Autofagia-lüsosomaalne rada kui potentsiaalne terapeutiline sihtmärk Parkinsoni tõve korral

Palun võtke ühendustoscar.xiao@wecistanche.comrohkem informatsiooni

Abstraktne:Mobiilside kvaliteedikontrollisüsteemid on viimastel aastakümnetel pälvinud palju tähelepanu. Nende hulgas on autofagia loomulik enesesäilitusmehhanism, mis kõrvaldab pidevalt toksilised rakukomponendid ja toimib vananemisvastase protsessina. See on oluline rakkude ellujäämiseks ja homöostaasi säilitamiseks. On teatatud mitmetest rakutüübist sõltuvatest kanoonilistest või mittekanoonilistest autofagia radadest, mis näitavad sihtmärgiks olevate substraatide suhtes erineval määral selektiivsust. Siin anname autofagia masinavärgi ajakohastatud ülevaate ja arutame autofagia erinevate vormide rolli neurodegeneratiivsetes haigustes, pöörates erilist tähelepanu Parkinsoni tõvele. Kirjeldame hiljutisi leide, mis on viinud autofagiale suunatud terapeutiliste strateegiate ettepanekuni, et muuta Parkinsoni tõve progresseerumise kulgu.

Märksõnad:autofagia; lüsosoomid; neurodegeneratiivne haigus; Parkinsoni tõbi; autoimmuunsus

Lisateabe saamiseks klõpsake siin

1. Sissejuhatus

Kuigi Parkinsoni tõve (PD) mõningaid elemente kirjeldati väga kaua aega tagasi, avaldas James Parkinson selle haiguse esimese selge meditsiinilise kirjelduse 1817. aastal [1]. Sellest ajast alates on tehtud suuri jõupingutusi, et mõista selle keerulise haiguse patogeneesi ja patoloogilisi elemente neuropatoloogiliste ja anatomopatoloogiliste muutuste osas [2-5]. PD on mitmefaktoriline haigus, millel on heterogeensed põhjuslikud tegurid, sealhulgas geneetilised, keskkonna-, molekulaarsed ja rakulised komponendid. PD-le on iseloomulik motoorsete ja mittemotoorsete nähtude ja sümptomite lai spekter. Nende hulka kuuluvad puhke treemor, bradükineesia, asendi ebastabiilsus/ebakindel kõnnak ja jäikus, lisaks psühhiaatrilised häired, unehäired, düsautonoomsed häired, valu, anosmia ja kognitiivsed häired. Motoorsed nähud tulenevad peamiselt dopamiinergiliste (DA) neuronite kadumisest substantia nigra pars compacta (SNpc) ja agregeeritud ja valesti volditud sünukleiini (c-syn) rakusisesest inklusioonist, mis on kapseldatud või mitte kapseldatud Lewy kehadesse (LB) ja Lewy neuriitidesse. LN) neuronites[3,6] (joonis 1; määratlust vt lisast).

PD sümptomid arenevad järk-järgult vanusega.mis on cistancheNeed võivad alata ühe käe kerge värinaga ja keha jäikustundega; bradükineesia on sagedane. Hiljutised uuringud kinnitavad, et PD mõjutab rohkem kui 3 protsenti elanikkonnast alates 65. eluaastast. 5 protsendil -10 protsendil juhtudest ilmnevad PD sümptomid aga varem; seda nimetatakse noore algusega PD-ks (YOPD). Meestel on PD tekke tõenäosus 50 protsenti suurem kui naistel, kuid naiste risk näib suurenevat vanusega.

Joonis 1. Parkinsoni tõve neuropatoloogilised leiud. (A, B) Kontrollpatsiendi (A) ja PD (B) patsiendi surmajärgne mesencefalon ja silla: SN oli dopamiinergilise denervatsiooni tõttu B-s kahvatum. (C), SN, H&E värvimine (×250).(D): LB H&E värvimine (×250) kortikaalses neuronis. Must nool näitab LB-d. Lühendid, mida tekstis ei kirjeldata: H&E, hematoksüliin ja eosiin.

PD algpõhjus jääb suures osas teadmata.bioflavonoididMõned PD juhtumid on seotud geneetiliste mutatsioonidega, kuid selle haiguse selgeid pärilikke põhjuseid on raske kindlaks teha. Tõepoolest, ainult 15 protsendil PD-ga patsientidest on selle haiguse perekonnas esinenud. Mõningaid geene on seostatud haiguse erinevate, tüüpiliste või haruldasemate vormidega, mille hulka kuuluvad juveniilsed või täiskasvanud algusega, varajased või hilised, autosomaalsed retsessiivsed, domineerivad või X-seotud vormid [4,7-9]. Samuti on kindlaks tehtud teatud etniliste rühmadega seotud põhjuslikud riskitegurid. PD-ga kõige sagedamini seotud geenid on GBA, LRRK2, PRKN, SNCA, ATP13A2, ATP10B, DI-1, DNAIC6, FBXO7, HTRA2, MAPT, PINK1, PLA2G6, VPS35 ja VPS13C[4,{{19} }]. Enamik neist geenidest kodeerib valke, mis on kas otseselt või kaudselt seotud kvaliteedikontrolli mehhanismidega, mis on üliolulised raku homöostaasi, vesikulaarsete transpordiradade, autofagia protsesside ja endo-lüsosomaalse süsteemi säilitamisel. PD-ga on seostatud ka muid geneetilisi muutusi, sealhulgas epigeneetilisi muutusi, nagu DNA metüülimine, kromatiini remodelleerimine, histooni modifikatsioonid, mikroRNA-d ja pikad mittekodeerivad RNA-d [4,14].

2. Patogenees ja patoloogia

Kliinilised patoloogilised uuringud näitavad PD aeglast progresseerumist SNpc ventrolateraalsest piirkonnast, mis hiljem levib teistesse ajupiirkondadesse [15]. PD kliinilised sümptomid muutuvad tuvastatavaks, kui DA neuronite degeneratsioon edeneb SNpc-s. LB-sid täheldatakse neuronaalsete kahjustuste kohtades (joonis 1). Normaalses füsioloogias täidab nendesse struktuuridesse ladestunud -syn endotsütoosis keskseid funktsioone; vesiikulite kaubitsemine; dopamiini süntees, säilitamine ja vabastamine; Ca2 pluss homöostaas; mikrotuubulite dünaamika; ja muud protsessid [16]. Seega sõltub neuronite aktiivsus täielikult -syn-st ja ka mitokondriaalsest homöostaasist. Kuigi -syn esineb valdavalt tsütosoolsetes eosinofiilsetes LB-des, on seda tuvastatud ka mitokondrites, lüsosoomides ja muudes organellides surmajärgses PD ajus. LB-de esinemine perifeerses, enteraalses ja kesknärvisüsteemis (KNS) on seotud nii PD motoorsete kui ka mittemotoorsete sümptomitega [17,18].osta cistanchePunktmutatsioonid -syn järjestuses või muud patoloogilised kahjustused põhjustavad oligomeeride moodustumist, mis võivad seejärel rühmitada suuremate agregaatidena. Need agregaadid võivad neuronites muuta arvukaid rakulisi ja molekulaarseid radu – eelkõige autofaagiat ja proteasoomseid protsesse, nagu mitokondriaalne funktsioon, vesiikulite kaubitsemine, organellid ja valkude lagunemine –, mis kõik põhjustavad neurodegeneratsiooni. Seejärel ladestuvad neurodegeneratsiooni tulemusena o-syn agregaadid SN-i, kus need aktiveerivad mikrogliia [19]. See kontrollimatu aktiveerimine võib tekitada põletikueelseid signaale [20], mis võivad kriitilise läve saavutamisel viia edasise neurodegeneratsioonini.

Cistanche on vananemisvastane toime

2.1. PD neuropsühhiaatrilised ilmingud

PD diagnoosimiseks pole spetsiifilist testi olemas. Järelikult põhineb diagnoos haiguslool, märkide ja sümptomite ülevaatel ning neuroloogilisel ja füüsilisel läbivaatusel (kast 1). PD motoorsed nähud algavad tavaliselt umbes 60-aastaselt [21], kuid YOPD ei ole haruldane, eriti mõne päriliku vormi puhul [22]. Ühepoolne või asümmeetriline bradükineesia ja/või puhkevärinad on haiguse esimesed sümptomid [23]. Puhkusetreemor esineb lõdvestunud lihastes ja kaob tegevuse ja une ajal. Seda võib suurendada vaimse arvutusega. Bradükineesia, mis on määratletud liikumise aegluse ja amplituudi või kiiruse vähenemisega, põhjustab raskusi korduvate liigutuste, mikrograafia, väikese sammuga kõnnaku ja kõne raskusteni (hüpofoonia ja düsartria), mis ilmnevad haiguse arenedes.tsisantšJäikus võib põhjustada valu ja aidata kaasa kehahoiaku deformatsioonile (rindkere lülisamba paindumine). Progresseerumine on aeglane akineesia, treemori ja hüpertoonia kahepoolse laienemisega, millele järgneb kehaasendi ebastabiilsus, kõnnaku külmutamine, kukkumised ja mõnel patsiendil kamptokormia. Mõned mittemotoorsed nähud (eelmotoorsed) võivad ilmneda mitu aastat enne esimesi motoorseid sümptomeid; nende hulka kuuluvad depressioon, hüposmia, kõhukinnisus või kiirete silmade liikumisega seotud unehäired [24]. Ärevus ja apaatia võivad ilmneda PD algusest peale, samas kui raske düsautonoomia (ortostaatiline hüpotensioon, detruusori hüperaktiivsusest tingitud kuseteede düsfunktsioon), une killustatus, kognitiivsed häired (düstäitmishäired) ja hallutsinatsioonid ilmnevad hiljem ning aitavad kaasa autonoomia kaotusele. 24,25].

2.2. Praegused PD ja kliinilise ravi ravimeetodid

Sümptomaatiline ravi on praegu ainus kliiniline võimalus [26], mille eesmärk on kompenseerida dopamiinergilise puudujääki. Dopamiinergilised ravimid (dopa-dekarboksülaasi inhibiitoriga seotud levodopa, dopamiinergilised agonistid või monoamiini oksüdaasi B-tüüpi inhibiitorid), mida kasutatakse individuaalselt või polüteraapia režiimides, on haiguse varases staadiumis väga tõhusad. Juhtimine muutub aga aasta edenedes keerulisemaks. Tõepoolest, dopamiinergilistel ravimeetoditel, mis parandavad motoorseid tunnuseid, võivad olla väga invaliidistavad tüsistused. Pärast mitut aastat kestnud levodoparavi ilmnevad kulumisnähtus (annuse ebaõnnestumise lõpp) ja düskineesia [27]. Impulsi kontrolli häired (patoloogiline hasartmängurlus või ostlemine, hüperseksuaalsus; [28], hallutsinatsioonid või psühhoosid võivad samuti raskendada dopamiinergilise ravi ravi, ja sagedamini puututakse kokku dopamiini agonistidega [29].Muid ravimeetodeid, sealhulgas katehhool-O-metüültransferaasi inhibiitoreid motoorsete kõikumiste raviks või amantadiini düskineesia raviks [26], võib kasutada hiljem, kui haigus progresseerub. Teise valiku ravi (pidev subkutaanne infusioon) apomorfiini, droksidopageeli pidev jejunaalne manustamine, kahepoolne subtalamuse tuumastimulatsioon) soovitatakse, kui motoorne kõikumine ja düskineesia muutuvad oluliseks [30]. Nende ravimeetodite eesmärk on saavutada stabiilne striataalne dopamiinergiline stimulatsioon, kuid see ei mõjuta haiguse progresseerumist. Lisaks on mõned aksiaalsed sümptomid (düsartria, asendi ebastabiilsus) ei ole dopa-tundlikud ja mittemotoorsete haiguste kliiniline ravi sümptomid on endiselt rasked [31,32].

Aastakümneid kestnud uuringud on viinud terapeutiliste strateegiate väljatöötamiseni, mis on kahtlemata parandanud patsientide elukvaliteeti. Siiski on haiguse progresseerumise aeglustamine endiselt väljakutse ja püsiv prioriteet [33] ning uusi haigust modifitseerivaid lähenemisviise oodatakse pikisilmi [3, 34]. Kuigi proteasoomi ja autofagia funktsioonid, sealhulgas makroautofagia ja chaperone-vahendatud autofagia (CMA), on juba ammu teadaolevalt kaasa aidanud -syn kliirensile [35,36l, on nende protsesside düsregulatsioon PD-s endiselt halvasti mõistetav.cistanche AustraaliaMitmed geenimutatsioonid ja PD-ga seotud valkude muutused on tihedalt seotud autofagiaga, eriti mitofagia ja autofagia-lüsosomaalsete radadega. Selles ülevaates keskendume autofagia kaasamisele PD-s, kommenteerime selle valdkonna peamisi vastamata küsimusi ja pakume välja uued suunad võimalike terapeutiliste sekkumiste jaoks, mis on suunatud autofagia radadele.

3. Autofaagia

Autofagia on peamine rakusisene lagunemissüsteem, mille kaudu tsütoplasmaatilised materjalid toimetatakse lüsosoomi lagunemiseks. Selle põhjal, kuidas sisu lüsosoomidesse tarnitakse, on määratletud mitu autofagia vormi. Nendel erinevatel vormidel on ka sihtveoste suhtes erinev selektiivsus (tabel 1; joonis 2). Autofagia protsesside kolm peamist tüüpi on makroautofagia, CMA ja mikroautofagia / EMI. Olenemata manustamisviisist on nende protsesside põhiülesanne lagundada soovimatut materjali, mis on defektne, võib olla toksiline või mida on toodetud liigselt, ja seega säilitada rakkude homöostaasi.

3.1. Autofagia masinavärk

Autofagia mehhanisme on põhjalikult uuritud ja arvukad autorid [61-63] on need üksikasjalikult läbi vaadanud. Nende kolme raja üldised tunnused on esitatud joonisel 2. Hiljutised edusammud seoses kanooniliste ja mittekanooniliste autofagiliste protsessidega – eriti imetajate süsteemides – on aidanud paremini mõista mehhanisme, mis võivad mängida olulist rolli neurodegeneratiivsete haiguste, nagu PD, puhul. Sellegipoolest ilmnesid paljud molekulaarsed avastused, millel põhineb meie praegune arusaam autofagia regulatsioonist, pärmi hõlmavate analüüside põhjal. Rakkudes eksisteerivad autofagia kolm vormi koos ja mängivad olulist rolli raku homöostaasi säilitamisel. Suurem osa selles valdkonnas saadaolevatest tulemustest on aga seotud makroautofagiaga. See protsess on jagatud järgmisteks etappideks: tuuma moodustumine, pikenemine, autofagosoomide moodustumine, autofagosoomi-lüsosoomi liitmine ja lagunemine (joonis 2). Iga samm on peenelt geneetiliselt reguleeritud ja sellel on oma spetsiifiline roll protsessi dünaamilise olemuse säilitamisel. Näiteks mitmed konserveerunud autofagiaga seotud valgud toimivad autofagosoomide moodustumise vahendamiseks hierarhiliselt. Ülesvoolu induktsioonil puutub autofagia mehhanism kokku isolatsioonimembraani / fagofooriga. Tekkiva isolatsioonimembraani varajane päritolu ja lõplik kompleksne allikas endoplasmaatiline retikulum (ER), Golgi kompleks, endosoomid ja mitokondrid] on endiselt arutelu teema [64]. Ultrastruktuurne uuring, mis hõlmas elektronmikroskoopia katseid, kinnitas, et ER-i spetsiaalne alamdomeen aitab kaasa fagofooride tekkele [65]. Selles dünaamilises protsessis on tuvastatud umbes 40 autofagiaga seotud (ATG) valku, mis on hierarhiliselt organiseeritud, alustades protsessi algusest kuni autofagosoomide küpsemiseni. Need valgud töötavad koos mitmes funktsionaalses kompleksis, eelkõige (i)Unc-51-nagu kinaasi 1(ULK1)/ATG1 kinaasi kompleksis; (ii) II klassi fosfatidüülinositooli (PI)3-kinaasi kompleks; (ii) PI(3)P-d siduv ATG2-ATG18 kompleks; (iv) kaks konjugatsioonisüsteemi (ATG12 konjugatsioonisüsteem ja mikrotuubulitega seotud valgu 1A/1B-kerge ahela 3 (MAP1LC3)/ATG8 konjugatsioonisüsteem); ja v) termotuumasünteesi seadmed (joonis 2).

Tegelikult on mitmel niinimetatud ATG-valgul lisaks autofagiale ka alternatiivsed funktsioonid [66]. Näiteks MAP1LC3 lipidatsioon (mehhanism, mida on pikka aega kasutatud autofagilise aktiivsuse hindamiseks [67, 68]) on seotud ka mitteautofaagiliste rakumehhanismidega, nagu fagotsütoos, LAP, mikropinotsütoos või viirusinfektsioon. Neid protsesse nimetatakse mittekanoonilisteks autofagilisteks protsessideks [69]. Nendes mittekanoonilistes protsessides, mille funktsioone ei ole veel täielikult iseloomustatud [70, 71] MAP1LC3 konjugeerub üksikute membraanidega (ühemembraani ATG8 konjugatsioon, SMAC) ja tsütosoolseid koostisosi ei edastata lüsosoomi [72].

3.2. Neuronaalne autofagia aitab kaasa neuronaalsele füsioloogiale

On veenvaid tõendeid, mis toetavad ideed, et neuronaalne autofagia mängib otsustavat rolli neuronite arengu mitmes aspektis ja neuronite aktiivsuse säilitamisel [73-75]. Postmitootilistes rakkudes, nagu neuronid, on autofagia eriti oluline ellujäämise ja homöostaasi jaoks, kuna need rakud ei suuda raku jagunemise ajal eemaldada kogunenud toksilisi aineid ja kahjustatud organelle. Autofagia, nagu ka proteasomaalne süsteem [76], on seetõttu üks olulisemaid kvaliteedikontrolli mehhanisme, mis tagavad neuronaalsete rakkude pikaealisuse. Presünaptiline autofagia aksoni terminalis on samuti oluline sünaptilise hoolduse ja plastilisuse jaoks [77].

Närvirakkudest võivad ainult kortikaalsed neuronid, Purkinje rakud ja hüpotalamuse neuronid stiimuli toimel oma autofagosoomide sisaldust suurendada. Selle nišimehhanismi täpsed põhjused pole praegu teada [62, 78]. Üks võimalik seletus on triviaalne ja seotud asjaoluga, et sarnaselt mõne teise rakutüübiga on autofagia mõõtmine neuronites, eriti ajus, endiselt keeruline [79, 80]. Teise võimalusena, kuna närvirakud on lõplikult diferentseerunud – teiste rakkudega võrreldes väiksema regenereerimisvõimega –, on nad vähem autofaagilised. Autofagia puudulikkusega hiirte ajude uuringud andsid aga tõendeid, et sekvestosoomi -1 (SQSTM1)/p62 valk ja polüubikvitineeritud valgud kogunevad enamikus neuronaalsetes rakkudes[81]. Seevastu SQSTM1 puudulikkus ei põhjusta autofagia täielikku puudumist. Seetõttu näib, et autofagosoomide sisaldus sõltub rakkude tüübist ja stressori tüübist.

3.3. Autofagia ja neurodegeneratiivsed haigused

Nagu eespool kirjeldatud, on neuronite ja sünaptiliste düsfunktsioonide vältimiseks välja töötanud mehhanismid toksiliste ja defektsete komponentide ja organellide eemaldamiseks. Need mehhanismid on olulised kõrge neurotransmissioonitaseme ja funktsionaalse proteoomi terviklikkuse säilitamiseks neuronites. Autofagia on selle kaitsesüsteemi kesksel kohal. Vanusega seotud autofagia funktsionaalne kadu muudab neuronid stressi suhtes haavatavamaks ja võib põhjustada rakusurma [82]. Autofagia radade patoloogiline häire võib samuti põhjustada neurodegeneratiivseid häireid, mis võivad olla vananemisega seotud või mitte.

Kahjustatud autofaagiat on dokumenteeritud paljude neurodegeneratiivsete haiguste, sealhulgas PD, Alzheimeri tõve (AD), Huntingtoni tõve (HD) ja amüotroofse lateraalskleroosi (ALS) puhul (põhjalike ülevaadete saamiseks vt [63.84]). Uurides mehhanisme, mis seovad autofagiat nende haigustega, on näiteks täheldatud, et hiirtel, kellel on närvirakkudes spetsiifiliselt Atg5 puudulikkus, tekivad progresseeruvad motoorsete funktsioonide puudujäägid, kogudes samal ajal neuronitesse tsütoplasmaatilisi inklusioonkehi [85]. Samamoodi leiti, et hiirtel, kellel puudus Atg7, Atg5 või Ambral, ubikvitiin kuhjub kesknärvisüsteemi ja tsütoplasma inklusioone seostati motoorsete düsfunktsioonide ja neuronaalsete torude defektidega hiire embrüote [86]. Autofagiliste protsessidega seotud geenide mutatsioonid – näiteks SQSTM1, optineuriin/OPTN, E3 ubikvitiini ligaas PARKIN/PRKN, PINK1, TBK1 – on samuti seotud paljude neurodegeneratiivsete haigustega. Eelkõige on neurodegeneratiivsete haiguste puhul dokumenteeritud mitofagia defektid, mida täheldatakse ka organispetsiifiliste ja süsteemsete põletikuliste haiguste korral [87]. Lisaks nendele geneetilistele mutatsioonidele on valgu ekspressiooni olulisi muutusi seostatud neurodegeneratiivsete haigustega. Näiteks valgu näärmeepiteeliraku 1 (GABARAPL1/GEC1) ebanormaalset ekspressiooni on seostatud neurodegeneratiivsete haigustega [88]. 3.4. Autofagia ja Parkinsoni tõbi

PD patoloogiliste tunnuste hulgas on LB-d, mis sisaldavad ebanormaalselt agregeeritud -syn valku. -syn (SNCA) kodeeriva geeni mutatsioonid või triplikatsioonid on haruldased, kuid on selgelt seotud PD initsiatsiooni ja progresseerumisega. Huvitav on see, et mis tahes rike, mis mõjutab kas otseselt või kaudselt lagunemisprotsessi ühte komponenti, kahjustab teisi autofagiaprotsesse. Ubikvitiini-proteasoomi süsteem (UPS) on teadaolevalt monoubikvitineeritud -syn peamine lagunemisrada, samas kui makroautofagia rada lagundab deubikvitineeritud a-syn-i [89, 90]. Seetõttu mängivad PD-s nii mitokondrid kui ka lüsosoomid otsustavat rolli (joonis 3). 3.4.1. Mitofagia roll PD-s

Energiat tootva organellina on mitokondrid mitmete neurodegeneratiivsete haiguste, sealhulgas PD [91-95], kesksel kohal. Mitmed uuringud näitasid, et PD-ga seotud geneetilised mutatsioonid (nt PRKN, PINK1 ja teised) on samuti tihedalt seotud mitokondriaalsete defektidega, sealhulgas mitofagia defektidega (tabel 2)[9]. Mitokondritele tekitatud kahjustuse tüüp sõltub loomulikult a-syn tüübist (moodustab agregaate või mitte, toodetakse muteerunud või natiivsetest SNCA vormidest). Täiendavad uuringud kinnitasid, et o-syn mõjutab mitokondritega seotud membraani koostoimet ER-ga. See interaktsioon mängib keskset rolli Ca4 pluss signaaliülekande ja apoptoosi reguleerimisel. Lisaks häirib ebanormaalne o-syn peroksisoomi proliferaatori poolt aktiveeritud retseptor-gamma koaktivaatori 1-alfa tööd, mis mängib otsustavat rolli mitokondriaalses biogeneesis ja apoptoosis. Mitokondriaalset düsfunktsiooni, mis on seotud a-syn-iga seotud teguritega, on põhjalikult arutatud mujal [9, 97, 98].

Joonis 3. Autofagia kahjustus PD-s. PD-s on täheldatud autofagia kahjustatud vorme. -syn geneetilised mutatsioonid on seotud autofagia protsessi kahjustusega. Paljud tegurid, nagu geneetilised tegurid, defektne mitokondriaalne kaubitsemine, oksüdatiivne stress, düsfunktsionaalne ATP tsükkel, dereguleeritud mitokondriaalne dünaamika ja muutunud mitogenees, häirivad terveid mitokondreid. Kahjustatud / düsfunktsionaalsed mitokondrid võimaldavad PINK1-l värvata PRKN-i, mis omakorda aktiveerib teisi olulisi valke, nagu OPTN ja ubikvitiin, Rab7 ja teised, käivitades seega kvaliteedikontrolli protsessi, st mitofagia. Rab7 funktsiooni reguleerib TBC1D15/17 (kuulub Rab-GAP funktsioonidega TBC perekonda), mis reguleerib ka Fis1 ja MAP1LC3B-ga ristsidudes isolatsioonimembraani kujundamist ja sihtfunktsioone. Mitofagia järjestikused etapid on fagofoori moodustumine, mitoautofagosoomiks küpsemine ja mitoautofagosoomi liitmine lüsosoomiga. Tavaline autofagia mängib samuti olulist rolli (nii naiivses kui ka agregeeritud) -syn lagunemises. x-syn seondub selektiivselt patogeeni äratundmise retseptoriga TLR-4, mis aktiveerib pärast NF-kB aktiveerimist allavoolu signaaliraja, et stimuleerida SQSTM1/p62 tootmist. Toodetud SQSTM1 seondub internaliseeritud -syn-iga ja käivitab autofagia protsessi. Autofagia protsessi düsregulatsioon põhjustab -syn akumuleerumist koos SQSTM1-ga. Lisaks mitofagiale ja makroautofagiale lagundab CMA selektiivselt ka -syn-i, mis sisaldab KFERQ-taolist motiivi. Selektiivne CMA inhibeerimine või muutunud CMA toimimine mõjutavad -syn lagunemist. Tekstis kirjeldamata lühendid: Fill, Mitochondrial fission 1 protein; GAP, GTPaasi aktiveerivad valgud; IKK, IkB kinaas; MyD88, müeloidne diferentseerumisvalk 88; Rab, Ras väikeste G-valkude superperekond; TBC, Tre-2/Bub2/Cdc16; TIRAP, Toll-interleukiin 1 retseptori adaptervalk.

Perekondliku PD peamise põhjusena on pakutud mitofagia raja defekte, eriti PARK2 (PRKN mutatsioonid) ja PARK6 (PINK1 mutatsioonid). Tervislikes tingimustes siirdub PINK1, mis lokaliseerub mitokondritesse, mitokondriaalsesse sisemembraani, kus see laguneb. Teatud teadmata tingimustes muutuvad mitokondrid kahjustatud ja kaotavad membraanipotentsiaali (joonis 3). See viib PINK1 aktiveerimiseni ja PRKN-i värbamiseni, mis aitab esile kutsuda mitofaagiat, toimides samal ajal teistele mitokondriaalsetele membraanivalkudele OPTN ja tuumapunktvalkudele 52-kDa (NDP52)][62,119-124]. PRKN mutatsioonid on autosomaalse retsessiivse YOPD kõige sagedasem põhjus, millele järgnevad PINK1 mutatsioonid. Lisaks oma rollile mitofaagias mängib PRKN olulist rolli lipiidide töötlemisel ja lüsosomaalset dünaamikat reguleeriva GTPaasi Rab7 ubikvitineerimisel [125-128]. PRKN-i defitsiit põhjustab hiirtel DA neuronaalset degeneratsiooni ja PINK{13}}puudulikelt hiirtelt saadud embrüonaalsetel fibroblastidel on lüsosomaalne düsfunktsioon [129]. Lisaks põhjustavad PINK1 ja PRKN mutatsioonid mitofagia protsessi defekte [62]. Uuringud ei ole aga veel selgitanud, miks PRKN-i ei värvata depolariseeritud tingimustes DA neuronite mitokondritesse [130]. Neuronite mitofagia düsfunktsioonide tagajärg on kontrollimatu stress (st reaktiivsete hapnikuliikide teke), mis põhjustab neuronaalsete rakkude surma. Kooskõlas selle mõjuga võib mitofagia defektide sihtimine olla PD puhul kasulik. Näiteks on näidatud, et mitokondriaalse deubikvitinaasi USP30 inhibiitor, mis reguleerib negatiivselt PRKN-vahendatud mitofaagiat, suurendab selektiivselt mitofagia voogu, seega võib see pakkuda huvi uudsete terapeutiliste lähenemisviiside väljatöötamisel [131, 132].

Lisaks PINK1 ja PRKN mutatsioonide peamisele mõjule on mitofagia kontekstis uuritud SNCA mutatsioone. -syn interakteerub Miro valkudega (mitokondriaalse välismembraani adaptervalgud, kasulikud mitokondriaalse liikuvuse jaoks) ja häirib Miro lagunemisprotsessi, mis on mitofagia protsessi oluline etapp[133]. Uuringud hiirte ja pärmidega, mis sisaldavad mutatsioone SCNA-s, kinnitasid -syn rolli neuronite surmas mitokondriaalse düsfunktsiooni kaudu [134, 135].

Transkriptsioonifaktori müotsüütide võimendaja faktor 2D (MEF2D) on veel üks oluline mitokondriaalne regulaator (tabel 2). See on keskne tegur ekstratsellulaarsete signaalide edastamisel ja geneetiliste programmide aktiveerimisel vastuseks paljudele stiimulitele mitmes rakutüübis, sealhulgas neuronites. MEF2D on IL-10 geeniekspressiooni kriitiline regulaator, mis osaleb mikrogliia põletikulise vastuse negatiivses kontrollis ja hoiab ära põletiku poolt vahendatud tsütotoksilisuse[136]. MEF2 ekspressiooni vähenemine on otseselt seotud mitokondriaalse kompleksi I komponendi nikotiinamiidadeniindinukleotiiddehüdrogenaasi 6 (NADH) vähenenud tasemega. PD patsientide ajuproovide surmajärgne analüüs näitas nii MEF2D kui ka NADH vähenenud taset [137].

Mitokondrite füsioloogiat ja funktsiooni mõjutavad ka mitmed teised geneetilised mutatsioonid, sealhulgas mitokondriaalse apoptoosi indutseeriva faktori (AF) ja mitokondriaalse transkriptsioonifaktori A (TFAM; [138]) puudused, mis häirivad endolüsosomaalseid radu, mis mõjutavad ka mitokondriaalset füsioloogiat ja funktsiooni, põhjustades näiteks mitofagia kahjustust. düsfunktsionaalne oksüdatiivne fosforüülimine, dereguleeritud mitokondriaalne dünaamika, muutunud mitogenees, kaltsiumi tasakaalustamatus, muutunud mitokondriaalne kaubitsemine ja oksüdatiivse stressi esilekutsumine (tabel 2). PRKN-ist sõltumatud autofagia rajad osalevad selektiivses mitofagia protsessis retseptori vahendatud, lipiidide vahendatud ja ubikvitiini ligaasi vahendatud rajad [97 139 140]. Praegu ei ole teada, mil määral on need rajad seotud PD-ga.

See artikkel on välja võetud ajakirjast Cells 2021, 10, 3547. https://doi.org/10.3390/cells10123547 https://www.mdpi.com/journal/cells