peale selle väheneb CCL7 ekspressioon pärast interleukiini (IL)-4 ja IL-10 stimuleerimist ning suureneb pärast IL-1 ja TNF-stimulatsiooni [21].

Nagu varem mainitud, on kemokiinidel ja nende retseptoritel sageli keerulised võrgud, st nad seonduvad mitme retseptoriga. CC kemokiini retseptor (CCR)1, CCR2, CCR3 ja CCR5 on tuntud kui CCL7 funktsionaalsed retseptorid. CCR1 ja CCR3 võivad põhjustada ringlevate angiogeensete rakkude suunalist migratsiooni; CCR2 ja CCR5 on monotsüütide mobilisatsiooni jaoks kõige kriitilisemad [22, 23]. Nende hulgas on CCR2 MCP-de kõige tuntum retseptor. MCP kemokiinid võivad stimuleerida CCR2, mis paikneb monotsüütidel ja makrofaagidel ning on seotud ateroskleroosi ja 2. tüüpi DM patogeneesiga [24, 25]. Nii eksogeenne kui ka endogeenne CCL7 võivad värvata leukotsüüte, mis ekspresseerivad seotud retseptoreid, et migreeruda piki kontsentratsioonigradienti põletikukohtadesse. Monotsüütide mobiliseerimisel luuüdist vereringesse on CCR2 ja CCL7 kriitilise tähtsusega monotsüütide värbamisel põletikukohtadesse [26]. On näidatud, et CCL7 võib olla seotud ka aordi aneurüsmide tekkega CCR{22}}seotud mehhanismide kaudu [27]. Siiski ootab CCR3 ja CCR5 individuaalne roll CCL7 in vivo mõjudes veel täiendavat selgitust (joonis 1). CCL7 taseme langus võib põhjustada nende kemotaktilise toime kadumist leukotsüütidele ja sellele järgnevat põletikuliste rakkude värbamise vähenemist. Samal ajal võib kõrgenenud CCL7 tase soodustada põletiku suurenemist. Nii prekliinilised kui ka kliinilised uuringud näitavad CCR2 inhibeerimise kasulikku mõju, eriti ateroskleroosi korral, kuid ühtegi ravimit pole veel heaks kiidetud [28]. Üks suur võimalus on see, et meie arusaam kemokiinide ja nende retseptorite mitmetest koondamissüsteemidest on endiselt puudulik, mis võib takistada võimalikku ülekandmist kliinilistesse rakendustesse. Seetõttu tuleks CCL7 enda rolli veelgi kinnitada, eriti põletikuliste haiguste korral. See ülevaade keskendub esilekerkivatele tõenditele CCL{34}}seotud mehhanismide rollide kohta nii eksperimentaalsetes kui kliinilistessüdame-veresoonkonna haigus, DM janeeruhaigus.Selle eesmärk on põhjendada CCL{0}}seotud mehhanismide potentsiaalset rolli nende haiguste ravi sihtmärkidena.

CCL7 potentsiaalne roll südame-veresoonkonna haigustes Müokardiinfarkt ja südame hüpertroofia

Enamik CCL{0}}seotud uuringuid südame-veresoonkonna haiguste kohta on läbi viidud müokardiinfarkti korral. Ägeda müokardiinfarktiga patsientidel täheldatakse tsirkuleeriva CCL7 taseme tõusu ja seda saab kasutada surma või korduva müokardiinfarkti riski ennustajana [29]. Suurenenud CCL7 tase tuvastatakse lokaalse rakuvälise vesiikulite tekkes südamepõletiku infarktiga südamekoordinaatides pärast müokardiinfarkti [30]. Ülereguleeritud CCL7 ekspressioone täheldatakse roti südametes pärast isheemiat ja need osalevad CD34+ luuüdi eellasrakkude värbamises isheemilisse müokardisse [31]. Lisaks võib CCL7 olla müokardi mesenhümaalsete tüvirakkude (MSC) kodunemise faktor. CCL7 ülesreguleerimine võib aidata MSC-sid vigastatud piirkondadesse värvata ja parandada südame remodelleerumist [32]. LIM-homeoboxi transkriptsioonifaktori saarekese-1 üleekspressioon MSC-des soodustab angiogeneesi, suurendades CCL7 sekretsiooni ja parandades inimese nabaveeni endoteelirakkude ellujäämist [33]. Vastupidi, MSC kasutamine Coxsackievirus B{15}}indutseeritud müokardiidi korral vähendab müokardi põletikku, vähendades vasaku vatsakese CCL7 mRNA ekspressiooni [34]. Südame hüpertroofia näriliste mudelites suureneb vasaku vatsakese CCL7 ekspressioon varases põletikufaasis [35, 36]. See arutelu näitab, et CCL7 roll on südame-veresoonkonna haigustes endiselt kaitsmata.

Joonis 1 CCL7 korrelatsioon südame-veresoonkonna haiguste, suhkurtõve janeeruhaigusselles ülevaateartiklis. CCL7 saab indutseerida endoteelirakkudes, VSMC-des ja THP-1-s PMA, TNF- või LPS-i stimuleerimisel. CCR1, CCR2, CCR3 ja CCR5 on CCL7 funktsionaalsed retseptorid. CCL7 võib värvata immuunrakke, mis ekspresseerivad seotud retseptoreid, mis võivad põhjustada põletikulisi haigusi, nagu südame-veresoonkonna haigused, suhkurtõbi ja neeruhaigused. CCR1: CC kemokiini retseptor 1; CCR2: CC kemokiini retseptor 2; CCR3: CC kemokiini retseptor 3; CCR5: CC kemokiini retseptor 5; ERK: rakuvälised signaaliga reguleeritavad kinaasid; ESRD: lõppstaadiumis neeruhaigus; iNOS: indutseeritav lämmastikoksiidi süntaas; IL-6: interleukiin-6; IL-12A/B: interleukiin-12A/B; JAK2: Januse kinaas 2; LPS: lipopolüsahhariidid; MAPK: mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasid; PI3K: fosfoinositiidi 3-kinaasid; PMA: forbool12-müristaat13-atsetaat; STAT1: signaalimuundur ja transkriptsiooni 1 aktivaator; THP-1: müelomonotsüütilised rakud; TNF-: kasvaja nekroosifaktor-alfa; VSMC-d: veresoonte silelihasrakud

Angiogenees

Oluline on see, et ringlevate angiogeensete rakkude kultuuri supernatantides täheldatakse madalaid CCL7 tasemeid. Siiski on makrofaagide kultuuri supernatantides täheldatud suhteliselt kõrgeid tasemeid, mis viitab sellele, et CCL7-indutseeritud ringlevate angiogeensete rakkude migratsioon toimub peamiselt parakriinse mehhanismi kaudu. In vivo võib CCL7 normaalsetes 8- kuni 11- nädala vanustel C57BL6 hiirtel füsioloogilistes tingimustes indutseerida veresoonte moodustumist Matrigeli pistikutes [37]. Märkimisväärne on see, et vananemine võib metsikut tüüpi hiirtel aordi CCL7 ekspressiooni ülesreguleerida [38]. Need andmed viitavad ühiselt sellele, et CCL7 võib soodustada angiogeneesi madalatel kontsentratsioonidel (füsioloogilised või noored seisundid) ja nõrgendada angiogeneesi suhteliselt kõrgetel kontsentratsioonidel (patoloogilised või eakad seisundid). Kuigi CCL7 patoloogiline roll pole teada, on vaja otsesemaid ja kindlamaid tõendeid.

Ateroskleroos

Tsütokiinide poolt indutseeritud CCL7 ekspressioon paraneb silelihasrakkudes (SMC) ja unearteris pärast balloonangioplastiat, mis näitab CCL7 potentsiaalset rolli restenoosi ja ateroskleroosi patogeneesis [39]. Ateroskleroosi hiiremudelis näitasid madala tihedusega lipoproteiini (LDL) retseptori puudulikkusega hiirtel, kellele toideti kõrge rasvasisaldusega dieeti, suurenenud arteriaalne tromboos koos suurenenud CCL7 ekspressiooniga plasmas ja muutunud soolestiku mikroobide mitmekesisus [40]. Lisaks võib CCL7 soodustada inimese koronaararterite SMC ja VSMC proliferatsiooni in vitro [41, 42]. CCL7-üleekspresseerivatel transgeensetel hiirtel, kellele toideti kõrge rasva- ja kolesteroolisisaldusega dieeti, täheldati metsikut tüüpi hiirtega võrreldes kõrgemat plasma üldkolesterooli taset ja lipiidide akumuleerumist aordis [43]. Lisaks võib oksüdeeritud LDL indutseerida CCL7 ekspressiooni inimese monotsüütilistes THP-1 rakkudes in vitro [44]. Kuigi proproteiini konvertaasi 9. tüüpi subtilisiini/keksiini puudumine ateroskleroosile kalduvatel Ldlr-/-Apobec1-/- hiirtel põhjustas lipiidide ja apoB taseme languse, aterogeensete LDL-ide ja ateroskleroosi vähenemise, võivad nende hiirte LDL-id indutseerida madalamat endoteeli ekspressiooni. rakkudevahelise adhesioonimolekuli -1, CCL2, CCL7, IL-6 ja IL-1 [45]. Kokkuvõttes näivad need andmed viitavat sellele, et CCL7 pole mitte ainult biomarker, vaid ka üks potentsiaalseid ateroskleroosi soodustajaid, eriti varases staadiumis. CCL7-puuduliku loommudeli kasutamine võib olla vajalik, et kinnitada CCL7 otsest rolli ateroskleroosi arengus ja progresseerumises.

Hüpertensioon ja aordi aneurüsm

CCL7 inhibeerimine antikehadega võib nõrgendada angiotensiin-II-indutseeritud hüpertensiooni ja veresoonte remodelleerumist, millega kaasneb makrofaagide infiltratsiooni vähenemine [46]. Deoksükortikosteroonatsetaadi/soola indutseeritud hüpertensiooni hiiremudelis oli CCR2 ja selle ligandide, nagu CCL2, CCL7, CCL8 ja CCL12, mRNA ekspressioon aordis ülesreguleeritud [47]. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel seostatakse ülesreguleeritud CCL7 ebasoodsa 5-aastase siirdamiseta elulemuse määraga [48]. Renovaskulaarse hüpertensiooni hiiremudelis näitasid Ccl2-puudulikud hiired mononukleaarsete rakkude infiltratsiooni ja Ccl7 geeniekspressiooni vähenemist [49]. Veelgi enam, vananemine võib metsiktüüpi hiirtel põhjustada neeru- ja aordi CCL7 ekspressiooni suurenemist [38]. CCL7 põhjustab angiotensiin-II-indutseeritud kõhuaordi aneurüsme, soodustades makrofaagide M1 fenotüüpi CCR1/JAK2/STAT1 signaaliraja kaudu [27]. Proteiinkinaas-C-δ-knockout hiirtel on kõhuaordi aneurüsmide mudelites nõrgenenud põletik, mille CCL7 ekspressioon kõhuaordi arteris on vähenenud [50]. Kokkuvõttes näib, et CCL7 on indutseeritav ja võib olla seotud hüpertensiooni ja veresoonte remodelleerumise patoloogilise protsessiga. Oluline on see, et see võib mängida põletikuprotsessis võimendavat rolli, meelitades ligi makrofaage ja monotsüüte. Sellegipoolest vajavad CCL7 regulatsiooniga seotud spetsiifilised signalisatsiooniteed täiendavat uurimist.

CCL7 potentsiaalne roll 1. ja 2. tüüpi suhkurtõve (DM) 1. tüüpi diabeedi korral

Äge hüperglükeemia võib põhjustada CCL7 ülesreguleeritud uriini ekspressiooni 1. tüüpi DM-ga patsientidel [51]. Südame diastoolne kõrvalekalle ja CCL7 olid samuti sõltumatult seotud I tüüpi diabeediga patsientide alarühmas ägeda diabeetilise ketoatsidoosi ajal, mis viitab CCL-ga seotud süsteemse põletiku võimalikule seosele südame diastoolse düsfunktsiooni esinemisega [52]. Lisaks võivad 1. tüüpi DM hiiremudelis T-lümfotsüütide eksosoomid indutseerida rakkudes CCL7, et soodustada immuunrakkude värbamist ja süvendada rakusurma [53]. CCL2, CCL7 ja CXCL10-ga seotud kemokiini signaaliülekanderajad võivad olla kaasatud raku apoptoosi ajal 1. tüüpi DM loommudelites mitterasedate diabeetiliste hiirtega [54]. Tsüklofosfamiidiga indutseeritud mitterasvunud diabeetilise hiire mudelis täheldati puhastatud saarekestes kemokiini geenide, nagu CXCL1, CXCL5 ja CCL7, transkriptide suurenemist [55]. CCL7 võib olla üks saarekeste kahjustuste põhjustajatest 1. tüüpi DM-i arengus.

Tüüp 2 DM

CCL7 taset võib II tüüpi DM-ga patsientidel ülesreguleerida [56]. II tüüpi diabeediga rasvunud patsientidel seostati rasvinterferooni reguleeriva faktori 5 transkripte positiivselt CCL7-ga [57]. II tüüpi DM ja isheemilise insuldiga patsientidel oli kõrgem seerumi CCL7 tase kui ainult isheemilise insuldiga patsientidel [58]. Kuigi rasvkoesse immuunrakkude värbamine muutub rasvumise korral, mis põhjustab 2. tüüpi DM-i puhul insuliiniresistentsust, tuleks rasvumise ajal rasvkoesse makrofaagide värbamise domineeriv tegur täpsemalt määratleda [59]. Huvitaval kombel seostati normaalse chow dieediga raske kombineeritud immuunpuudulikkusega hiirtel insuliiniresistentsust suurenenud CCL7 tasemega [60]. Veelgi enam, kõrge rasvasisaldusega dieet suurendab neutrofiilide infiltratsiooni rasvkoesse koos ülesreguleeritud CCL7 tasemega [61], mis viitab selle potentsiaalselt kahjulikule rollile metaboolse sündroomi korral. Kokkuvõttes võib CCL7 olla seotud adipotsüütide põletiku ja insuliiniresistentsuse tekkega II tüüpi DM-is. Selle aluseks olev mehhanism pole aga teada ja selle hüpoteesi kinnitamiseks on vaja täiendavaid katseid.

CCL7 potentsiaalne roll neeruhaiguse korral lõppstaadiumis neeruhaigus, nefriit, neerukivitõbi ja äge neerukahjustus

Varasemad uuringud on näidanud seoseid CCL7 ja neerukahjustuste vahel erinevates neeruhaiguste mudelites, nagu neerukahjustus, glomerulonefriit, neerukivi, lõppstaadiumis neeruhaigus jne. Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ilmneb Mycobacterium tuberculosis-spetsiifiline CCL7 ekspressioon interferooni puudumisel [62]. CCL7 ekspressioon on märkimisväärselt suurenenud neerukivitõvega patsientide papillaaride otstes, neeru uriinis ja põie uriinis [63]. Inimese OXR{10}}geeniga integreeritud MSC-de siirdamine vähendas oluliselt makrofaagide ja T-lümfotsüütide infiltratsiooni, vähendades CCL7, IL-1, IL-6 ja NF-κB ekspressiooni kahjustatud neerudes. nefriidi hiiremudel [64]. CCL7 saab toota lupusnefriidi hiirte aktiveeritud primaarselt kultiveeritud mesangiaalrakkudest [65]. Puromütsiin-aminonukleosiidist põhjustatud nefroosi rotimudelis tõusis CCL7 mRNA tase 5. päeval ja normaliseerus 7. päevaks neerukoores [66].

CCL7 saab ülesreguleerida, transformeerides kasvufaktorit- 1, millel on NRK-49F normaalsetes roti neerufibroblastides peamine roll neerufibroosis [67]. Põletikueelse kiniini B1 retseptori blokaadil on fibroosivastane toime, pärssides CCL7 ekspressiooni [68]. Vastuseks ägedale neerukahjustusele toodavad B-rakud CCL7, et hõlbustada neutrofiilide ja monotsüütide värbamist vigastatud kohtadesse [69]. Oksalaadiga töötlemine reguleerib CCL7 ekspressiooni inimese neeru proksimaalsetes tubulaarsetes epiteelirakkudes [70]. Onkostatiin M on kuseteede obstruktsiooni varases faasis ülesreguleeritud. Onkostatiin M üleekspressioon tubulaarsetes epiteelirakkudes põhjustab epiteeli müofibroblastide transdiferentseerumist ja onkostatiin M-ravi reguleerib neerufibroblastides üles CCL7 mRNA-d [71]. Eelmine uuring on viitanud CCL7 kahekordsele rollile neeru tubulaarse interstitsiaalse fibroosi tekkes, mis on varases staadiumis kahjulik, kuid kasulik hilisemates staadiumides ühepoolse kusejuha obstruktsiooni mudelis [72]. Neeruarteri stenoosi mudelis blokeeris p38 inhibiitori SB203580 manustamine CCL7 induktsiooni mansetiga neerudes [73]. Seetõttu võib CCL7 aidata kaasa neerufibroosi tekkele erinevat tüüpi neeruhaiguste korral.

Diabeetiline neeruhaigus (DKD)

Neerupuudulikkus on DM üks peamisi tüsistusi. DKD ainulaadse patoloogia korral on peamised tunnused muutused glomerulaarstruktuuris, sealhulgas mesangiaalne laienemine, kapillaaride pinna vähenemine ja podotsüütide kadu [74]. Põletikku peetakse uudseks mehhanismiks, mis on seotud DKD progresseerumisega. Makrofaagide akumulatsioon ja põletik mängivad DKD arengus võtmerolli reaktiivsete hapnikuliikide, tsütokiinide ja proteaaside tootmise kaudu. Veelgi enam, neerufibroos tuleneb rakuvälise maatriksi ladestumisest, mis on põhjustatud immuunrakkude, põletikuliste rakkude ning muutunud kemokiinide ja tsütokiinide infiltratsioonist neerudes [75]. Kemokiinide, sealhulgas CCL7, mehhaanilist rolli kliinilises DKD-s ei ole siiski hästi selgitatud [6]. Kuigi CCL7 võib olla tuntud kui põletikueelne kemokiin, mis on seotud neerufibroosi progresseerumisega teiste krooniliste neeruhaiguste korral, jääb selle otsene mehaaniline roll DKD puhul ebaselgeks. Piiratud kliinilised andmed viitavad sellele, et äge hüperglükeemia võib 1. tüüpi DM-ga patsientidel põhjustada uriini CCL7 ekspressiooni ülesreguleerimist [51]. Võimalik, et kemokiinide, nagu CCL7, võimaliku mõju uurimiseks DKD-le võib olla vaja tulevasi uuringuid.

Tugiteenus:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Pood:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop