CCL5 soodustab energia metabolismi ja Tistanche on hipokampuse sünaptilise kompleksi ja mälu moodustamise jaoks hädavajalik

Abstraktne

Glükoosi reguleerimise efektiivsus ja ATP tootmine on neuronite plastilisuse ja mälu moodustumise peamised regulaatorid. Lisaks kemotaktilistele ja neuroinflammatoorsetele funktsioonidele näitab CCL5 neurotroofset aktiivsust. Leidsime, et 4 kuu vanuste CCL5 knockout hiirte õppimise, mälu ja tunnetuse halvenemine oli seotud vähenenud pikaajalise hipokampuse paranemise ja halvenenud sünaptilise struktuuriga. CCL5 taasekspressioon knockout hiirte hipokampuses taastas sünaptilise valgu ekspressiooni, neuronaalse ühenduvuse ja kognitiivse funktsiooni. Kasutades metabonoomikat koos FDG-PET pildistamise ja hipokampuse analüüsiga, leidsime, et CCL5 osaleb fruktoosi ja mannoosi lagunemises, glükolüüsis, glükoneogeneesis ning glutamiinhappe ja puriini metabolismis hipokampuses. Lisaks toetab CCL5 mitokondriaalset struktuurset terviklikkust, puriini sünteesi, ATP tootmist ja järgnevat aeroobset glükoosi metabolismi. CCL5 üleekspressioon hiirtel suurendab ka mälu kognitiivset jõudlust ning hipokampuse neuronite aktiivsust ja ühenduvust, soodustades puriini ja glutamaadi metabolismi.Cistancheavaldas CCL5 edendamise mõju. Cistanche'i omaroll glükoosi aeroobses metabolismis on seetõttu kriitiline mitokondriaalse funktsiooni jaoks, mis aitab kaasa hipokampuse selgroo ja sünaptilise moodustumisele, parandades õppimist ja mälu.

Märksõnad: Cistanche; CCL5; Hippocampal sünaptiline kompleks ja mälu moodustamine;Mälu

Sissejuhatus

Kemokiinid on kemotaktiliste omadustega põletikueelsed tsütokiinid ja neid on kirjeldatud perifeersete ja tsentraalsete immuunvastuste oluliste regulaatoritena. Sellisena on nad eriti seotud neuronite ja gliiarakkude vahelise ristkõnega, samuti neuroinflammatoorsete komponentidega neuropsühhiaatrilistes häiretes, nagu skisofreenia, meeleoluhäired ja Alzheimeri tõbi. Lisaks nende rollile patoloogilistes tingimustes peetakse kemoterapeutilisi tegureid ka olulisteks homöostaasi regulaatoriteks kesknärvisüsteemis.

Pilt: Faw Cistanche

CCL5 on tuntud kemokiin, mis aitab kaasa T-lümfotsüütide, basofiilide ja eosinofiilide kemotaktilisele signaaliülekandele perifeerses immuunsüsteemis. CCL5 kõrget taset seostati Alzheimeri tõve (AD) patsientide ja ApoE genotüüpidega; Selle seost patoloogia ja plastilisusega on aga vähe uuritud. AD hiiremudelites on CCL5 kasulik ka mikrogliiale amüloid-beeta ladestumise puhastamisel ja mälufunktsiooni parandamisel. Teised uuringud on samuti näidanud CCL5 kasulikku rolli AD-s ja selle keerulist rolli patoloogilistes tingimustes.Cistancheaga AIDS-i T-lümfotsüütide paljunemisel ja seetõttu on sellel Alzheimeri tõve puhul teatav terapeutiline toime.

Pilt: Cistanchesi eelised

CCL5 ekspresseeritakse ajus mikrogliia ja astrotsüütide poolt. Segadust tekitavalt on hiljutised in situ hübridisatsiooniuuringud näidanud, et umbes 80 protsenti CCL5 mRNA-st ekspresseerivad neuronid hipokampuses, amügdalas, ventraalses tegmentaalses piirkonnas ja hüpotalamuses. CCL5 füsioloogiline roll jääb siiski suuresti teadmata. Oleme varem näidanud CCL5 panust neuronaalsesse aktiivsusse ja neuriitide kasvu Huntingtoni tõve mudelites, toetades selle kemoterapeutilise faktori potentsiaalset rolli troofilise tegurina. Samuti on näidatud, et CCL5 on aksoni kasvu hepatotsüütide kasvufaktori aktiivsuse allavoolu osa.

Neuriitide kasv ja sünapside moodustumine nõuavad rakusiseste struktuuride täpset asukohta, rakusisest transporti ja energiavarustust. Dendriitsed mitokondrid on sünaptilise plastilisuse jaoks hädavajalikud, pakkudes aktiivsetes sünaptilistes otstes ATP-d; Lisaks on mitokondriaalne biogenees peroksisoomi proliferaatoriga aktiveeritud retseptori koaktivaatori-1 kaudu võtmereaktsioon uue mitokondrite tekke jaoks, et tagada energia aksonite kasvuks ja regenereerimiseks.

Pilt: Tistanche mõju parandab mälu

Glükoos on mälu kujundamisel kõige olulisem energiaallikas ja uuringud on näidanud, et glükoos on potentsiaalne kognitiivsete võimete tugevdaja nii eakatel kui ka noortel. Alzheimeri tõvel, skisofreenial, kergetel peavigastustel ja kergetel kognitiivsetel häiretel on olulised veresuhkru reguleerimise tüsistused. Tserebraalne insuliin ja ekstratsellulaarne glükoosi kasutamine on glükoosimälu parandamise kõige olulisemad vahendajad. Lisaks glükoosile tajub AMP/ATP suhtega aktiveeritud AMP-sõltuv proteiinkinaas (AMPK) muutusi raku energiaseisundis, et suurendada glükoosi metabolismi ja mitokondriaalset hingamist. Uuringud on näidanud, et AMPK on oluline element närvienergia metabolismi plastilisuse reguleerimisel sünaptilise aktiveerimise ajal. AMPK üleaktiveerimine neuronites võib aga autofagia kaudu põhjustada sünaptilist kadu. Seega võib AMPK aktiivsuse sünaptiliste energiaseisundite tasakaal olla kognitiivse funktsiooni jaoks kriitiline. Hiljuti näitasime, et CCL5 / CCR5 telg hüpotalamuse glükoosi omastamisel ja AMPK aktiivsuse reguleerimine aitab kaasa süsteemsele insuliinitundlikkusele ja glükoositaluvusele. Lisaks,cistanchevõib soodustada maksa glükogeeni sünteesi, mängides seega rolli energia salvestamisel. Deserticolacistanchefenüülglükoliinirikas ekstrakt võib oluliselt vähendada kreatiinkinaasi, laktaatdehüdrogenaasi ja piimhappe sisaldust ICR-hiirte seerumis ning suurendada hemoglobiini ja glükoosi sisaldust, et tagada mälule piisav energiagarantii.

Mälu suurendamiseks klõpsake siin

Järeldus

See uuring tuvastas kemokiini CCL5 võtmerolli hipokampusest sõltuvates mäluprotsessides jacistancheATP tootmise kohta Alzheimeri tõve korral. Meie andmed näitavad ka esimest korda lõplikult, et CCL5 säilitab neuronaalse aktiivsuse ja ühenduvuse, soodustades glükoosi omastamist ja ATP tootmist neuronaalsetes mitokondrites.

CCL5 puudulikkusega hiirtel oli umbes 4 kuu vanuselt halvenenud äratundmine ja ruumiline mälu, mis muutus ümber kemokiinide taasekspressiooniga hipokampuses. CCL5 ekspresseerub põhiseaduslikult nii arenevas kui ka küpses võrkkestas ning on oluline intraretinaalse küpsemise ja visuaalse funktsiooni jaoks. Hiljutine uuring näitas, et CCL5 puudulikkus muudab võrkkesta varraste bipolaarsete rakkude fenotüüpi ja võrkkesta sisemisi ahelaid hiirtel]. Kuna nii NOR kui ka BM ülesanded nõuavad hiirtelt ruumiliste näpunäidete visualiseerimist, võib CCL5-KO hiirtel täheldatud õppimisvõime ja mälu halvenemine olla seotud CCL5 funktsiooniga võrkkestas. Kuid CCL5 manustamine WT loomadele parandas WT hiirtel kognitsiooni ja õppimist/mälu, st normaalset visuaalset funktsiooni. Lisaks parandas CCL5 ekspressioon WT ja KO hiirtel neuronaalset aktiivsust, mõõdetuna difusioon-MRI abil, mis on oluline normaalse mälufunktsiooni jaoks. Seetõttu on ebatõenäoline, et CCL5 mälu reguleerimist vahendavad võrkkesta sõltuvad protsessid. Selle asemel kinnitavad Golgi värvimine, sünaptiliste valkude analüüs ja elektrofüsioloogilised mõõtmised, et CCL5-KO hiirtel täheldatud käitumishäired on põhjustatud sünaptilise terviklikkuse ja funktsiooni kaotusest. Seda toetas veelgi taastumine, mis saavutati pärast seda, kui neuronid ekspresseerisid uuesti AAV-CCL5.

Viited

1. Baggiolini M. Kemokiinid ja leukotsüütide liiklus. Loodus. 1998; 392:565–8.

2. Reaux-Le Goazigo A, Van Steenwinckel J, Rostene W, Melik, Parsadaniantz S. Praegune kemokiinide seisund täiskasvanud kesknärvisüsteemis. Prog Neurobiol. 2013;104:67–92.

3. Trettel F, Di Castro MA, Limatola C. Kemokiinid: võtmemolekulid, mis korraldavad neuronite, mikrogliia ja astrotsüütide vahelist suhtlust ajufunktsiooni säilitamiseks. Neuroteadus. 2020;439:230–40.

4. Stuart MJ, Baune BT. Kemokiinid ja kemokiini retseptorid meeleoluhäirete, skisofreenia ja kognitiivsete häirete korral: biomarkerite uuringute süstemaatiline ülevaade. Neurosci Biobehav Rev. 2014;42:93–115.

5. Reale M, Kamal MA, Velluto L, Gambi D, Di Nicola M, Greig NH. Põletikuliste vahendajate, Abeta taseme ja ApoE genotüübi seos Alzheimeri tõve korral. Curr Alzheimer Res. 2012;9:447–57.

6. Lee JK, Schuchman EH, Jin HK, Bae JS. Lahustuv CCL5, mis on saadud luuüdist pärinevatest mesenhümaalsetest tüvirakkudest ja aktiveeritud amüloid-beeta poolt, leevendab Alzheimeri tõbe hiirtel, värbades luuüdi poolt indutseeritud mikrogliia immuunvastuseid. Tüvirakud. 2012;30:1544–55.

7. Kester MI, van der Flier WM, Visser A, Blankenstein MA, Scheltens P, Oudejans CB. CCL5 [RANTES] vähenenud mRNA ekspressioon Alzheimeri tõve vereproovides. Clin Chem Lab Med: CCLM / FESCC. 2012;50:61–5.

8. Tripathy D, Thirumangalakudi L, Grammas P. RANTESi ülestõus Alzheimeri tõve ajus: võimalik neuroprotektiivne roll. Neurobiol vananemine. 2010;31:8–16.

9. Lanfranco MF, Mocchetti I, Burns MP, Villapol S. CCL5 mRNA gliaal- ja neuronispetsiifiline ekspressioon roti ajus. Eesmine Neuroanat. 2017;11:137.

10. Chou SY, Weng JY, Lai HL, Liao F, Sun SH, Tu PH jt. Paisutatud polüglutamiin huntingtiini valk pärsib astrotsüütide poolt kemokiini (CCL5/RANTES) sekretsiooni ja tootmist. J Neurosci. 2008;28:3277–90.

11. Bhardwaj D, Nager M, Camats J, David M, Benguria A, Dopazo A jt. Kemokiinid kutsuvad esile aksonite väljakasvu hepatotsüütide kasvufaktorist ja TCF/beeta-kateniini signaalimisest allavoolu. Esiraku neurooskid. 2013;7:52.

12. Sheng ZH, Cai Q. Mitokondriaalne transport neuronites: mõju sünaptilisele homöostaasile ja neurodegeneratsioonile. Nat Rev Neurosci. 2012;13:77–93.

13. Vaarmann A, Mandel M, Zeb A, Wareski P, Liiv J, Kuum M jt. Aksonite kasvu jaoks on vajalik mitokondriaalne biogenees. Areng. 2016;143:1981–92.

14. Smith MA, Riby LM, Eekelen JA, Foster JK. Inimese mälu glükoosisisalduse parandamine: põhjalik uuringuülevaade glükoosimälu hõlbustava efekti kohta. Neurosci Biobehav Rev. 2011; 35:770–83.

15. Marinangeli C, Didier S, Ahmed T, Caillerez R, Domise M, Laloux C jt. AMP-aktiveeritud proteiinkinaas on oluline energiataseme säilitamiseks sünaptilise aktiveerimise ajal. iScience. 2018;9:1–13.

16. Domise M, Sauve F, Didier S, Caillerez R, Begard S, Carrier S jt. Neuronaalne AMP-aktiveeritud proteiinkinaasi hüperaktiveerimine kutsub esile sünaptilise kaotuse autofagia poolt vahendatud protsessi kaudu. Cell Death Dis. 2019;10:221.

17. Chou SY, Ajoy R, Changou CA, Hsieh YT, Wang YK, Hoffer B. CCL5/RANTES aitab CCR5 kaudu kaasa hüpotalamuse insuliini signaaliülekandele süsteemse insuliinitundlikkuse jaoks. Sci Rep. 2016;6: 37659.

18. Marciniak E, Faivre E, Dutar P, Alves Pires C, Demeyer D, Caillierez R jt. Chemokine MIP-1alpha/CCL3 kahjustab hiire hipokampuse sünaptilist ülekannet, plastilisust ja mälu. Sci Rep. 2015;5:15862.

19. Zhou M, Greenhill S, Huang S, Silva TK, Sano Y, Wu SM jt. CCR5 on kortikaalse plastilisuse ning hipokampuse õppimise ja mälu supressor. Elife. 2016;5:e20985.

20. Joy MT, Ben Assayag E, Shabashov-Stone D, Liraz-Zaltsman S, Mazzitelli J, Arenas M jt. CCR5 on terapeutiline sihtmärk taastumiseks pärast insulti ja traumaatilist ajukahjustust. Kamber. 2019;176: 1143–57 e1113.

21. Sui Y, Zhang Y, Dong C, Xu B, Sun X. Väikemolekulaarne CCR3 antagonist YM344031 nõrgendab neurodegeneratiivseid patoloogiaid ning parandab õppimist ja mälu jõudlust Alzheimeri tõve hiiremudelis. Brain Res. 2019;1719:1–10.

22. Amato S, Liu X, Zheng B, Cantley L, Rakic ​​P, Man HY. AMP aktiveeritud proteiinkinaas reguleerib neuronite polarisatsiooni, häirides PI 3- kinaasi lokaliseerimist. Teadus. 2011;332:247–51.

23. Duncan DS, McLaughlin WM, Vasilakes N, Echevarria FD, Formichella CR, Sappington RM. Ccl5 masinate konstitutiivne ja stressist põhjustatud ekspressioon näriliste võrkkestas. J Clin Cell Immunol. 2017;8:506.