Kohustustest loobumine: see artikkel on mõeldud ainult üldiseks harimiseks ja teavitamiseks. See ei ole meditsiiniline nõuanne ega asenda diagnoosimist, ravi ega litsentseeritud neuroloogi või arsti juhiseid. Taimseid koostisosi ja toidulisandeid ei tohi kunagi kasutada ettenähtud ravimite asendamiseks ning keegi, kellel on diagnoositud neuroloogiline seisund, ei tohi alustada, lõpetada ega muuta ravi ilma oma arstiga nõu pidamata.

1. Sissejuhatus: miks Parkinsoni tõve jaoks on vaja paremaid võimalusi?

Parkinsoni tõbi on hilisemas elus üks levinumaid neurodegeneratiivseid häireid ja selle koormus kasvab kiiremini, kui enamik rahvatervise süsteeme on ette valmistatud. Kliiniliselt määratletakse seda motoorsete sümptomite kogumiga, sealhulgas treemor rahuolekus, jäikus, bradükineesia ja kehahoiaku ebastabiilsus, koos paljude mittemotoorsete tunnustega, nagu unehäired, haistmishäired, autonoomne düsfunktsioon, kognitiivne langus ja psühhiaatrilised sümptomid. Nende mittemotoorsete tunnustega on patsientidel ja peredel sageli kõige raskem elada ning need ilmnevad sageli aastaid enne esimest värinat.

Kudede tasandil iseloomustab haigust kaks üksteisega seotud patoloogilist tunnust. Esimene on dopamiinergiliste neuronite järkjärguline kadumine substantia nigra pars compacta - väikeses keskaju piirkonnas, mis varustab juttkehasse neurotransmitteri dopamiini. Kui need neuronid surevad, dopamiini saadavus langeb ja sellest sõltuvad mootori juhtimisahelad lagunevad. Teine on Lewy kehadena tuntud ebanormaalsete valkude kogunemine, mille põhikomponent on agregeeritud alfa-sünukleiin. Nende kahe protsessi vaheline seos on endiselt väljatöötamisel: jääb ebaselgeks, kas alfa-sünukleiini agregatsioon põhjustab neuronite surma, kas neuronaalne stress soodustab agregatsiooni või on mõlemad jagatud ülesvoolu ebaõnnestumise tagajärjed.

Epidemioloogiline pilt on kainestav. Hinnanguliselt on 65-aastaste ja vanemate Hiina elanikkonna levimus umbes 1,7 protsenti ja modelleerimine näitab, et 2030. aastaks võib riik ravida ligikaudu viit miljonit patsienti, mis on peaaegu pool kogu maailmas. Ülemaailmselt on selle haigusega inimeste arv rahvastiku vananedes pidevalt kasvanud ja praegu on see puudega kohandatud eluaastate poolest kõige kiiremini kasvavate neuroloogiliste seisundite seas.

Praegune farmakoloogiline ravi põhineb suuresti dopamiini asendamisel. Levodopa on endiselt kõige tõhusam sümptomaatiline ravi, mida tavaliselt kombineeritakse dekarboksülaasi inhibiitoriga, ning dopamiini agonistid, monoamiini oksüdaasi B inhibiitorid ja katehhool-O-metüültransferaasi inhibiitorid täidavad tööriistakomplekti. Need ravimid parandavad tõeliselt elukvaliteeti ja keegi ei tohiks seda minimeerida. Kuid neil on struktuurne piirang: nad kompenseerivad dopamiini puudumist, mitte ei kaitse seda tootvaid neuroneid. Aastate jooksul kogevad patsiendid tavaliselt reageerimisvõime vähenemist, kõikumisi sisse- ja väljalülitatud olekute vahel ning tülikaid düskineesiaid. Teisisõnu, sümptomaatiline kasu väheneb just seetõttu, et selle aluseks olev neurodegeneratsioon jätkub.

See lõhe sümptomite kontrolli ja haiguse muutmise vahel on Parkinsoni tõve uuringute keskne rahuldamata vajadus. Aastakümneid kestnud kliinilised uuringud, mis on suunatud üksikutele molekulaarsetele mehhanismidele, on andnud suures osas pettumust valmistavaid tulemusi ja see korduv ebaõnnestumine on suunanud tähelepanu teisele küsimusele: kas on realistlik eeldada, et üks molekul, mis tabab ühte sihtmärki, muudab haigust, mille patoloogiat juhivad korraga mitmed koonduvad protsessid, sealhulgas mitokondriaalne düsfunktsioon, oksüdatiivne stress, krooniline neuropõletik, häiritud valgu kliirens, impaied faagia.

See küsimus seisneb selles, kus mitmekomponendilised botaanilised ravimid muutuvad teaduslikult huvitavaks, mitte lihtsalt traditsiooniliseks. Taimeekstrakt sisaldab kümneid keemiliselt erinevaid molekule, mis võivad põhimõtteliselt haarata samaaegselt sama patoloogilise võrgustiku erinevaid sõlme. Takistuseks on alati olnud see, et keegi ei saanud öelda, millised molekulid olid olulised või milliseid valke nad puudutasid, nii et kogu kategooria jäi teaduslikult ebamääraseks. Võrgufarmakoloogia töötati välja spetsiaalselt selle lünga kaotamiseks ja 2022. aasta uuring rakendas seda Parkinsoni tõve Cistanche Herba puhul. See artikkel tõlgib need leiud tavalistele lugejatele, selgitab, mida metoodika saab ja mida mitte, ning on tahtlik eraldada paljutõotavad müügivihjed tõestatud ravist.

2. Miks iidne kõrberohi vestlusse astus?

Cistanche Herba on parasiitkõrbetaimede Cistanche deserticola või Cistanche tubulosa kuivatatud lihakas vars, mis ammutavad vett ja toitaineid peremeespõõsaste juurest. Kuna metsik kogumine avaldas survet looduslikele populatsioonidele, kasvatatakse tänapäeval enamikku kaubanduslikku materjali, mis on muutnud ka standardiseeritud ekstraktid ühtlasemaks. Hiina materia medica's on ravimtaim kantud kõrgeima klassi toonikute hulka juba varasematest klassikalistest tekstidest, mida kirjeldatakse maitselt magusa ja soolase, olemuselt sooja ning neerude ja jämesoole meridiaanidesse sisenevana. Selle traditsiooniliste näidustuste hulka kuuluvad neeru yangi soojendamine, essentsi ja vere täiendamine, alaselja ja põlvede valulikkuse ja nõrkuse leevendamine, kõõluste ja luude tugevdamine ning soolte niisutamine.

Traditsiooniline sõnavara kõlab neuroloogiast kaugel, kuid seos pole meelevaldne. Hiina meditsiiniteoorias arvatakse, et neerusüsteem juhib luuüdi ja ühendab ülespoole ajuga, nii et ürte, mis "toniseerivad neerusid ja täidavad olemust", on ajalooliselt seostatud kognitiivse ja neuroloogilise allakäiguga. Kaasaegsed uuringud on andnud sellele farmakoloogilise aluse. Avaldatud uuringud kirjeldavad Cistanche'i kui antioksüdanti, vananemisvastast ja kaitsvat ajuisheemia-reperfusiooni mudelites. Selle peamised keemilised perekonnad hõlmavad fenüületanoidglükosiide, nagu ehhinakosiid ja akteosiid, iridoidid ja nende glükosiidid, lignaanid ja nende glükosiidid, polüsahhariidid ja monoterpeenglükosiidid, kusjuures fenüületanoidglükosiide käsitletakse üldiselt kvaliteedikontrolli peamise aktiivse fraktsioonina.

On ka kvantitatiivne argument. Klassikalistes vananemisvastastes koostistes kasutatavate ürtide uuringud asetavad Cistanche järjekindlalt lisamise sageduse tipu lähedale, tagapool vaid käputäie enim kasutatud toonikuid. See kogunenud kliiniline tundmus on praktilisel põhjusel oluline: sajandeid dokumenteeritud inimkasutatud aine omab teistsugust ohutust kui uudne sünteetiline molekul, kuigi traditsiooniline kasutamine ei ole kunagi tõhususe tõend. Tänapäeval esinevad Cistanche ekstraktid laialdaselt toetavates ja tervist säilitavates toodetes, kuid nende teatatud neuroloogiliste mõjude mehhaaniline alus on jäänud suures osas selgitamata.

Just sellistele küsimustele vastamiseks loodi farmakoloogia võrgustik. Selle asemel, et küsida, kas ravimtaim "töötab", küsib lähenemisviis, millised selles sisalduvad molekulid jõuavad tõenäoliselt ajju, milliste inimvalkudega nad tõenäoliselt seovad ja kas need valgud koonduvad Parkinsoni tõvega seotud bioloogiliste protsesside ümber.

3. Kaardi lugemine: kuidas seda uuringut tegelikult tehti

Metoodika väärib arusaadavat ülevaadet, sest ilma selleta näevad tulemused välja nagu suvaline valgunimede loend ja koos sellega saab neist sidus argument.

Keemia sõelumine.Teadlased alustasid TCMSP andmebaasiga, mis on kureeritud ressurss, mis seob traditsioonilisi hiina ravimeid nende koostisosade ja teadaolevate sihtmärkidega. Nad rakendasid kolm filtrit. Suukaudne biosaadavus pidi olema vähemalt kolmkümmend protsenti, mis tähendab, et ühend jõuab eeldatavasti pärast allaneelamist olulistes kogustes süsteemsesse vereringesse. Ravimisarnasus pidi olema vähemalt null, üks kaheksa, mis tähendab, et molekul sarnaneb suuruse, polaarsuse ja läbilaskvuse poolest väljakujunenud ravimitega. Ja kuna tegemist on pigem ajuhaigusega kui neeru- või luuhaigusega, lisati kolmas ja ebatavaliselt oluline filter: hematoentsefaalbarjääri läbilaskvus pidi olema vähemalt miinus null koma kaheksa viis. See BBB-kriteerium on kogu uuringu kõige olulisem disainivalik, sest ühend, mis kunagi kesknärvisüsteemi ei tungi, ei saa otseselt moduleerida neurodegeneratiivset protsessi, olenemata sellest, kui tugev see tassis on.

Haiguse poole kogumine.Parkinsoni tõvega seotud geenid leiti GeneCardsi andmebaasist, kasutades standardset haigusterminit, saades seitse tuhat kaheksasada nelikümmend kuus sihtmärki. Pärast sõelutud ühendite kaardistamist nende valgupartneritega andis ürdipool nelisada kolmkümmend viis sihtmärki.

Nende kahe ristumine.Kahe loendi Venni analüüs tuvastas mõlemas kolmsada kaheksa geeni, st valgud, mida ürdiühendid võivad tõenäoliselt puudutada ja mis on samuti seotud Parkinsoni tõvega. Need kolmsada kaheksa jagatud eesmärki on paberi analüütiline tuum. Kõik allavoolu on neile üles ehitatud.

Suhtlusvõrgustiku loomine.Jagatud sihtmärgid esitati valgu-valgu interaktsiooni kaardistamiseks andmebaasi STRING, mis piirdus Homo sapiensiga ja kõrgeima usaldustasemega. Saadud võrk sisaldas kakssada kaheksakümmend kolm sõlme, mis olid ühendatud kolme tuhande viiesaja üheksa servaga. Vähenemine kolmesajalt kaheksalt sihtmärgilt kahesaja kaheksakümne kolmele sõlmele peegeldab usaldusfiltrit, mis eemaldab halvasti toetatud valgud, ja servade tihedus, keskmiselt ligikaudu kaksteist ühendust sõlme kohta, näitab pigem tihedalt ühendatud võrku kui mitteseotud valkude lahtist kogumit.

Võtmegeenide leidmine.Kasutades läve, mis oli rohkem kui kaks korda suurem kui mediaanaste, filtreerisid teadlased võrgu kolmekümne kaheksa võtmegeenini. Kraad tähendab siin lihtsalt valgu ühenduste arvu; ebatavaliselt paljude partneritega valgud kalduvad istuma funktsionaalselt kesksetel kohtadel.

Funktsionaalne ja radade rikastamine.Kolmkümmend kaheksat võtmegeeni analüüsiti DAVIDi kaudu, GO annotatsiooniga saadi kolmsada viis bioloogilise protsessi kirjet, kakskümmend viis rakukomponendi kirjet ja kuuskümmend üheksa molekulaarse funktsiooni kirjet ning KEGG kaardistas naasvate radade seoseid. Säilitati ainult statistiliselt olulised tulemused.

Maitsetaim-ühend-sihtvõrgustiku ehitamine.Kahtkümmet parimat KEGG rada kasutati üheksakümne ühest geenist koosneva terapeutilise sihtmärgikomplekti määratlemiseks, mis seejärel pandi koos nende vastavate ühenditega visuaalseks võrguks, mis näitab, milline molekul millise valguga ühendub. Sõlme suurust ja värvi intensiivsust skaleeritakse kraadiga, muutes kõige tugevamalt ühendatud olemid kohe nähtavaks.

Dokkimine kui usutavuse kontroll.Lõpuks dokiti viis kõrgeima astme sihtmärki kõigi kuue sõelutud ühendi vastu, kasutades AutoDock Vina. Dokkimine hindab, kas väike molekul võib füüsiliselt hõivata valgu sidumistasku, tagastades arvutatud sidumisenergia. Madalamad ja negatiivsemad väärtused näitavad stabiilsemat prognoositavat interaktsiooni. Tavaline tõlgendus käsitleb väärtusi, mis on miinus neli koma kaks viis või alla selle, mis näitavad teatud sidumisaktiivsust, miinus viis või alla selle on hea seondumine ja miinus seitse või alla selle tugeva sidumisena.

Oluline hoiatus kuulub selle jaotise lõppu, mitte ei maetud hiljem. Iga ülaltoodud samm on arvutuslik. Sõelumine sõltub prognoositavast farmakokineetikast, sihtnimekirjad pärinevad andmebaasidest, mis võtavad kokku varasema kirjanduse, ja dokkimine on molekulaarse sobivuse füüsikaline lähend. Ükski neist ei näita, et tõeline inimene, kes võtab tõelist ekstrakti, saavutab konkreetse ühendi reaalse kontsentratsiooni aju konkreetses valgus. Võrgufarmakoloogia loob prioriteetsed hüpoteesid. See ei anna tõendeid tõhususe kohta ja valdkonna usaldusväärsus sõltub sellest, kas see on selgesõnaline.

4. Kuus ühendit, mis läbisid ajubarjääri filtri

Kolmekordne sõeluuring koostas lühikese ja keemiliselt mitmekesise nimekirja kuuest ühendist ning selle loetelu koostis on iseenesest informatiivne.

Beeta-sitosteroolon taimne sterool, üks taimeriigis levinumaid fütokemikaale, millel on soodne profiil kõigis kolmes filtris. Avaldatud töö kirjeldab seda kui antioksüdanti ja anti-apoptootilist ning see ilmub laiemas kirjanduses metaboolse ja mitokondriaalse tervise kohta. Selle arvukus ja läbilaskvus muudavad selle loomulikuks kandidaadiks süsteemselt toimivaks taimseks koostisosaks.

Arahhidonaate arahhidoonhape on polüküllastumata rasvhape ja prostaglandiinide ja nendega seotud lipiidide vahendajate eelkäija. Selle lisamine üllatab lugejaid, kes seostavad arahhidoonhapet ainult põletikuga, kuid kirjanduses kirjeldatakse seda ka kui peroksisoomi proliferaatori poolt aktiveeritud retseptori aktivaatorit, mis soodustab uute valkude sünteesi ja tugevdab endogeenset antioksüdantide süsteemi, mis on pigem kaitsev kui puhtalt põletikuline roll.

Suchilaktoonon lignaan-tüüpi ühend, millel on mõõdukas ravimisarnasus. Lignaanid kui klass on Cistanche'is hästi esindatud ning neil on dokumenteeritud põletikuvastane ja antioksüdantne toime.

Yangambinon furofuraani lignaan, mida mõnikord kirjeldatakse süringaresinooli dimetüülitud derivaadina, millel on hea ravimisarnane, kuid arvutusmudelis väga piiratud hematoentsefaalbarjääri läbilaskvus. Selle olemasolu lõplikus võrgus hoolimata sellest piirangust väärib märkimist, sest kesknärvisüsteemi halva läbitungimisega ühend võib siiski toimida perifeersete mehhanismide kaudu, sealhulgas soolestikus ja süsteemse põletiku korral.

kvertsetiinon tavalugejatele kõige tuttavam flavonool, mida leidub rohkesti sibulates, õuntes, marjades ja tees ning üks enim uuritud polüfenoole. Selle arvutuslik barjääri läbilaskvus on negatiivne, mis tähendab tagasihoidlikku prognoositavat ajju sisenemist, kuid selle tohutu kirjandus ja laialdane sihtmärk annab sellele tõelise analüütilise kaalu.

Marckine, Cistanche'iga seotud alkaloidi tüüpi koostisosa, täiendab loendit mõõduka biosaadavuse ja ravimisarnasusega.

Sellest nimekirjast tuleneb kaks tähelepanekut. Esiteks domineerivad analüüsis ainult soodsa prognoositud läbilaskvusega ühendid, mis on ajuhaiguse jaoks õige kujundus, kuid tähendab ka seda, et filtriga välistatud ühendid, sealhulgas mõned fenüületanoidglükosiidid, mida kasutatakse kõige sagedamini kaubanduslikes ekstraktides markerühenditena, ei ole võrgus esindatud, kuigi avaldatud uuringud kirjeldavad nende neuroloogilist aktiivsust. Teiseks on nimekiri keemiliselt heterogeenne: sterool, rasvhape, kaks lignaani, flavonool ja alkaloid. See heterogeensus on just see mitmekomponendiline eeldus, mis muudab botaanilised uuringud atraktiivseks haiguse puhul, millel on mitu lähenevat mehhanismi.

5. Kolmsada kaheksa jagatud sihtmärki ja keskusega võrk

Venni diagramm, mis kattub ürdi neljasaja kolmekümne viie sihtmärgiga haiguse seitsme tuhande kaheksasaja neljakümne kuuega, andis kolmsada kaheksa jagatud geeni, mis on tagasihoidlik ristmik, mis sellegipoolest esindab selle haiguse korral rohu kogu usutavat terapeutilist pinda. Proportsioon on kasulik tegelikkuse kontroll: enamikul Parkinsoni tõvega seotud geenidest ei ole prognoositud seost ühegi Cistanche'i komponendiga ja enamikul ürdi valgupartneritel pole dokumenteeritud seost Parkinsoni tõvega.

Nendest jagatud sihtmärkidest ehitatud võrk STRING sisaldas kakssada kaheksakümmend kolm sõlme ja kolm tuhat viissada üheksa serva. Lihtsamalt öeldes on see tihedalt seotud kaart. Kui bioloogilisel võrgul on keskmiselt umbes kaksteist ühendust valgu kohta, tähendab see tavaliselt, et koostisosad valgud osalevad jagatud funktsionaalsetes moodulites, mitte ei tegutse iseseisvalt, ja see tähendab ka seda, et mõne tugevalt ühendatud sõlme häirimine võib lainetada läbi suure osa süsteemist. See pulsatsiooniomadus on mitme sihtmärgiga sekkumise teoreetiline põhjendus: tihedalt seotud võrgus on ühe isoleeritud sõlme tabamine sageli mõttetu, samas kui mitme koonduva sõlme tabamine võib süsteemi käitumist muuta.

Rohkem kui kaks korda keskmisest kõrgemal astmel filtreerimine vähendas võrgu kolmekümne kaheksa võtmegeenini. Need kolmkümmend kaheksa, mitte terve kolmsada kaheksa, said funktsionaalse annotatsiooni keskpunktiks ja see filtreerimise samm on koht, kus analüütiline hinnang siseneb. Erinev lävi tekitaks erineva võtmegeenide loendi, mis on üks põhjus, miks selle välja tulemusi tuleks lugeda ühe usutava tõlgendusena, mitte lõpliku vastusena.

GO rikastamine nende kolmekümne kaheksa geeni vahel on silmatorkavalt kooskõlas neurodegeneratsiooni bioloogiaga. Domineerivad bioloogilised protsessid hõlmavad rakusisene signaaliülekannet, apoptootilise protsessi negatiivset reguleerimist, valkude fosforüülimist, RNA polümeraasi II promootoritest transkriptsiooni positiivset reguleerimist, vastust ravimile, DNA-matriitsi transkriptsiooni, peptidüül-seriini fosforüülimist, fosfatidüülinositooli vahendatud valgu signaaliülekannet, valgu plaatide signaale, valgu fosfaadi positiivset reguleerimist. autofosforüülimine, geeniekspressiooni positiivne regulatsioon, transkriptsiooni negatiivne regulatsioon, fosfatidüülinositool-3-kinaasi signaaliülekande reguleerimine, ERK1 ja ERK2 kaskaadi positiivne regulatsioon, angiogenees, apoptootilise protsessi positiivne regulatsioon ja rakkude proliferatsioon.

Selles loendis paistavad silma kaks klastrit. Üks neist on fosforüülimise ja kinaasi signaaliklaster, mis räägib signaalikaskaadide tähtsusest dopamiinergiliste neuronite ellujäämises. Teine on apoptoosi reguleerimise klaster, mis räägib tõsiasjast, et selle, kas stressis neuron elab või sureb, otsustab ellujäämist ja surma soodustavate signaalide tasakaal ning see tasakaal on täpselt see, kus paljud sõlmpunkti valgud töötavad.

Rakukomponentide annotatsioon paigutas sihtmärgid valdavalt tuuma, tsütosooli, nukleoplasma, tsütoplasma ja mitokondritesse, lisades sissekanded perinukleaarse piirkonna, membraani, intratsellulaarse ruumi, transkriptsioonifaktori kompleksi, valgukompleksi, fosfatidüülinositooli 3-kinaasi kompleksi, tsükliinist sõltuva kroomimembraani membraani, mitokondriaalse kinaasi, mitokondriaalse kinaasi kompleksi, holokondriaalse komponendi kohta. tuumamembraan, RNA polümeraas II transkriptsioonifaktori kompleks, caveola, plasmamembraani tsütoplasmaatilise külje väliskomponent, sünaps ja membraaniparv. Mitokondrite, mitokondriaalse välismembraani ja sünapsi kaasamine on märkimisväärne: mitokondriaalne düsfunktsioon ja sünaptilised kahjustused on mõlemad tunnistatud Parkinsoni patoloogia põhitunnusteks ning nende ilmumine siin viitab sellele, et prognoositavad sihtmärgid on paigutatud õigesse raku naabruskonda.

Molekulaarse funktsiooni annotatsioon keskendub valgu sidumisele, ATP sidumisele, proteiinkinaasi aktiivsusele, kinaasi aktiivsusele, proteiinseriini/treoniini kinaasi aktiivsusele, ensüümidega seondumisele, transkriptsioonifaktori sidumisele, identsele valguga seondumisele, proteiinkinaasi sidumisele, transkriptsioonifaktori sidumisele järjestusspetsiifilise DNA sidumisega, fosfatidüülinositool-4,5-bisfosfaadi aktiivsusega, proteiin-3-bisfosfaataasi aktiivsusega seondumine, valgu heterodimerisatsiooni aktiivsus, MAP kinaasi aktiivsus, histooni deatsetülaasi sidumine, proteiin türosiinkinaasi aktiivsus, valgu C-otsa seondumine, valgukompleksi sidumine ja transkriptsiooni aktivaatori aktiivsus koos RNA polümeraasi II tuuma promootori proksimaalse piirkonna järjestuse spetsiifilise seondumisega.

Kokkuvõttes kirjeldab rikastamise väljund sihtkomplekti, mille funktsionaalne identiteet on ATP-sõltuv kinaasi signaaliülekanne, transkriptsioonikontroll ja apoptoosi regulatsioon, mis paiknevad peamiselt mitokondrites ja sünapsides. See on mehhanismi sidus kirjeldus, mis reguleerib seda, kas dopamiinergiline neuron kohandub stressiga või sureb selle all.

6. Viis sõlmvalku, mis analüüsi aluseks olid

Sõlmede järjestamine kraadi järgi tuvastas viis valku kui võrgu kõige enam ühendatud liiget ja igaühel on dokumenteeritud roll neuronite ellujäämises või neuropõletikus. Need viis said dokkimise keskpunktiks.

MAPK8, tuntud ka kui JNK1, on stressiga aktiveeritud proteiinkinaas. Neuronites on JNK signaalimine üks peamisi teid, mille kaudu rakuline stress muutub apoptoosiks. Liigne JNK aktiivsus fosforüülib apoptootilisi valke, rikub mitokondriaalset terviklikkust ja suunab rakud surma poole. Parkinsoni tõve kontekstis täheldatakse JNK aktivatsiooni korduvalt dopamiinergilistes neuronites oksüdatiivse ja põletikulise stressi all, mis muudab selle pigem usutavaks kaitsvaks sihtmärgiks kui lihtsalt stressi markeriks.

ESR1östrogeeni retseptor alfa on selles võrgustikus ootamatult kesksel kohal. Östrogeeniretseptori signaaliülekanne on hästi dokumenteeritud neuroprotektiivsena. Avaldatud töö kirjeldab östrogeeni retseptori alfa agoniste, mis nõrgendavad mikrogliia aktivatsiooni ja vähendavad seeläbi neuroinflammatoorseid kahjustusi. Östrogeen pärsib ka NADPH oksüdaasi aktiivsust, alandades oksüdatiivse stressi markereid närvikoes. ESR1 esinemine peamiste sõlmpunktide hulgas viitab sellele, et mõned Cistanche komponendid võivad kaasata östrogeeniretseptori signaaliülekannet, mis asetaks need fütoöstrogeenitaoliste taimsete ühendite hulka, mida uuriti neuroprotektsiooniks. See on mehhaaniline hüpotees, millel on ilmsed eksperimentaalsed tagajärjed ja mis nõuab östrogeeni retseptori radade hormonaalset tundlikkust arvestades tõlgendamist.

SRC, mis algselt identifitseeriti sarkoomi onkogeenina ja mida nüüd mõistetakse mitte-retseptori türosiinkinaasina, on põletikulise signaalimise võtmesõlm. Parkinsoni tõve mudelites on SRC-d kirjeldatud kui põletikueelset tegurit, mille aktiivsus kahjustab dopamiinergilisi neuroneid. Selle kõrge ühenduvus ja dokumenteeritud põletikuline roll muudavad selle sekkumiseks atraktiivseks sõlmeks ning selles uuringus osutus see valkuks, millel on kõige tugevam dokkimisafiinsus nii kvertsetiini kui ka Marckine'i suhtes.

JAK2, Januse kinaas, asub JAK-STATi kaskaadi eesotsas, mis on üks peamisi tsütokiinide signaalimise kanaleid. JAK2 aktiivsus edastab põletikulised signaalid rakuvälisest keskkonnast tuuma transkriptsiooniprogrammidesse ja see on tugevalt seotud mikrogliia aktiveerimisega. Haiguse korral, mille progresseerumist soodustab krooniline neuropõletik, on tsütokiinide signaaliülekande keskmes olev kinaas loomulik keskus.

AKT1, proteiinkinaas B, on fosfatidüülinositool-3-kinaasi raja keskne efektor ja üks bioloogias kõige paremini iseloomustatud ellujäämist soodustavaid kinaase. AKT aktiveerimine, mis saavutatakse fosforüülimisega kahes kriitilises kohas, treoniin 308 ja seriin 473, soodustab rakkude ellujäämist, pärsib apoptoosi ning mõjutab ainevahetust ja autofagiat. Asjakohasus Parkinsoni tõvega on otsene: uuringud näitavad, et nii kogu AKT kui ka fosforüülitud AKT on vähenenud patsientide mustas aines, mis tähendab, et ellujäämist soodustav signaalitelg on nüristatud just seal, kus dopamiinergilised neuronid surevad.

Kuna need viis valku asuvad stressisignaalide, põletikuliste signaalide, hormonaalsete signaalide ja ellujäämise signaalide ristumiskohas, annavad need mõistlikult sidusa ülevaate sellest, kuidas mitmekomponendiline ravimtaim võib mõjutada neurodegeneratiivset võrgustikku. See sidusus teebki mudeli huvitavaks. Siiski ei tõenda see, et ravimtaim seda mõjutab.

7. Teed: PI3K-AKT, FOXO, HIF-1, TNF ja mikroRNA regulatsioon

KEGG rikastamine tuvastas kakskümmend oluliselt seotud rada ja kuigi loend sisaldab mitmeid kirjeid, mis kajastavad pigem andmebaasi koostist kui haiguse bioloogiat, nagu vähirajad, vähi proteoglükaanid, viiruslik kantserogenees, B- ja C-hepatiit, Epsteini-Barri viirusnakkus, A-gripp, eesnäärmevähk, kõhunäärmevähk ja koliini metabolism, mis tähendab vähi bioloogiliselt väiksemat hulka.

Kõige olulisemad on PI3K-AKT signaalirada, FoxO signaalirada, HIF-1 signaalirada, TNF signaalirada, neurotrofiini signaalirada, ErbB signaalirada, fokaalne adhesioon, kilpnäärmehormooni signaaliülekanne ja vähi mikroRNA-d, viimane toimib siin pigem mikroRNA-meedia puhverserverina.

ThePI3K-AKT radaon telg, mille kaudu kasvufaktorid ja ellujäämissignaalid koonduvad. PI3K aktiveerimine viib AKT värbamiseni ja fosforüülimiseni, mis omakorda pärsib apoptootilist masinat ja toetab rakkude ellujäämist. Avaldatud katsed Parkinsoni mudelites kirjeldavad Cistanche'i, mis suurendab PI3K ja AKT ekspressiooni keskajus, suurendab apoptootilist valku Bcl-2 ja vähendab pro-apoptootilist valku Bax, suurendades seeläbi Bcl-2-Baxi suhet ja vähendades neuronaalset apoptoosi. See, kas see teatatud mõju läbib selles võrguanalüüsis tuvastatud samu sõlme, on lahtine küsimus, kuid suuna järjepidevus on märkimisväärne.

Glükogeeni süntaasi kinaas 3 beeta, selle telje allavoolu sõlm, on AKT poolt fosforüülimisel inhibeeritud. Kuna GSK-3 aktiivsus on neuronites üldiselt pro-apoptootiline, on AKT-vahendatud inhibeerimine kaitsev. Avaldatud töö kirjeldab fibroblastide kasvufaktori signaaliülekandeid, mis aktiveerivad PI3K-AKT, fosforüülivad GSK-3 ja piiravad seeläbi selle aktiivsust, mis sobib mustriga.

Rapamütsiini sihtmärk imetajatel, mTOR, asub AKT-st allavoolu ja on autofagia keskne regulaator. See on oluline, kuna autofagia on raku mehhanism agregeerunud valkude, sealhulgas alfa-sünukleiini puhastamiseks. Arutluskäik on järgmine: PI3K-AKT-mTOR signaaliülekande aktiveerimine toetab alfa-sünukleiini autofagia vahendatud lagunemist, samas kui selle allasurumine võimaldaks agregaatidel püsida. See on mehaaniliselt delikaatne punkt, kuna mTOR-i aktiveerimine võib mõnes kontekstis ka autofagiat pärssida ning kasu suund sõltub rakutüübist ja haiguse staadiumist.

FoxO radareguleerib transkriptsioonifaktorite perekonda, mis kontrollivad antioksüdantseid vastuseid, apoptoosi ja autofagiat. Eelkõige on teatatud, et FoxO3a vähendab alfa-sünukleiini sisaldust ja moduleerib autofagiat dopamiinergilistes neuronites, mis viitab sellele, et FOXO signaaliülekannet mõjutavad koostisosad võivad vähendada alfa-sünukleiini akumulatsiooni.

Tee HIF-1, mille keskmes on hüpoksiast indutseeritav tegur 1, reageerib vähesele hapnikule ja raua saadavusele ning reguleerib ka autofagiat. Avaldatud andmed MPP+-ga töödeldud SH-SY5Y rakkude kohta, mis on standardne in vitro Parkinsoni tõve mudel, näitavad, et kvertsetiini alandab HIF-1 valgu taset, samal ajal kui raua kelaatija deferoksamiin suurendab HIF-1 akumulatsiooni koos tugevdatud autofagiaga ja HIF-1-vahendatud autofagia näib selles seades kaitsvat. Seotud töö kirjeldab oreksiin-A-d, mis toimivad HIF-1 ja veresoonte endoteeli kasvufaktori kaudu, et vähendada rakukahjustusi. Raja ilmumine rikastamisväljundis viitab seega usutavale teele, mille kaudu ürtide koostisosad võivad mõjutada autofagiat ja hüpoksilisi stressireaktsioone.

TNF radaon kõige selgem põletikuline niit. TNF on neuropõletiku keskne vahendaja; see aktiveerib mikrogliiat, mis omakorda vabastab täiendavaid tsütokiine, mis kahjustavad dopamiinergilisi neuroneid. Avaldatud loomtöödes kirjeldatakse ehhinakosiidi, peamist Cistanche fenüületanoidglükosiidi, mis vähendab mikrogliia ja astrotsüütide aktivatsiooni, alandab TNF-i taset, tõstab gliiarakkudest pärinevat neurotroofset faktorit ja parandab käitumisskoore alaägeda Parkinsoni tõve hiiremudeli korral. Samuti on teatatud, et verbaskosiid suurendab striataalse dopamiini sisaldust ja parandab käitumist.

MikroRNA regulatsioonlisab veel ühe kihi. Alfa-sünukleiini kodeerib SNCA ja SNCA ebanormaalne ekspressioon aitab kaasa dopamiinergiliste neuronite kadumisele. Avaldatud uuringud näitavad, et miR-7 ja miR-153 vähendavad SNCA ekspressiooni Parkinsoni tõve mudelites ja parandavad käitumuslikke tulemusi ning et miR-425 võib taastada funktsiooni düsfunktsionaalsetes dopamiinergilistes neuronites. MikroRNA-d on väikesed mittekodeerivad RNA-d, mis reguleerivad geeniekspressiooni transkriptsioonijärgselt, nii et neid tähistav raja rikastamine viitab sellele, et ürtide koostisosad võivad toimida pigem ülesvoolu regulaatorite kaudu, mitte otsese valkudega seondumise kaudu. See hüpotees on endiselt kõige vähem arenenud ja esialgsed autorid ise kirjeldavad mikroRNA mehhanismi kui täiendavat tööd.

8. Mida dokkimistulemused tegelikult näitasid

Dokkimine andis kuue ühendi arvutatud sidumisenergia täieliku maatriksi viie rummu valgu vastu ja arvud on informatiivsed nii oma mustri kui ka piiride osas.

Beeta-sitosteroolsaavutas MAPK8 vastu miinus seitse punkti kaheksa, ESR1 vastu miinus kuus punkti kaheksa, SRC vastu miinus kaheksa punkti üks, JAK2 vastu miinus seitse punkti neli ja AKT1 vastu miinus kuus punkti kolm.

Arahhidonaatsai miinus viis punkti neli, miinus kuus punkti kolm, miinus kuus punkti kolm, miinus kuus punkti üks ja miinus viis punkti kolm sama viie eesmärgi vastu.

Suchilaktoonsai miinus seitse punkti üheksa, miinus viis punkti üheksa, miinus seitse punkti seitse, miinus kaheksa punkti kuus ja miinus viis punkti üheksa.

Yangambinsai miinus seitse punkti neli, miinus kuus punkti kaks, miinus seitse punkti viis, miinus seitse punkti üheksa ja miinus kuus punkti kaks.

kvertsetiinsai miinus kaheksa punkti üks, miinus seitse punkti kaks, miinus üheksa koma kaks, miinus üheksa koma kuus ja miinus kuus koma kuus.

Marckinesai miinus üheksa punkti null, miinus seitse punkti üheksa, miinus kümme punkti kaks, miinus kümme punkti nulli ja miinus seitse punkti kaks.

Ilmub kolm mustrit. Esiteks langes iga ühendi-sihtmärgi paar alla miinus viie künnise, mis tähendab, et mudel ennustab vähemalt head sidumist kogu maatriksi ulatuses, mis on ebatavaliselt puhas tulemus ja peaks olema dokkimisprotokolli lubatavus. Teiseks andsid kvertsetiin ja Marckine üldiselt kõige tugevamad tulemused, kusjuures Marckine saavutas kogu andmestiku madalaimad väärtused, sealhulgas miinus kümme punkti kaks SRC vastu ja miinus kümme punkti null JAK2 vastu. Kolmandaks varieerus sidumistugevus olenevalt sihtmärgist järjekindlalt: põletikuliste kinaaside SRC ja JAK2 skoor oli madalam, st tugevam kui ellujäämiskinaas AKT1, mis oli iga ühendi puhul kõige nõrgem.

Prognoositud seondumispositsioonide visualiseerimine tuvastas konkreetsed jääkide kontaktid. Beeta-sitosterool moodustas SRC taskus asparagiin 397-ga vesiniksidemed. Arahhidonaat suhtles 1. ökoloogilises alampiirkonnas arginiin 394-ga. Suchilaktoon on JAK2-s seotud seriiniga 936 ja arginiiniga 980. Yangambin moodustas JAK2 taskus mitu vesiniksidet. Kvertsetiin kontakteerus SRC-s treoniini 338, glutamaadi 339, metioniini 341 ja aspartaadiga 404, mis on eriti mitmepunktiline interaktsioon, mis on kooskõlas selle kõrge tulemusega miinus üheksa punkti kaks. Marckine võttis SRC-s ühendust proliini 361, glutamiini 362, glutamaadi 517, fenüülalaniini 520 ja seriiniga 522.

Kvertsetiin-SRC interaktsioon väärib omaette lauset, sest selle tõid esile algsed autorid. Prognoositav sidumisenergia miinus üheksa punkti kaks, mida toetab neli erinevat jäägikontakti, osutab ühendile, mis võib tõenäoliselt häirida dopamiinergiliste neuronite kahjustusega seotud põletikueelset kinaasi. See kombinatsioon, soodne energia ja usutav poos on see, mis muudab dokkimistulemuse eksperimentaalseks testimiseks. See ei ole ikka veel aktiivsuse tõend.

Siin tuleb tõlgenduspiir selgelt välja tuua. Dokkimisskoorid arvutatakse staatilistele või poolpainduvatele struktuuridele rakendatud lihtsustatud jõuväljade põhjal lahustivaba lähendusega. Need ei võta arvesse ühendi kontsentratsiooni, membraani ristumist in vivo, metaboolset konversiooni, valgu konformatsiooni dünaamikat ega konkureerivate ligandide olemasolu. Skoor miinus kümme ei tähenda, et molekul töötab terapeutiliselt saavutatavas annuses. See tähendab, et geomeetria on piisavalt soodne, et õigustada sellele küsimusele laboriressursside kulutamist.

9. Mehhaanilise pildi kokkupanek: mitokondrid, valgu kvaliteet, autofagia ja põletik

Kõige kasulikum viis seda uuringut lugeda on pigem nelja läheneva mehaanilise teemana kui üksikute leidude loendina. Iga teema vastab Parkinsoni tõve patoloogia tunnustatud tõukejõule ja igal teemal on toetav prekliiniline kirjandus, milles Cistanche koostisosi tegelikult testiti, mis annab arvutusennustustele midagi, millega olla kooskõlas.

Mitokondrite funktsioon.Mitokondriaalne düsfunktsioon on üks kõige kindlamalt kindlaks tehtud dopamiinergilise neurodegeneratsiooni soodustajaid. Hingamisahela aktiivsuse halvenemine, vähenenud ATP tootmine ja suurenenud mitokondriaalne oksüdatiivne stress lähenevad kõik rakusurma radadele. GO rikastamine selles uuringus tõi esile ATP seondumise, ATP sünteesiga seotud protsessid ja mitokondriaalse lokaliseerimise ning rakukomponendi tulemused hõlmasid spetsiifiliselt mitokondriaalset välismembraani. Rohu kohta avaldatud töö kirjeldab mitokondriaalse hingamisfunktsiooni kaitset kui neuroprotektsiooni mehhanismi. Mehaaniline loogika on sirgjooneline: tervema mitokondriaalse populatsiooniga neuronil on rohkem võimet taluda oksüdatiivset koormust, mida dopamiini metabolism ise tekitab.

Oksüdatiivne stress ja antioksüdantide kaitse.Dopamiinergilised neuronid on oksüdatiivsete kahjustuste suhtes ebatavaliselt haavatavad, nii seetõttu, et dopamiini oksüdatsioon tekitab reaktiivseid liike, kui ka seetõttu, et substantia nigra antioksüdantne võime on suhteliselt piiratud. Avaldatud uuringutes kirjeldatakse beeta-sitosterooli kui antioksüdanti ja anti-apoptootilist ning arahhidonaati kui peroksisoomi proliferaatori poolt aktiveeritud retseptoreid ja soodustab endogeenset antioksüdantide süsteemi tugevdavate valkude sünteesi. Kvertsetiin aitab kaasa täiendavale mehhanismile, toimides raua kelaatijana; vaba raud katalüüsib Fentoni-tüüpi reaktsioone, mis tekitavad väga reaktiivseid hüdroksüülradikaale, ja raudkvertsetiin vähendab seda oksüdatiivse kahjustuse allikat.

Valkude homöostaas ja alfa-sünukleiini käitlemine.Ebanormaalne valkude agregatsioon, mis kahjustab sünaptilist funktsiooni ja häirib intratsellulaarset signaaliülekannet, on haiguse määravaks tunnuseks ning ubikvitiini-proteasoomi lagunemine on osa nende agregaatide püsimisest. Kirjeldatud on, et ravimtaim mõjutab valkude sünteesi ja lagunemist viisil, mis aitab säilitada proteostaasi. Alfa-sünukleiini kliirensile lähenevad mitu rada. On teatatud, et FOXO signaalimine vähendab alfa-sünukleiini sisaldust ja moduleerib autofagiat dopamiinergilistes neuronites. PI3K-AKT-mTOR telg kontrollib autofagiat ja autofagia on tee, mille kaudu saab agregeeritud alfa-sünukleiini lagundada. MikroRNA-d, sealhulgas miR-7, miR-153 ja miR-425, reguleerivad SNCA ekspressiooni. Need on kolm erinevat sisenemispunkti samasse probleemi, mis on selline liiasus, mis muudab mitmekomponendilise sekkumise kontseptuaalselt atraktiivseks.

Krooniline neuropõletik.Neuropõletikku peetakse nüüd pigem Parkinsoni tõve progresseerumise soodustajaks kui kõrvaltvaataja nähtuseks. Aktiveeritud mikrogliia vabastab tsütokiine, sealhulgas TNF-, mis kahjustavad dopamiinergilisi neuroneid, ja see loob isetugevduva ahela, milles neuronaalne vigastus värbab rohkem immuunsüsteemi. Selle teema alla kuuluvad TNF raja rikastamine, JAK2 jaotur, SRC jaotur ja ESR1 jaotur. Avaldatud loomade andmed ehhinakosiidi kohta, mis näitavad gliaalse aktivatsiooni vähenemist ja madalamat TNF-i koos paranenud käitumisega, pakuvad otsest prekliinilist tuge mudeli põletikulisele jäsemele. Östrogeeniretseptori ühendus lisab selge nurga, kuna on teatatud, et östrogeeniretseptori alfa-agonistid nõrgendavad mikrogliia aktivatsiooni ja vähendavad oksüdatiivse stressi markereid.

Apoptoos ja autofagia tasakaal.Kõigi nelja teema läbimisel on küsimus, kas stressis neuron sureb apoptoosi tõttu või jääb ellu adaptiivse autofagia kaudu. MAPK8 aktiveerimine, Bcl-2 fosforüülimine ja mitokondriaalne permeabiliseerimine tõukuvad apoptoosi poole. Avaldatud töö kirjeldab ehhinakosiidi, mis aktiveerib MAPK8 viisil, mis takistab Bcl-2 fosforüülimist, hõlbustab kahjustatud mitokondrite eemaldamist, inhibeerib apoptoosi ja tasakaalustab apoptoosi-autofagia suhet. See leid on mehaaniliselt huvitav just seetõttu, et see on intuitiivne: stressikinaas, mis on tavaliselt surma soodustav, näib selles konkreetses kontekstis toetavat kaitsvat autofagilist reaktsiooni. Kontekst ja annus on kinaasibioloogias tohutult olulised ning see on hea näide sellest, miks arvutuslikud mudelid ei suuda selliseid küsimusi üksi lahendada.

Kokkuvõttes kirjeldavad need teemad usutavat mitme sihtmärgiga mehhanismi, milles ürdi erinevad koostisosad mõjutavad mitokondriaalset vastupanuvõimet, oksüdatiivset kaitset, valgu kliirensit, põletikulist signaaliülekannet ja apoptoosi-autofagia tasakaalu, kusjuures viis sõlmvalku ning PI3K-AKT, FOXO, HIF-1 ja TNF-i ühendusradasid tagavad. See on ühtne lugu. Samuti on see endiselt hüpotees, mis on kokku pandud arvutusmudelist ja külgnevast prekliinilisest kirjandusest, ja ükski katse pole veel näidanud kogu ahelat elusloomal, rääkimata patsiendist.

10. Mida see uuring teile öelda ei saa ja mis peaks tulema?

Intellektuaalne ausus piiride suhtes on see, mis eraldab kasuliku teaduskommunikatsiooni turundusest ja sellel uuringul on selged.

Kõige olulisem piirang on see, et kogu analüüs on arvutuslik. Suukaudne biosaadavus, ravimisarnasus ja hematoentsefaalbarjääri läbilaskvus on ennustused molekulaarsete deskriptorite, mitte mõõtmiste põhjal. Sihtnimekirjad pärinevad andmebaasidest, mis võtavad kokku olemasoleva kirjanduse, nii et võrgustik kajastab juba uuritut ja alakaalustab süstemaatiliselt seda, mida pole. Dokkimine toodab lihtsustatud füüsikast tulenevaid sideenergiaid. Ükski neist meetoditest ei hõlma rakku, looma ega patsienti. Väljund on prioriteetne hüpotees.

Teine piirang puudutab linastust ennast ja algsed autorid tunnistasid seda otse. Kuna filtrid on seotud eeldatava imendumise ja biosaadavusega, ei saa ürdi kõiki koostisosi lisada. Halva arvutusliku läbilaskvusega ühendid jäeti välja isegi siis, kui avaldatud tõendid kirjeldavad neuroloogilist aktiivsust, mis tähendab, et kuuest ühendist koosnev nimekiri on mudel selle kohta, mis tõenäoliselt jõuab ajju, mitte täielik loetelu sellest, mis võib olla oluline. Täielikuma pildi saamiseks oleks vaja andmeid tegeliku in vivo metabolismi, kudedes jaotumise ja pärast allaneelamist moodustunud metaboliitide kohta, kuna need metaboliidid võivad olla molekulid, mis tegelikult sihtmärkidesse puutuvad.

Kolmas piirang puudutab lävesid ja filtreid, mis kõik hõlmavad analüütikute valikuid. Kraadilävi, mida kasutatakse võrgu vähendamiseks kolmekümne kaheksale võtmegeenile, on üks mõistlik valik mitme hulgast. Tulemust kujundavad STRING usaldussäte, rikastamise olulisuse piirid ja dokkimisparameetrid. Reprodutseeritav nagu töövoog on, ei ole see ainulaadne ja erineva parameetriga käitamine tooks kaasa osaliselt erineva võtmegeenide loendi.

Neljas piirang puudutab tõlkimist inimestele. Isegi kui iga tassis olev ennustus oleneb, sõltub patsiendi tasemel mõju annusest, ekstrakti standardiseerimisest, kestusest, haiguse staadiumist, samaaegsest ravimist ning imendumise ja metabolismi individuaalsetest erinevustest. Eelkõige on Parkinsoni tõbi heterogeenne, erinevate patsientide progresseerumise kiiruste ja domineerivate sümptomite profiiliga ning ühes etapis oluline mehhanism võib teises etapis olla ebaoluline.

See, mis viiks selle hüpoteesilt tõendite poole, järgib standardset järjestust. Esiteks, rakutaseme testimine dopamiinergilistes neuronimudelites ja MPP+ või rotenooniga eksponeeritud SH-SY5Y rakkudes, küsides, kas konkreetsed ühendid taastoodavad MAPK8, ESR1, SRC, JAK2 ja AKT1 fosforüülimisele eeldatavat mõju in vivo saavutatavate kontsentratsioonide juures. Teiseks, loomkatsed väljakujunenud mudelites, nagu MPTP-ga töödeldud hiired, mõõdetakse mitte ainult käitumuslikke tulemusi, vaid ka koetasandi radade näitu, alfa-sünukleiini koormust, gliia aktiveerimise markereid ja mitokondriaalseid parameetreid, nii et arvutuskaarti saab kontrollida bioloogilise reaalsusega. Kolmandaks, farmakokineetiline töö, mis teeb kindlaks, kas aktiivsed ühendid ja nende metaboliidid jõuavad ajju asjakohastes kontsentratsioonides pärast kindlaksmääratud ekstrakti suukaudset manustamist. Neljandaks ja alles pärast neid samme, hoolikalt kavandatud inimuuringud standardsete toodetega, määratletud tulemusnäitajad ja piisav ohutusjärelevalve.

Kuni selle järjestuse lõpuleviimiseni on õige järeldus, et Cistanche Herba on teaduslikult huvitav kandidaat Parkinsoni tõve edasiseks uurimiseks, mitte raviks.

11. Järeldus

Parkinsoni tõbi on endiselt haigusseisund, mille korral sümptomaatiline leevendus ületab oluliselt haiguse muutusi, ja ühe sihtmärgiga uuringute korduv ebaõnnestumine on julgustanud huvi sekkumiste vastu, mis hõlmavad korraga mitut mehhanismi. 2022. aasta võrgufarmakoloogia ja molekulaarse dokkimise uuring küsis, kas Cistanche Herba võib olla selline sekkumine, ja andis ideele arvutuslikult sidusa juhtumi.

Analüüsi käigus sõeluti ürdi keemia läbi biosaadavuse, ravimisarnasuse ja hematoentsefaalbarjääri filtrite, saades kuus kandidaatühendit, lõigati nelisada kolmkümmend viis ürdi sihtmärki seitsme tuhande kaheksasaja neljakümne kuue haiguse sihtmärgiga, et saada kolmsada kaheksa jagatud geeni, ehitati kakssada kaheksakümmend kolm võrku ja kolm tuhat võrgustikku, mis vähendasid võrgustikku ja kolm tuhat võrgustikku. kolmkümmend kaheksa võtmegeeni, mille funktsionaalne rikastamine on suunatud kinaasi signaaliülekandele, transkriptsiooniregulatsioonile, apoptoosi kontrollile, mitokondriaalsele funktsioonile ja sünaptilisele bioloogiale.

Analüüsi ankurdasid viis sõlmvalku: MAPK8, ESR1, SRC, JAK2 ja AKT1. Neli rajateemat raamisid mehhanismi: PI3K-AKT signaalimine, FOXO regulatsioon, HIF-1 vahendatud autofagia ja TNF-i juhitud neuropõletik. Ja molekulaarne dokkimine ennustas iga uuritud ühendi-sihtmärgi paari puhul sidumisenergiat alla tavapärase hea sidumise läve, kusjuures Marckine ja kvertsetiin annavad kõige tugevamad tulemused ning SRC kujunes kõige soodsamaks jagatud dokkimispartneriks.

Ükski neist ei tõenda terapeutilist kasu. Tulemused on arvutuslikud hüpoteesid, mis on kokku pandud andmebaasi kaevandamise, struktuurimudelite ja külgneva prekliinilise kirjanduse põhjal ning need ei sisalda teavet annuse, ohutuse, ekstraktide standardimise ega inimeste tulemuste kohta. Need pakuvad struktureeritud testitavat kaarti: määratletud ühendite komplekt, määratletud valgu sihtmärkide komplekt, määratletud radade kogum ja selge katsetee rakumudelitest loommudelite ja inimuuringuteni.

Lugejate jaoks, kes on huvitatud taimsetest lähenemisviisidest neuroloogilisele tervisele, on sellisele tööle sobivaks vastuseks pigem teadlik huvi kui tegevus. Parkinsoni tõbi nõuab neuroloogilist ravi ja ettekirjutatud ravi asemel ei tohi toidulisandeid lisada ega lisada ilma arsti teadmata. Selle uurimistöö ei tee tõeliselt väärtuslikuks mitte see, et see lubab ravi, vaid see, et see näitab, kuidas traditsioonilisi botaanilisi teadmisi saab tõlkida konkreetseteks, võltsitavateks molekulaarseteks küsimusteks. See tõlge on tõeline panus ja see on ka samm, mis peab toimuma enne, kui ühestki rohust saab tõenduspõhise meditsiiniga samas vestluses ausalt rääkida.