Autofagia kui potentsiaalne mehhanism 1,25-dihüdroksüvitamiin D3 bioloogilise mõju aluseks periodontiidile: narratiivne ülevaade

Abstraktne

D-vitamiini peamine aktiivne vorm 1,25-dihüdroksüvitamiin D3 (1,25D3) on tuntud oma laialdase bioaktiivsuse poolest parodondi kudedes. Kuigi selle periodontiidi vastase kaitsva toime täpsed mehhanismid on ebaselged, on hiljutised uuringud näidanud, et 1,25D3 reguleerib autofagiat. Autofagia on oluline intratsellulaarse patogeeni sissetungi kontrolli, põletiku reguleerimise ja luu metaboolse tasakaalu jaoks periodontaalse koe homöostaasis ning selle reguleerimine võib olla huvitav tee tulevaste periodontaalsete uuringute jaoks. Kuna D-vitamiini vaegus on ülemaailmne terviseprobleem, annab selle roll potentsiaalse autofagia regulaatorina periodontaalsete haiguste kohta uusi teadmisi. Sellele eeldusele tuginedes oli selle narratiivse kirjanduse ülevaate eesmärk uurida võimalikku seost 1,25D3 ja autofagia vahel pre-odontiidi korral. PubMedis viidi läbi põhjalik kirjanduse otsing, kasutades järgmisi märksõnu (nt D-vitamiin, autofagia, periodontiit, patogeenid, epiteelirakud, immuunsus, põletik ja luukadu). Selles ülevaates on kokku võetud viimased uuringud 1,25D3 kaitsva toime kohta parodontiidi vastu ja autofagia reguleerimise kohta 1,25D3 poolt ning 1,25D3-aktiveeritud autofagia potentsiaalne roll parodontiidi patogeneesis. analüüsitud. 1,25D3 võib periodontiidi patogeneesis erinevate signaaliradade kaudu avaldada periodontiidi vastu kaitsvat toimet ja vähemalt osa sellest regulatiivsest toimest saavutatakse autofagilise vastuse aktiveerimise kaudu. See ülevaade aitab selgitada 1, 25D3 ja autofagia vahelist seost periodontaalsete kudede homöostaasis ja annab teadlastele perspektiivi ennetus- ja ravistrateegiate optimeerimiseks tulevikus.

Cistanche tubulosa eelised- tugevdada immuunsüsteemi

Märksõnad

D-vitamiin, autofagia, periodontiit, epiteeli barjäär, immuunsus, põletik, alveolaarne luukadu

Taust

Parodontiit on parodondi kudesid hävitav kompleksne nakkushaigus, millel on erinevad etioloogilised ja soodustavad tegurid. See on kogu maailmas populatsioonides väga levinud [1]. Dünaamiline interaktsioon kompleksse periodontaalse polümikroobse infektsiooni ja hävitava immuunvastuse vahel on parodontiidi keskne patogeenne tegur [1, 2]. Endiselt on vaja täiendavaid parandusi parodontiidi diagnoosimisel ja ravil ning tuleks välja töötada uut tüüpi madalate kuludega ja suure mõjuga ravimeetodeid [1]. Maailmas on üle miljardi inimese D-vitamiini (VD) vaeguse all, mis on ülemaailmne rahvatervise probleem, mida ei saa alahinnata [3]. Seerumi 25-hüdroksüvitamiini D [25(OH)D] tase alla 20 ng/ml (50 nmol/L) on defineeritud kui vaegus ja 21–29 ng/mL (52,5–72,5 nmol/L) on ebapiisav [4 ]. VD puudulikkus on seotud parodontiidi riskiga [5, 6]. Seetõttu on VD rolli uurimine periodontaalses tervises väga oluline. VD on rasvlahustuv vitamiin ja steroidhormoonide eelkäija. Pärast kahte hüdroksüülimist peamiselt maksas ja neerudes (või mõnes muus kudedes) [7] muundatakse see peamiseks aktiivseks vormiks, 1,25-dihüdroksüvitamiiniks D3 (1,25D3), mis reguleerib paljusid bioloogilised protsessid sihtkudedes genoomsete ja mittegenoomiliste radade kaudu [8] (joonis 1). Huvitaval kombel täheldati D3-vitamiini lokaalset muundumist nii 25(OH)D3-ks kui ka 1,25(OH)2D3-ks suukaudsetes keratinotsüütides, inimese igemefibroblastides (HGF) ja periodontaalse sideme rakkudes (HPDLC) [9, 10]. Inaktiivse D3-vitamiini paiksel manustamisel ilmnes sarnane põletikuvastane toime nagu 1,25(OH)2D3-l, mis näitab inaktiivse D3-vitamiini otsese manustamise võimalust igemetele [10]. Lisaks saavutatakse 1,25D3 bioloogilised funktsioonid peamiselt seondumisel D-vitamiini retseptoriga (VDR), mis on tuumaretseptorite superperekonna liige, mis vahendab sihtgeenide transkriptsiooni (joonis 1). On näidatud, et VDR ei eksisteeri mitte ainult klassikalistes peensoole epiteelirakkudes, luurakkudes ja neerurakkudes, vaid ka erinevates immuunrakkudes, kasvajarakkudes ja epiteelirakkudes, mis näitab 1,25D3 keskset rolli paljudes skeletivälistes haigustes. 8, 11]. Viimasel ajal on 1,25D3 muutunud parodontiidi uuringutes kuumaks teemaks. Aktiivselt on arutatud selle olulist rolli mikroobse infektsiooni eest kaitsmisel ja immuunvastuste moduleerimisel suukeskkonnas. Täpne selle aluseks olev molekulaarne mehhanism jääb siiski ebaselgeks.

Autofagia, väga konserveerunud lüsosomaalne lagunemisprotsess, on organismi homöostaasi säilitamisel kesksel kohal. Autofagia muutusi on seostatud erinevate haigustega, sealhulgas parodontiidiga [12]. On teatatud selle võimalikust rollist parodontiidi patogeneesis [13]. Seetõttu on autofagia homöostaasi säilitamine oluline. Viimastel aastatel on autofagia modulaatorite arendamine äratanud laialdast huvi; need modulaatorid on näidanud suurt terapeutilist potentsiaali mõnede seotud haiguste puhul [14]. Üha rohkem tõendeid näitab, et 1,25D3 võib soodustada autofagiat, et kaitsta nakkus- ja põletikuliste haiguste eest [15]. Lisaks on eksperimentaalsed uuringud 1,25D3 ja autofagia vahelise seose kohta parodontiidi korral alles lapsekingades ning ühtegi põhjalikku ülevaadet ei ole avaldatud, et analüüsida võimalust, et autofagia reguleerimine on seotud 1,25D 3-vahendatud kaitsega parodontiit. Arvestades 1,25D3 ja autofagia vahelise koosmõju olulisust, võtab käesolev ülevaade kokku viimased tõendid, mis on seotud (1) seni avastatud 1,25D3 kaitsemehhanismiga periodontiidi vastu, (2) seosega 1,25D3 ja autofagia vahel ning (3) 1,25D3-moduleeritud autofagia võimalikud rollid patogeenide tapmisel, immuun- ja põletikuliste reaktsioonide moduleerimisel ning luuhõrenemise vähendamisel.

Joonis 1 D-vitamiini metabolism ja bioloogiline reaktsioon genoomsete ja mittegenoomiliste mõjudega. VD tekib peamiselt päikese ultraviolett-B (UVB) kiirgusega kokkupuutel 7-dehüdrokolesterooliga (7-DHC) inimese nahas ja seda võib saada ka toidust. Dieetidest ja toidulisanditest saadav VD kogus on väga väike. VD toimetatakse ringlusse koos VD-siduvate valkudega (VDBP) maksa, kus see muundatakse D-vitamiini -25-hüdroksülaasi (25-OHaasi) toimel 25(OH)D-ks. Pärast 25(OH)D seondumist VDBP-dega jõuab see neerudesse või teistesse kudedesse (nt epiteelirakkudesse) [7], kus {{13} muundatakse aktiivseks vormiks 1,25(OH)2D. }hüdroksüvitamiin D-1 hüdroksülaas (1-Ohase, CYP27B1). VD bioloogiliselt aktiivseim metaboliit on 1,25(OH)2D3 (1,25D3), mis pärineb D3-vitamiinist (kolekaltsiferool) ja avaldab oma bioloogilist toimet peamiselt VDR-iga seondudes. Tuumas võib 1,25D3 seostuda järjestikku tuumaretseptori VDR, retinoid X retseptori (RXR) ja VD vastuse elementidega (VDRE), mis mõjutavad sihtgeenide transkriptsiooni, mõjutades lõpuks valkude sünteesi ja lagunemist. Lisaks võib 1,25D3 seonduda membraaniretseptori membraaniga seotud kiirreageeriva steroidi (MARRS) siduva valguga, et avaldada mittegeneetilist toimet, toimides teiste signaaliradadega.

1,25D3 kaitsev toime parodontiidi vastu

Patogeeni tapmine

Võrreldes antibiootikumidega, mis võivad põhjustada bakterite resistentsust ja mõningaid allergilisi reaktsioone, on 1,25D3-l kõrge ohutusprofiil, kuna see moduleerib kaasasündinud immuunsust (sealhulgas antimikroobsed peptiidid (AMP) ja autofagia), et avaldada antimikroobset toimet, ja võib samuti mõjutada otseselt baktereid (joonis 1). 2A). AMP-sid, sealhulgas katelitsidiini, defensiine ja S100 valke, toodavad peamiselt immuun- ja epiteelirakud [16]. LL-37, katelitsidiinide perekonna ainus inimliige, omab antibakteriaalset toimet erinevate suukaudsete patogeenide vastu [17]. Katelitsidiini antimikroobse peptiidi (CAMP) geen on VDR-vahendatud transkriptsiooni otsene sihtmärk [18]. 1,25D3 antibakteriaalsed omadused Aggregatibacter actinomycetemcomitans (A. actinomycetemcomitans) vastu võivad tuleneda ka 1,25D3-indutseeritud LL-37-st [19]. Kui D-vitamiini biomarkeri 25(OH)D3 kontsentratsioon seerumis oli hambakaariesega patsientidel madalam kui 30 ng/ml, siis sekretoorse immunoglobuliini A (sIgA), LPS-i siduva valgu (LBP), katelitsidiini ja kogu antioksüdantse aktiivsuse tasemed. vähenenud. Pärast VD lisamist (VDS) normaliseerus tase [20] ja sülje LL-37 tase oli seotud D-vitamiini kontsentratsiooniga seerumis kuueaastastel lastel [21]. Need tulemused näitavad 1,25D3-indutseeritud AMP-de olulist rolli, mis viitab potentsiaalsele seosele VD puudulikkuse ja vastuvõtlikkuse vahel mikroobsetele infektsioonidele.

Hiljuti on mõned uuringud teatanud 1,25D3 otsesest mõjust mõnele bakterirakkudele. Tänu oma tugevale lipiidide lahustuvusele võib rakumembraani terviklikkus muutuda ja teiste ainete, näiteks antibiootikumide, läbilaskvus võib suureneda [22, 23]. 1,25D3 avaldab kõrgetes kontsentratsioonides (suurem kui 100 ug/mL või sellega võrdne) pärssivat toimet Fusobacterium nucleatum'ile (F. nucleatum), A. actinomycetemcomitans'ile, Solobacterium moorei'le ja Streptococcus mutans'ile (S. mutans) on leitud, et see avaldab spetsiifilist antibakteriaalset toimet Porphyromonas gingivalis'e (P. gingivalis) vastu väga madalatel kontsentratsioonidel (minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon [MIC]: 3,125 kuni 6,25 ug/ml, MBC: 6,25 kuni 25 ug/mL). Lisaks võib 1,25D3 märkimisväärselt vähendada bakterite kolonisatsioonis osalevate virulentsusfaktorite (fmA, hagA ja hagB) ja kudede hävitamisega seotud tegurite (rgpA, rgpB ja kgp) geeniekspressiooni [24]. Erinevalt antibiootikumidest, mis on suunatud bakterite in vitro elujõulisusele, võib in vivo elujõulisuse jaoks kriitilise tähtsusega bakterite virulentsusfaktori geenide sihtimine vähendada bakterite resistentsust – see on veel üks väärtuslik alternatiivne antibakteriaalne lähenemisviis. Huvitaval kombel leiti, et 1,25D3 avaldab metronidasooliga kombineerituna osalist sünergistlikku toimet P. gingivalise vastu. Kombinatsioonis tetratsükliiniga näitas 1,25D3 aditiivset toimet [24].

Joonis 2 Võimalik mehhanism, mille abil 1,25D3 avaldab parodondi kudedele bioloogilist mõju. 1,25D3-l oli otsene antimikroobne toime spetsiifiliste patogeenide vastu oma lüütilise aktiivsuse ja P. gingivalise virulentsusfaktorite pärssimise kaudu, samuti suurendas see LL-37 ja sIgA ekspressioonitaset süljes. Pärast P. gingivalise invasiooni indutseerib 1,25D3 funktsionaalse autofagia, et lagundada P. gingivalist, ja reguleerib üles AMP geeni ekspressiooni, et tappa patogeenid, avaldades kaudset antimikroobset toimet. B 1,25D3 takistab TNF- -NF-κB signaaliülekannet ja reguleerib üles VHL signaaliülekannet, et kaitsta epiteeli barjääri patogeeni tungimise eest sügavatesse kudedesse. Selle kaitsva rolli hulka kuuluvad tugevdatud rakkudevahelised ühendused, vähenenud põletikuline reaktsioon (TNF, IL-6, IL-12, IFN, IL-1 ja HIF-1 vähenenud tase) ja vähendas keratinotsüütide apoptoosi. Lisaks muundatakse 25(OH)D3 igemete epiteelirakkudes aktiivseks 1,25D3-ks ja avaldab seejärel oma bioloogilist toimet, seondudes VDR-iga. C 1,25D3 võib avaldada oma põletikuvastaseid omadusi P. gingivalise infektsiooni vastu, reguleerides makrofaagides/monotsüütides erinevaid signaaliradasid (nagu NF-κB ja MAPK) ning suurendades Th-rakkude polariseerumist Th2/Treg fenotüübile, millega kaasneb. mõnede põletikueelsete tsütokiinide (nagu IL-17 ja IL-6) allareguleerimise ning AMP-de, AhR, IL-4 ja IL-10 ülesreguleerimise kaudu. D 1,25D3 võib avaldada mõju alveolaarluule immuunregulatsiooni, osteoklastogeneesi pärssimise, osteogeense diferentseerumise indutseerimise ja osteogeneesiga seotud tegurite transkriptsioonilise reguleerimise kaudu. Kuid selle vastus luuhõrenemisele, nagu osteogeneesiga seotud tegurite reguleerimine, võib põletikuliste stiimulite tõttu lokaalselt väheneda.

Epiteeli barjäär

Suu epiteeli barjäär eraldab peremeesorganismi suukeskkonnast ning organismi loomulik füsioloogiline barjäär takistab patogeenide ja eksogeensete ainete tungimist sügavatesse kudedesse. Igemeepiteelis on suukaudsed keratinotsüüdid esmane rakutüüp, mida ühendavad erinevad transmembraansed valgud, millel on erilised struktuurid ja funktsioonid, näiteks tihedad ühendused, adherensi ristmikud ja vaheühendused [25]. Tihedad ristmikud on poolläbilaskvad barjäärid, mis koosnevad claudiinist, occludiinist ja zonula occludensist (ZO)-1-3. Adherensi ristmikud koosnevad transmembraansest kadheriinist (peamiselt E-kadheriinist) ja rakusisesest kateniinist [25]. VDR ekspresseerub kogu igemeepiteeli kihis [26]. 1,25D3/VDR signaaliülekanne reguleerib erinevate rakkudevahelistes ühendustes osalevate valkude (sealhulgas claudiin, okludiin, ZO-1/2, E-kadheriin ja -kateniin) ekspressiooni, et säilitada epiteeli barjääri terviklikkus [27, 28]. Inimese suukaudsetes keratinotsüütides võivad E-kadheriini rakkudevahelised ühendused (ECJ) dissotsieeruda kasvaja nekroosifaktori (TNF-) poolt indutseeritud maatriksi metalloproteinaas 9 (MMP-9) poolt [26]. Lisaks võib 1,25D3 vähendada MMP-9 tootmist, pärssides tuumafaktor-κB (NF-κB) signaaliülekannet, nõrgendades seega ECJ-de allareguleerimist ja tugevdades rakkudevahelisi ühendusi [26]. Suuõõne epiteelirakkude suurenenud apoptoos võib häirida limaskesta barjääri ja kiirendada bakterite invasiooni. 1,25D3/VDR vähendab suukaudset keratinotsüütide apoptoosi, inhibeerides NF-κB-sõltuva p53-ülereguleeritud apoptoosi modulaatori (PUMA), mis on peamine pro-apoptootiline regulaator, aktivatsiooni. Lisaks vähenesid 1,25D3 võrra ka teised Escherichia coli LPS-i poolt indutseeritud apoptogeensed tegurid, sealhulgas fosfo-p65 (p-p65) ja aktiivne kaspaas 3/9 [29]. 1,25D3/VDR võib vähendada põletikulist vastust nii von Hippel-Lindau (VHL) kui ka NF-κB-sõltuvatel radadel [29, 30]. LPS-i poolt stimuleeritud inimese suukaudsed keratinotsüüdid võivad toota suurel hulgal hüpoksiaga indutseeritavat faktorit-1 (HIF-1) ja nelja võtmetsütokiini (interferoon- [IFN], interleukiin-1 [IL{ {59}} ], TNF ja IL-6) [30]. HIF-1 suurendab tsütokiinide transkriptsiooni ja kiirendab põletikulisi reaktsioone [31]. Leiti, et HIF-1 ja põletikuliste tsütokiinide üleekspressioon inimese suukaudsetes keratinotsüütides pöördus 1,25D3-ga töötlemise teel takistatud NF-κB signaaliraja ja ülesreguleeritud VHL ekspressiooni kaudu; Siiski jääb teadmata, kas 1,25D3-l on otsene regulatiivne mõju HIF-le-1. IFN ja IL-1 ekspressiooni saab HIF-1 -sõltuval rajal vähendada 1,25D3 võrra, samas kui TNF- ja IL-6 vähenemine võib toimuda NF-κB inhibeerimise kaudu. signalisatsioonirada [30]. In vivo uuring näitas, et 1,25D3 puudumine suu epiteelirakkudes süvendab LPS-i poolt indutseeritud põletikulist vastust igemeepiteelis. Lisaks inhibeeriti IL-1 mRNA taset suukaudsetes keratinotsüütides, mida töödeldi 10 nM 1,25D3-ga [10]. Teiste põletikueelsete tsütokiinide IL-8 ja IL-12 ekspressioon vähenes 1,25D3-ga töötlemise tõttu P. gingivalisega nakatunud inimese igemeepiteelirakkudes (HGEC), samas kui teistes parodondi koerakkudes, nagu näiteks Nagu HGF-id ja HPDLC-d, leiti, et 1,25D3 vähendab ka põletikulist taset [32, 33]. Need leiud viitavad sellele, et NF-κB signaaliülekande pärssimine 1,25D3 poolt mängib olulist rolli rakkudevaheliste ühenduste tugevdamisel, apoptoosi vähendamisel ja põletikulise reaktsiooni leevendamisel suu epiteelirakkudes (joonis 2B).

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

Cistanche Enhance Immunity toodete vaatamiseks klõpsake siin

【Küsi lisa】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Immuunsuse ja põletiku reguleerimine

Suuõõne patogeense infektsiooni põhjustatud parodontiidi teke on seotud peremeesorganismi immuunprotsessi käigus lokaalselt toodetud põletikumediaatoritega. Seoses VDS-iga soovitatakse VD puudulikkusega patsientidele VDS-i manustada enne parodontaalset operatsiooni, et vältida negatiivset mõju ravitulemustele [34]. Hiljuti vähendas VDS mõnes in vivo uuringutes oluliselt põletikulist vastust ja alveolaarset luukadu [10, 35, 36]. Siiski teatati ka 1,25D3 tagasihoidlikust mõjust periodontiidile, millel on piiratud kliiniline tähtsus [37], mis võib osaliselt tuleneda erinevatest standardiseeritud kriteeriumidest, uuringupopulatsioonidest, lühikesest jälgimisperioodist ja uuringu ülesehitusest. Seega tuleb täiendavalt uurida VDS-i pikaajalist efektiivsust ja standardiseeritud kriteeriume periodontaalse ravi adjuvantravina. Lisaks ülalmainitud HGEC-dele, HGF-idele ja HPDLC-dele osaleb 1,25D3/VDR-i signaalimine erinevates immuunrakkudes ka kaitsemehhanismis patogeenide sissetungi ja põletikulise reaktsiooni vastu (joonis 2C). Kaasasündinud immuunsuse korral reguleerib 1,25D3 erinevaid signaaliradasid ja tsütokiinide ekspressioone monotsüütides/makrofaagides, et avaldada spetsiifilisi põletikuvastaseid omadusi P. gingivalise infektsiooni vastu. 1,25D3 inhibeerib NF-κB [24], p38 mitogeeniga aktiveeritud proteiinkinaasi (MAPK) ja rakuvälise signaaliga reguleeritud kinaasi -1/2 (ERK-1/2) signaaliraja aktiveerimist [ 38]. 1,25D3 võib samuti inhibeerida IL-6 ekspressiooni, tõstes samal ajal IL-10 ekspressiooni [38, 39]. Lisaks on uuringud leidnud, et II tüüpi suhkurtõve ja periodontiidiga patsientidel võib 1,25D3 soodustada neutrofiilide apoptoosi p38-MAPK raja kaudu [40]. Lisaks reguleerib 1,25D3 adaptiivse immuunsuse korral T-lümfotsüütide diferentseerumist, immunoglobuliini sekretsiooni ja põletikuliste tsütokiinide tootmist [41]. 1,25D3 sekkumine võib reguleerida T-rakkude polarisatsiooni erinevate alamhulkade suunas. Polariseeritud alamhulgad, eriti T1, T17, T2 ja Treg alamhulgad koos sekreteeritud tsütokiinidega on parodontiidi hävitava ja reparatiivse faasi võtmeisikud [42]. 1,25D3 vähendas T1 ja T17 rakkude proportsioone, suurendas T2 ja Treg alamhulkade osakaalu, vähendas IL-17 taset ning suurendas IL-4 ja IL-10 taset [42, 43 ].

Alveolaarse luukadu vähendamine

1,25D3 võib avaldada mõju alveolaarluule oma immunomoduleeriva toime, osteoklastogeneesi pärssimise, osteogeense diferentseerumise indutseerimise ja osteogeneesiga seotud tegurite transkriptsioonilise reguleerimise kaudu (joonis 2D). Ühes uuringus teatati alveolaarse luu resorptsiooni suurenemisest VD tarbimise korral alla 400 RÜ/d ja raske kroonilise parodontiidi riski vähenemisest VD tarbimise korral üle 800 RÜ/d [44]. In vivo katsetes vähendas 1,25D3 lisamine luukadu, tõenäoliselt põletikulise reaktsiooni pärssimise tõttu [36, 45, 46]. Igemeepiteelis oli pärast 1,25D3 lisamist VDR-i ja arüülsüsivesinike retseptori (AhR) signaaliülekande ekspressioon ülesreguleeritud ning seejärel LPS-indutseeritud NF-κB ja nukleotiidi siduva oligomerisatsioonidomeenitaolise retseptori perekonna püriini domeeni sisaldav aktiveerimine. 3 (NLRP3) põletikulised protsessid olid alla surutud [36]. AhR ekspresseerub laialdaselt immuunrakkudes ja see on tuvastatud kui potentsiaalne immunomodulatsiooni sihtmärk [47]. NLRP3 põletik on tihedalt seotud periodontaalse kahjustusega. Makrofaagides blokeerib aktiveeritud AhR signaaliülekanne NLRP3 põletikulise aktivatsiooni NF-κB poolt ja sellele järgnev põletikuliste tsütokiinide tootmine on pärsitud [48]. IL-1 ja IL-6 ekspressioonid olid allareguleeritud, tõenäoliselt põletikuraja reguleerimise tõttu 1,25D3 poolt. Nagu eelnevalt mainitud, inhibeeris 1,25D3 manustamine alveolaarse luu resorptsiooni aktiivsust, moduleerides T-rakkude polarisatsiooni eksperimentaalse parodontiidi korral [43]. Edasised uuringud näitasid potentsiaalset seost 1,25D3 mõju T-rakkudele ja osteoklastide aktivatsiooni vahel. Põletikulises keskkonnas on osteoklastogeneesiga seotud markerite (nagu MMP-9) ja RANKL-i ekspressioonid in vitro T-rakkude alamhulkade reguleerimise kaudu allareguleeritud 1,25D3 poolt [42]; seega on osteoklastogenees pärsitud. Lisaks on näidatud, et 1,25D3 soodustab märkimisväärselt inimese periodontaalse sideme stroomarakkude/tüvirakkude (PSC) osteogeenset diferentseerumist ja suurendab osteogeneesiga seotud tegurite (osteokaltsiini ja osteopontiini) ekspressiooni [49, 50]. Siiski leiti hiljuti, et põletikuline stimulatsioon vähendab osteokaltsiini ja osteopontiini 1,25D{55}}indutseeritud ekspressiooni hPDLSC-des [49], mis võib olla tingitud VDR-i inhibeeritud transkriptsioonilisest aktiivsusest [51]. Sellel uuringul olid mõned piirangud, kuna osteogeensele induktsioonikeskkonnale lisati kunstlik lisand, näiteks deksametasoon, mis võis tulemusi mõjutada. Tulevased põhjalikud uuringud mehhanismide kohta, mille abil põletikulised reaktsioonid mõjutavad 1,25D3 bioaktiivsust, võivad aidata parandada VDS-i kui täiendava periodontaalse ravi efektiivsust.

cistanche taime suurendav immuunsüsteem

1,25D3 ja autofagia

Autofagia

Autofagia on peamine rakusisene lagunemisprotsess, mille käigus tsütoplasmaatilised komponendid (valesti volditud valgud, internaliseeritud patogeenid ja kahjustatud organellid) viiakse lüsosoomidesse lagunemiseks [52]. Autofagia toodab energiat rakkude uuendamiseks, säilitab raku homöostaasi ja osaleb erinevates bioloogilistes protsessides. Imetajatel jaguneb autofagia vastavalt erinevatele radadele, mille kaudu rakulised komponendid lüsosoomidesse viiakse, peamiselt kolme kategooriasse: makroautofagia, mikroautofagia ja chaperone-vahendatud autofagia. Kuna makroautofagia on raku füsioloogilise aktiivsuse reguleerimise peamine viis, nimetame selles ülevaates makroautofaagiat lihtsalt "autofagiaks". Autofagia protsess hõlmab viit peamist etappi (joonis 3): initsiatsioon, pikenemine, küpsemine, sulandumine lüsosoomidega ja lagunemine [53]. Isoleeritud membraanistruktuur, mis ümbritseb sihtmärki, laieneb järk-järgult, moodustades ainulaadse kahekihilise membraanistruktuuri, nimelt autofagosoomi. Seejärel sulanduvad lüsosoomid ja autofagosoomid, moodustades autolüsosoomi, millest saab ühekihiline membraani struktuur, ja sihtmärki lagundatakse lüsosomaalsete hüdrolaaside toimel, et rahuldada raku metabolismi, nende organellide uuendamise ja patogeenide eemaldamise vajadusi [52].

1,25D3 regulatiivne toime autofagiale

Viimastel aastatel on paljudes uuringutes leitud, et lisaks kaltsiumi ja fosfori metabolismi mõjutamisele ning immuunsuse ja infektsioonide reguleerimisele vahendab 1,25D3 ka autofagiat genoomsete ja mittegenoomsete signaaliradade kaudu, et mõjutada erinevate elundite füsioloogilisi funktsioone [15]. VD puudulikkus mõjutab ka autofagiat [54]. Selle konkreetne toimemehhanism jääb siiski ebaselgeks. Praegu on seotud uuringud keskendunud peamiselt tsütosoolse kaltsiumi taseme reguleerimisele, autofagiaga seotud geeniekspressioonile, AMP-dele ja lüsosoomidele. On teatatud, et 1,25D3-indutseeritud autofagia signaalimine mängib erinevate haiguste puhul kaitsvat rolli oma antioksüdantse, infektsioonivastase, põletikuvastase ja vähivastase toime kaudu [15]. Üksikasjalikult võib 1,25D3/VDR indutseerida autofagiat, suurendades tsütosoolse vaba kaltsiumi taset ja vähendades imetajate rapamütsiini (mTOR) ja Bcl-2 ekspressiooni, mis pärsib Ca2+ vabanemist [ 15]. III klassi fosfoinositiidi 3-kinaasi (PI3KC3)/Beclin-1 raja reguleerimine 1,25D3 poolt erinevates rakkudes ja kudedes mõjutab autofagosoomide tuuma moodustumist [55, 56]. Beclin-1, P13K kompleksi põhikomponent, mis osaleb autofagosoomide tuuma moodustumises ja küpsemises, on autofagia põhiregulaator ja seda mõjutavad NF-κB, Bcl-2, 1,25D3 ja 1,25D3 analoogid [57]. Lisaks indutseerib 1,25D3/VDR CAMP sünteesi ja aktiveerib autofagiat Mycobacterium tuberculosis (Mtb) nakatunud monotsüütides. Cathelicidin LL-37 on allavoolu sihtgeen, mis soodustab autofagosoomide ja lüsosoomide sulandumist autolüsosoomide moodustamiseks [58]. Lisaks leiti, et 1,25D3-indutseeritud inimese katelitsidiin LL-37 soodustab inimese monotsüütide autofagiat Beclin-1 ja autofagiaga seotud (ATG) 5 transkriptsioonilise aktiveerimise kaudu [58]. Veel üks hiljutine uuring paljastas makrofaagides 1,25D3-VDR-PTPN6 teljega reguleeritud autofagia. Valgu türosiinfosfataasi mitteretseptortüüp 6 (PTPN6), tsütoplasmaatiline fosfataas, indutseerib 1,25D3 ja reguleerib autofagiaga seotud geene, et soodustada 1,25D3-vahendatud autofagiat [59]. Lisaks leiti, et 1,25D3 / VDR soodustab ATG16L1 transkriptsiooni ülesreguleerimist, et mõjutada autofagiat [60]. Ravi 1,25D3-ga suurendab autofagia põhitaset, vähendades autofagia võtmegeeni LC3B (MAP1LC31B), mida VDR konstitutiivselt represseerib [61] (joonis 3). Huvitaval kombel võib 1,25D3 vähendada ka autofagiat, vähendades NF-κB, TNF- või IFN- [62] taset, mis näitab, et autofagia reguleerimine 1,25D3/VDR signaaliülekandega on kahesuunaline ja võib erinevate nakkushaiguste korral erineda. . Leiti, et võrreldes tervete igemete kudedega näitasid reesusahvide looduslikult esineva parodontiidi põletikulised kohad mõningate autofagiaga seotud geenide ekspressioonis olulisi muutusi, mis viitab sellele, et autofagia võib parodondi kahjustuste korral olla kahjustatud ja osaleda parodontiidi patogeneesis [12]. ]. Teised kliinilised uuringud inimestel on samuti leidnud olulisi erinevusi autofagia tasemetes tervete parodontoosihaigete ja parodontiidiga patsientide vahel. Näiteks näitasid periodontiidiga patsientide perifeerse vere mononukleaarsed rakud (PBMC-d) autofagiaga seotud valkude ATG5-12 konjugaadi, ATG16L1 ja ATG7 märkimisväärselt alareguleeritud taset. Seetõttu on autofagia reguleerimine tulevikus parodontiidi potentsiaalne terapeutiline sihtmärk. Uuring näitas, et D-vitamiini lisamine suurendas autofagiat, suurendades nende valkude ekspressiooni PBMC-des ja suurendades ATG5 ja ATG16L1 ekspressiooni periodontiidiga patsientide igemete kudedes [35]. See uuring piiras väikese valimi suurust ja valiti patsiendid, kellel polnud esialgset VD puudulikkust. Lisaks on kliinilistes uuringutes leitud, et parodontiidiga patsientide põletikulises parodondi koes ja perifeerses veres oli LC3 II/I suhe terve parodondiga võrreldes suurem [63, 64]. In vitro uuring näitas, et D3-vitamiini lisamine suurendas veelgi Pg-ga ülesreguleeritud LC3 II/I suhet [65]. On mainitud, et D-vitamiini üldine mõju autofagiale on kahesuunaline. Seetõttu on periodontiidi korral D-vitamiini ja autofagia vahelise seose kontrollimiseks vaja rohkem in vivo ja in vitro katseid, et töötada välja uus periodontiidi ravistrateegia.

Joonis 3 1,25D3/VDR üldine reguleerimismehhanism autofagia korral. Klassikaline makroautofaagiline protsess on indutseeritud erinevate stressisignaalide poolt ja koosneb viiest etapist: (1) fagofoori (või isolatsioonimembraani) initsiatsioon endoplasmaatilisest retikulumist (ER) ja teistest erinevatest rakumembraanidest, sealhulgas Golgi kompleks, mitokondrid ja plasmamembraan. võib ka fosfolipiide fagofoori viia; (2) fagofoori tuumastumine; (3) fagofoori pikenemine, mis moodustab pärast sulgemist autofagosoomi; (4) autofagosoomi ja lüsosoomi liitmine, moodustades autolüsosoomi; ja (5) tsütoplasmaatiliste komponentide lagunemine autolüsosoomis. Genoomsete ja mittegenoomsete radade kaudu indutseerib 1,25D3 erinevatel etappidel autofagiat. 1,25D3 suurendab tsütosoolvaba kaltsiumi taset, mis vabaneb ER-st ja inhibeerib Bcl-2, ning see reguleerib mTOR ekspressiooni alla, et algatada autofagia induktsioon, reguleerib PI3KC3/Beclin-1 rada, et mõjutada fagofoori tuuma moodustumist ja ülesreguleerida. inimese katelitsidiini (LL-37), et soodustada lüsosoomi ja autofagosoomi sulandumist. Lisaks võib 1,25D3 autofagia esilekutsumiseks transkriptsiooniliselt ülesreguleerida ATG16L1, PTPN6, LC3 ja CAMP geeniekspressiooni. 1,25D3 depresseerib LC3B geeni (MAP1LC31B) VDR abil. Need erinevates raku- ja koetüüpides leiduvad rajad indutseerivad autofagiat ja mängivad kaitsvat rolli erinevate haiguste korral antioksüdantse, infektsioonivastase, põletikuvastase ja vähivastase toime kaudu.

1,25D3 võimalik roll autofagia modulatsiooni kaudu periodontiidi korral

Kuigi konkreetne mehhanism jääb ebaselgeks, on juba tehtud mõned in vivo ja in vitro uuringud, mis toetavad hüpoteesi autofagia regulatsiooni kaasamisest D-vitamiini kaitsvasse toimesse teiste nakkus- ja põletikuliste haiguste puhul, nagu salmonella koliit [66], UV- vahendatud päikesepõletus ja põletik [67], allergiline hingamisteede põletik [68] ja osteoartriit [69]. 1,25D3-indutseeritud autofagia signaaliülekande võimalikku rolli erinevates raku- ja koetüüpides käsitleti hiljutises ülevaates [15]. Siiski on vähe teavet selle rolli kohta suu tervises. Olemasolevad uuringud pakuvad piisavalt tõendeid, et toetada autofagia mitmemõõtmelist regulatiivset rolli parodontiidi patogeneesis, sealhulgas patogeeni invasiooni, immuunsuse, põletiku ja alveolaarse luu homöostaasi reguleerimisel. 1,25D3, autofagia põhiregulaator, näitab suurt potentsiaali parodontiidi patoloogiliste reaktsioonide ennetamisel ja leevendamisel, mida vähemalt osaliselt vahendab autofagia modulatsioon.

Tistanche kasulikud omadused meestele - tugevdavad immuunsüsteemi

Barjäär

Nakatunud rakkudes aktiveeritud autofagia osaleb rakusiseste antimikroobsete kaitsemehhanismide kaudu lüsosomaalse lagunemisraja kaudu [70]. Aktiivne 1,25D3 vahendav autofagia suurendab Salmonella kliirensit sooleepiteelis ja näib olevat paljulubav ravistrateegia Mtb-nakkuse tõrjeks [71]. Periodontaalses koes võib P. gingivalis, mis on peamine oportunistlik patogeen, pärast internaliseerimist esile kutsuda erinevate funktsioonidega autofagiat fagotsüütilistes (makrofaagid ja dendriitrakud) ja mittefagotsüütilistes rakkudes (GEC-d, endoteelirakud ja igemefibroblastid) [72–75]. Autofagia suurendab makrofaagide ja dendriitrakkude poolt sisestatud P. gingivalise kliirensit. Siiski on P. gingivalis peremeesorganismi immuunsüsteemi poolt kliirensi vältimiseks välja töötanud spetsiifilised GEC-de ellujäämisstrateegiad. GEC-des ja inimese koronaararterite endoteelirakkudes (HCAEC) kahjustab P. gingivalis autolüsosoomide moodustumist, et vältida lüsosomaalset lagunemist ja replitseerida autofagosoomide vakuoolides, et tagada püsiv rakusisene ellujäämine [70, 75]. P. gingivalise poolt indutseeritud autofagia loob soodsa mikrokeskkonna replikatsiooniks, ellujäämiseks ja levikuks GEC-des ja HCAEC-des, mis näitab selle olulist rolli parodontiidi ja ateroskleroosi progresseerumisel [70, 76]. Huvitav on see, et aktiivse 1,25D3 ravi korral võib P. gingivalise poolt epiteelirakkudes indutseeritud puudega autofagia muutuda efektiivseks autofagosoomide vakuoolide arvu suurenemise ja autofagosoomide ja lüsosoomide sulandumise kaudu. 1,25D3 vähendas oluliselt HeLa raku alamliini KB rakkudesse ja U937 rakkudesse sisestatud elusate P. gingivalise arvu, soodustades autofagiat annusest sõltuval viisil (joonis 4A). 1,25D3 antibakteriaalne toime vähenes oluliselt pärast autofagia inhibeerimist 3-metüüladeniini (3-MA) raviga [65]. A. actinomycetemcomitans infektsiooni poolt indutseeritud autofagia inimese ühendusepiteeli keratinotsüütides (JEKs); see protsess pärsib bakterite rakusisest ellujäämist ja vähendab oluliselt rakusurma läbivate JEK-de arvu [77]. Ravi 1,25D3-ga suurendab antibakteriaalset aktiivsust, et vähendada A. actinomycetemcomitans'i elujõuliste kolooniate arvu kultiveeritud GEC-s [19]. Kuid kas selle antibakteriaalne mehhanism on seotud autofagia reguleerimisega ja kas 1, 25D3 mängib autofagia induktsiooni kaudu rakusurma eest kaitsvat rolli, vajab täiendavat uurimist. Huvitav on see, et liigne autofagia või autofagia ebapiisav aktiveerimine võib põhjustada rakukahjustusi või isegi surma [78]. Butüraat on mõnede anaeroobsete periodontaalsete bakterite metaboliit, mis aktiveerivad rakusurma autofagia kaudu GEC-des ja igemete fibroblastides. See on tugevalt kontsentreeritud parodondi taskus ja mängib olulist rolli periodontaalse haiguse tekkimisel ja progresseerumisel [79, 80]. Butüraadil on aga kaitsev toime ka sooleinfektsioonide vastu. Soolestiku mikroobide toodetud butüraat reguleeris VDR-i ekspressiooni annusest sõltuval viisil inimese sooleepiteelirakkudes ja butüraati tootvate bakterite proliferatsiooni vähenemist täheldati hiirte sooleepiteelis, millel puudus VDR [81]. Butüraadi erinevate funktsioonide põhjused erinevates kohtades jäävad ebaselgeks (joonis 4A). 1,25D3 ja butüraadi vahelise seose uurimine suuõõnes võib aidata meil paremini mõista 1,25D3 regulatiivset rolli periodontaalsete haiguste progresseerumisel.

Joonis 4 1,25D3 võimalik roll autofagia modulatsiooni kaudu parodontiidi patogeneesis. P. gingivalise poolt indutseeritud autofagia pakub soodsat mikrokeskkonda selle replikatsiooniks ja ellujäämiseks, samas kui 1,25D3 võib muuta selle kahjustatud autofagia funktsionaalseks, soodustades sulandumist lüsosoomidega. Butüraat aktiveerib rakusurma liigse autofagia kaudu GEC-des ja igemete fibroblastides. Kas 1,25D3 ja butüraadi vahel esineb koostoime periodontaalses koes, jääb teadmata. B TLR-i aktiveerimine bakterite (nagu Mtb) poolt monotsüütidel reguleerib üles VDR- ja 1-hüdroksülaasi geenide (CYP27B1) ekspressiooni, põhjustades seeläbi CAMP-i tootmist ja sellele järgnevat antimikroobset toimet. VD rada kirjeldasid esmakordselt Liu et al. aastal [91]. Samamoodi oli IFN- -indutseeritud antimikroobse toime jaoks vajalik 1,25D3-vahendatud autofagia. On leitud, et C 1,25D3 reguleerib AhR ekspressiooni üles, blokeerides seega NF-κB ja NLRP3, mis põhjustavad kudede hävimist, soodustavad NLRP3 autofagia poolt vahendatud lagunemist ja vähendavad NLRP3 põletiku poolt vahendatud IL-1 ekspressiooni. Autofagia kaitseb rakke apoptoosi eest põletikulistes tingimustes, vähendab ROS akumulatsiooni ja soodustab angiogeneesi periodontiidiga patsientidel; Siiski ei ole veel teada, kas 1,25D3 võib parodontiidiga patsientidel autofagiat esile kutsuda. D Autofagia suurenemine võib soodustada osteoblastide, osteoklastide ja osteotsüütide diferentseerumist, ellujäämist ja normaalseid funktsioone. 1,25D3 taastab PA-vahendatud kahjustatud autofagia, et kaitsta osteoblaste PA lipotoksilisuse eest ja inhibeerib osteotsüütide rakusurma mTOR rajast sõltuval viisil hüpoksilistes tingimustes. 1,25D3 mängib kahekordset rolli OCP-de autofagia reguleerimisel, protsessis, mis sõltub RANKL-i sekkumise staatusest; see pärsib OCP-de autofagiat RANKL-i puudumisel ja suurendab RANKL-i indutseeritud autofagiat, kui OCP-d avaldavad osteoklastogeneesi soodustavat toimet

Immuunsuse reguleerimine

1,25D3 mängib keskset rolli immuunsuse reguleerimisel autofagia kaudu, pakkudes antimikroobset kaitsemehhanismi immuunrakkudesse tungivate patogeenide vastu. 1,25D3-indutseeritud autofagia on kriitilise tähtsusega intratsellulaarse Mtb elimineerimiseks inimese monotsüütides/makrofaagides [71] ja katelitsidiini peetakse 1,25D3-indutseeritud autofagia oluliseks vahendajaks [58]. Huvitav on see, et rada, mille kaudu IFN soodustab antimikroobset toimet, sõltub 1,25D3 signaaliülekande poolt indutseeritud autofagiast inimese makrofaagides [82]. On teatatud, et 1,25D3 indutseerib autofagiat katelitsidiinist sõltumatul viisil inimese immuunpuudulikkuse viiruse tüübi -1 (HIV-1) replikatsiooni pärssimiseks makrofaagides [83]. 1,25D3 pakub terapeutilist strateegiat viirusnakkuste, näiteks gripiviiruse jaoks, taastades autofagilise voo, vältides seeläbi apoptoosi [84]. Periodontaalsete haiguste korral suurendab autofagia esilekutsumine makrofaagidesse ja dendriitrakkudesse tungivate periodontaalsete patogeenide tapmist. THP{28}}tuletatud makrofaagides pärsib suurenenud autofagia P. gingivalis ja A. actinomycetemcomitans rakusisest ellujäämist [73, 85]. On teatatud, et pärast ravi 1,25D3 vähenes P. gingivalise hulk U937-tuletatud makrofaagides annusest sõltuval viisil. Selle toimemehhanism võib olla seotud elus P. gingivalise lagunemisega, mis on tingitud P. gingivalise 1,25D3-soodustatud kooslokaliseerimisest autofagosoomi ja lüsosomaalsete markeritega [86]. Veelgi enam, rapamütsiini poolt indutseeritud autofagia kahjustab P. gingivalise ellujäämist dendriitrakkudes [72]. P. gingivalise äratundmine dendriitrakkude poolt annab tulemuseks kaks stsenaariumi: autofagia blokeerimine ellujäämiseks ja autofagia soodustamine lagunemise jaoks. Autofagia promootorite kasutamine võib aidata edendada patogeenide tapmist ja parodontiidi lahenemist, andes seeläbi ülevaate uudsest raviviisist [87].

Lisaks on autofagia TLR-i signaalimisega rohkem seotud. TLR-ligandide poolt stimuleeritud TLR-i signaaliülekanne on oluline autofagia aktiveerimise algatamiseks ja reguleerimiseks [88]. Lisaks osaleb TLR-indutseeritud autofaagilises rajas 1,25D3 / VDR signaalimine. 1,25D3-sõltuva autofagia indutseerib TLR signaalimine. Näiteks suurendas TLR2/1/CD14 stimulatsioon mükobakteriaalse lipoproteiini LpqH poolt Cyp27b1 hüdroksülaasi mRNA ekspressiooni ja funktsionaalset VDR-i aktivatsiooni ajast sõltuval viisil, indutseerides seeläbi inimese monotsüütides autofagiat [89]. 1,25D3 / VDR-AMP telje ja autofagia vaheline interaktsioon on praegu kuum uurimisteema [90]. 2006. aastal leidsid Liu jt. nimetas esmakordselt VD rajaks monotsüütide reaktsiooni, mis on põhjustatud Toll-like retseptorite (TLR) aktiveerimisest bakterite poolt CAMP tootmise ajal. Bakterite TLR-i aktiveerimine makrofaagidel võib ülesreguleerida VDR- ja 1-hüdroksülaasi geenide ekspressiooni, põhjustades seeläbi CAMP-i tootmist ja sellele järgnevat antimikroobset toimet [91]. See rada eksisteerib ka P. gingivalisega nakatunud HGEC-des, HGF-ides ja HPDLC-des [32, 92, 93]. Need tulemused näitavad rada, mille käigus TLR-id kutsuvad esile 1,25D3-sõltuva antibakteriaalse toime rakusiseste bakterite vastu. Ebapiisav 1,25D3 tase organismis võib viia TLR-indutseeritud antibakteriaalse aktiivsuse vähenemiseni, suurendades seeläbi parodontiidi riski (joonis 4B). Autofagiat peetakse ka T-rakkude regulaatoriks, mis mõjutab T-rakkude funktsiooni, diferentseerumist ja ainevahetust [94]. Aktiivse süsteemse erütematoosluupusega patsientidel mõjutab tõsine VD puudulikkus ATG valkude (mTOR ja LC3) ekspressiooni ning põhjustab CD4+ T-rakkude arvu märkimisväärset suurenemist ja CD8+ T-rakkude arvu vähenemist. loeb [54].

Põletiku reguleerimine

Autofagia aktiveerimine võib piirata liigset põletikku parodondi koes, inhibeerides IL-1 sekretsiooni, NLRP3 põletikulist moodustumist ja reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) akumulatsiooni [73, 95–97], kaitstes rakke apoptoosi eest põletikulistes tingimustes [63] ja angiogeneesi soodustamine [98–101] (joonis 4C).

IL-1 võimendab parodondi põletikku ja mängib olulist rolli kudede hävitamisel. LPS-indutseeritud p-p65 aktiveerib immuunrakkudes NLRP3 põletiku, seondudes NF-κB saitidega NLRP3 promootorpiirkonnas [102]. NLRP3 inflammasoom, mis vastutab IL-1 sekretsiooni eest, aitab oluliselt kaasa alveolaarsete luude resorptsioonile, soodustades osteoklastide diferentseerumist, ja NLRP3 knockout vähendas patoloogilist alveolaarset luukadu eksperimentaalse parodontiidi korral [103, 104]. Nagu alajaotises mainitud. On näidatud, et 1, 1,25D3 inhibeerib NLRP3 ja NLRP{18}}vahendatud IL-1 ekspressiooni, et nõrgendada eksperimentaalset periodontiiti hiirtel ja vähendada suukaudset keratinotsüütide apoptoosi. Vähe on teada, kas autofagia vahendab 1,25D3-indutseeritud põletikuvastast ja apoptootilist toimet periodontaalse haiguse korral. Kuid mõningaid seoseid on leitud ka teiste haiguste puhul. Hiiremudeli LPS-ga praimitud primaarsetes peritoneaalsetes makrofaagides on leitud, et 1,25D3 soodustab NLRP3 autofagia poolt vahendatud lagunemist ja vähendab NLRP3 inflammasoomi poolt vahendatud IL-1 ekspressiooni [105] (joonis 4C). Leiti, et ROS, mis on NLRP3 aktiveerimise oluline element, vähenes oluliselt pärast 1,25D3-ravi peritoneaalsetes makrofaagides [105]. 1,25D3-ravi suurendab nahaklappide autofagiat, mis võib aidata kaasa oksüdatiivse stressi vähenemisele, suurendades seeläbi oluliselt naha fapi ellujäämist [106]. Lisaks on teada, et 1,25D3 indutseerib autofagiat, et inhibeerida mõne haiguse korral apoptoosi. Näiteks 1,25D3 hoiab ära gripiviiruse poolt indutseeritud raku apoptoosi, taastades autofagilise voo, pakkudes viirusinfektsiooni ravistrateegiat [84] (joonis 4C).

Kuna VDR esineb laialdaselt veresoonte endoteelirakkudes ja silelihasrakkudes, on teatatud 1,25D3 reguleerivast rollist angiogeneesis ja vaskulaarsete rakkude aktiivsuses [107]. Uuringud on näidanud vaskularisatsiooni soodustamist 1,25D3 poolt nahaklappides [106]. Siiski teatati, et 1,25D3 vähendab hiirtel võrkkesta ja sarvkesta neovaskularisatsiooni [108]. Need tulemused viitavad sellele, et 1,25D3 roll angiogeneesi reguleerimisel on erinevates haigustes erinev. Lisaks on periodontsiumis uuritud autofagia pro-angiogeenset võimet. Autofagia soodustab mesenhümaalse varre, sealhulgas PDLSC-de poolt vahendatud angiogeneesi [99, 100]. Leiti, et autofagia aktiveerimine rapamütsiini poolt PDLSC-des suurendab angiogeneesi soodustavate tsütokiinide, nagu angiogeniin ja põhiline fibroblasti kasvufaktor, sekretsiooni, samas kui autofagia pärssimine Beclin1 pärssimisega viis proangiogeense võime allasurumiseni [101]. Ülaltoodud tulemused annavad uue ülevaate potentsiaalsest autofagia poolt vahendatud angiogeneesist 1,25D3 poolt parodondis (joonis 4C).

cistanche on kasulikud - tugevdab immuunsüsteemi

Luu homöostaas

Alveolaarse luu homöostaasi kontrollib täpselt osteoklastogeneesi ja osteoblastogeneesi tasakaal. Parodontiidi korral põhjustab luu resorptsiooni soodustav tasakaalustamatus alveolaarluu patoloogilise resorptsioonini [109]. Viimastel aastatel tuvastatud uus mängija autofagia mängib olulist rolli luu homöostaasis ja osaleb parodontiidi korral alveolaarse luu metabolismi reguleerimises [13, 110]. Üldiselt on autofagia hädavajalik luurakkude (sealhulgas osteoklastide, osteoblastide ja osteotsüütide) diferentseerumiseks, ellujäämiseks ja normaalseks talitluseks; seega võib kahjustatud autofagia põhjustada luu patoloogiaid [111–114]. Näiteks aitab autofagia kaasa mitte ainult osteoblastide ellujäämisele oksüdatiivse stressi all [113, 114] ja annab energiaallikaid osteoblastide diferentseerumiseks [115], vaid ka osteoklastide reabsorptsioonile [114]. Autofagia osaleb ka osteoblastide terminaalses diferentseerumises osteotsüütideks ja mängib olulist rolli osteotsüütide ellujäämises [116]. Selle protsessi käigus reguleerib autofagia organellide suurust ja sisaldust ning aitab rakkudel kohaneda hüpoksia ja kehvade toitumistingimustega ning salvestada energiat, takistades seega luukadu [111]. Lisaks on näidatud, et osteoblastide suurenenud autofagia vähendab põletikuga, näiteks apikaalse periodontiidiga, seotud luu resorptsiooni [117].

Ülaltoodud leiud viitavad sellele, et autofagia reguleerimisel luurakkudes võib olla terapeutilist mõju [110]. 1,25D3, peamine autofagia regulaator, soodustab osteoblastide tootmist ja kaitseb osteoblaste apoptoosi eest [118, 119]. Autofagia võib olla esilekerkiv mehhanism, mille kaudu 1,25D3 reguleerib luurakkude diferentseerumist ja funktsiooni (joonis 4D). Hiljutised uuringud on uurinud 1,25D3 rolli luu metabolismis autofagia reguleerimise kaudu. Näiteks kaitseb 1,25D3 osteoblaste palmitaadist põhjustatud lipotoksilisuse eest in vitro, reguleerides kahjustatud autofagiat funktsionaalseks autofagiaks, parandades seeläbi rakkude ellujäämist ja funktsiooni [119]. 1,25D3 mängib osteoklastide autofagias kahekordset rolli. RANKL-i puudumisel inhibeerib 1,25D3 otseselt osteoklastide prekursorite (OCP) autofagiat. Kuid tänu oma positiivsele mõjule RANKL-i signaalimisele, võib 1,25D3 suurendada RANKL-i poolt indutseeritud OCP-de autofagiat, põhjustades lõpuks neto-osteoklastogeneesi efekti. RANKL-i poolt indutseeritud osteoklastogeneesi vähendas dramaatiliselt autofagia inhibiitorite lisamine, toetades veelgi 1,25D3 osteoklastogeneesi soodustavat toimet autofagia kaudu [120]. Samuti on leitud, et 1,25D3 pärsib osteotsüütide surma hüpoksilistes tingimustes mTOR-i rajast sõltuval viisil. See suurendab võimalust kasutada 1,25D3 terapeutilise sekkumisena haigusseisundite korral, mille korral hüpoksia korral esineb osteotsüütide surm [121]. Lisaks on suhkurtõbi teadaolevalt parodondi haiguse peamine riskitegur ja arvatakse, et need seisundid on üksteisega bioloogiliselt seotud. Suhkurtõbi on seotud luumurdude suure esinemissagedusega ja luutiheduse vähenemisega. 1,25D3 avaldab osteoprotektiivset toimet, vähendades kõrge glükoosisisaldusega autofagiat PI3K/Akt/FoxO1 signaaliraja kaudu, pakkudes uut arusaama diabeedist põhjustatud luuhõrenemise strateegiatest [122].

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

Järeldused

1,25D3 kaitsvat rolli parodontiidi patogeneesis, sealhulgas periodontaalsete patogeenide eemaldamisel, epiteeli barjääri säilitamisel, põletiku leevendamisel ja alveolaarse luukadu vähendamisel, võib osaliselt saavutada autofagia reguleerimise kaudu. 1,25D3 signaalimine reguleerib autofagiat ja autofagia reguleerimine on periodontaalse tervise jaoks oluline. Arvestades, et autofagia on seotud 1,25D3 kaitsva toimega infektsioonidele, põletikele ja luu ainevahetusele erinevate haiguste korral, võivad täiendavad uuringud 1,25D3 ja autofagia vahelise seose kohta periodontiidi korral paljastada 1,25D3 terapeutilise potentsiaali ja uusi strateegiaid. parodondi ennetamiseks ja raviks.

Viited

1. Slots J. Parodontiit: faktid, eksitused ja tulevik. Periodontol 2000. 2017;75(1):7–23. https://doi.org/10.1111/prd.12221.

2. Ebersole JL, Dawson D, Emecen-Huja P, Nagarajan R, Howard K, Grady ME jt. Periodontaalne sõda: mikroobid ja immuunsus. Periodontol 2000. 2017;75(1):52–115. https://doi.org/10.1111/prd.12222.

3. Holick MF. D-vitamiini vaeguse pandeemia: lähenemisviisid diagnoosimiseks, raviks ja ennetamiseks. Rev Endocr Metab Disord. 2017;18(2):153–65. https://doi.org/10.1007/s11154-017-9424-1.

4. Holick MF, Binkley NC, Bischof-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP jt. D-vitamiini vaeguse hindamine, ravi ja ennetamine: Endokriinsüsteemi ühingu kliinilise praktika juhend. J Clin Endokrinool Metab. 2011;96(7):1911–30. https://doi.org/10.1210/jc.{9}}.

5. Isola G, Alibrandi A, Rapisarda E, Matarese G, Williams RC, Leonardi R. D-vitamiini assotsiatsioon periodontiidiga patsientidel: läbilõikeuuring. J Periodontal Res. 2020;55(5):602–12. https://doi.org/10.1111/jre. 12746.

6. Anbarcioglu E, Kirtiloglu T, Öztürk A, Kolbakir F, Acıkgöz G, Colak R. D-vitamiini vaegus agressiivse parodontiidiga patsientidel. Oral Dis. 2019;25(1):242–9. https://doi.org/10.1111/odi.12968.

7. Bouillon R, Marcocci C, Carmeliet G, Bikle D, White JH, Dawson-Hughes B jt. D-vitamiini skeleti ja skeletivälised toimingud: praegused tõendid ja lahendamata küsimused. Endocr Rev. 2019;40(4):1109–51. https:// doi.org/10.1210/er.{9}}.

8. Jeon SM, Shin EA. D-vitamiini metabolismi ja funktsiooni uurimine vähi korral. Exp Mol Med. 2018;50(4):1–14. https://doi.org/10.1038/ s12276-018-0038-9.

9. Liu K, Meng H, Hou J. D-vitamiini autokriinse/parakriinse funktsiooni iseloomustus inimese igemete fibroblastides ja periodontaalsete sidemete rakkudes. PLoS ONE. 2012;7(6):e39878. https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0039878.

10. Menzel LP, Ruddick W, Chowdhury MH, Brice DC, Clance R, Porcelli E jt. D-vitamiini aktiveerumine igemeepiteelis ja selle roll igemepõletikus ja alveolaarses luuhõrenemises. J Periodontal Res. 2019;54(4):444–52. https://doi.org/10.1111/jre.12646.

11. Wang Y, Zhu J, DeLuca HF. Kus on D-vitamiini retseptor? Arch Biochem Biophys. 2012;523(1):123–33. https://doi.org/10.1016/j.abb.2012.04.001.

12. Ebersole JL, Kirakodu S, Novak MJ, Dawson D, Stromberg AJ, Orraca L jt. Igemekoe autofagia raja geeniekspressiooni profiilid periodontiidi ja vananemise korral. J Periodontal Res. 2021;56(1):34–45. https://doi. org/10.1111/jre.12789.

13. Yang Y, Huang Y, Li W. Autofagia ja selle tähtsus periodontaalses haiguses. J Periodontal Res. 2021;56(1):18–26. https://doi.org/10.1111/jre. 12810.

14. Rubinsztein DC, Codogno P, Levine B. Autofagia modulatsioon kui potentsiaalne terapeutiline sihtmärk erinevate haiguste korral. Nat Rev Drug Discov. 2012;11(9):709–30. https://doi.org/10.1038/nrd3802.

15. Bhutia SK. D-vitamiin tervise ja haiguste autofagia signaalides: ülevaated võimalikest mehhanismidest ja tulevikuperspektiividest. J Nutr Biochem. 2022;99:108841. https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2021.108841.

16. Pahar B, Madonna S, Das A, Albanesi C, Girolomoni G. Antimikroobse LL-37 peptiidi immunomoduleeriv roll autoimmuunhaiguste ja viirusnakkuste korral. Vaktsiinid. 2020. https://doi.org/10.3390/vaccines8030517.

17. Wuersching SN, Huth KC, Hickel R, Kollmuss M. LL-37 ja inimese laktoferritsiini pärssiv toime suuhaigustega seotud anaeroobide kasvule ja biokile moodustumisele. Anaeroobne. 2021;67:102301. https://doi. org/10.1016/j.anaerobe.2020.102301.

18. Wang TT, Nestel FP, Bourdeau V, Nagai Y, Wang Q, Liao J jt. Tipptasemel: 1,25-dihüdroksüvitamiin D3 on antimikroobse peptiidi geeni ekspressiooni otsene indutseerija. J Immunol. 2004;173(5):2909–12. https://doi. org/10.4049/jimmunol.173.5.2909.

19. McMahon L, Schwartz K, Yilmaz O, Brown E, Ryan LK, Diamond G. D-vitamiini vahendatud kaasasündinud immuunsuse esilekutsumine igemete epiteelirakkudes. Nakata immuunsüsteemi. 2011;79(6):2250–6. https://doi.org/10.1128/IAI. 00099-11.

20. Putneva AS, Karavaeva TM, Maximenja MV, Fefelova EV, Borodulina II, Tereshkov PP jt. Suuvedeliku immuun- ja biokeemiliste omaduste dünaamika kaariesega inimestel, kes saavad D-vitamiini. Stomatologiia. 2020;99(6):13–8. https://doi.org/10.17116/stomat20209906113.

21. Gyll J, Ridell K, Öhlund I, Karlsland Åkeson P, Johansson I, Lif HP. D-vitamiini staatus ja hambakaaries tervetel Rootsi lastel. Nutr J. 2018;17(1):11. https://doi.org/10.1186/s12937-018-0318-1.

22. Bouzid D, Merzouki S, Bachiri M, Ailane SE, Zerroug MM. D-vitamiin (3) on uus ravim Candida albicansi vastu. J Mycol Med. 2017;27(1):79–82. https://doi.org/10.1016/j.mycmed.2016.10.003.

23. Andrade JC, Morais-Braga MF, Guedes GM, Tintino SR, Freitas MA, Menezes IR jt. Aminoglükosiidide antibiootilise aktiivsuse suurendamine alfa-tokoferooli ja teiste kolesterooli derivaatide abil. Biomed Pharmacother. 2014;68(8):1065–9. https://doi.org/10.1016/j.biopha. 2014.10.011.

24. Grenier D, Morin MP, Fournier-Larente J, Chen H. D-vitamiin inhibeerib Porphyromonas gingivalis'e kasvu ja virulentsusfaktori geeniekspressiooni ning blokeerib tuumafaktori kappa B transkriptsioonifaktori aktivatsiooni monotsüütides. J Periodontal Res. 2016;51(3):359–65. https:// doi.org/10.1111/jre.12315.

25. Groeger SE, Meyle J. Epiteliaalne barjäär ja suuõõne bakteriaalne infektsioon. Periodontool. 2015;69(1):46–67. https://doi.org/10.1111/prd.12094.

26. Oh C, Kim HJ, Kim HM. D-vitamiin säilitab E-kadheriini rakkudevahelised ühendused, vähendades MMP-9 tootmist inimese igemete keratinotsüütides, mida ravitakse TNF-ga. J Periodontal Implant Sci. 2019;49(5):270–86. https://doi.org/10.5051/jpis.2019.49.5.270.

27. Zhang YG, Wu S, Sun J. D-vitamiin, D-vitamiini retseptor ja koebarjäärid. Kudede barjäärid. 2013. https://doi.org/10.4161/tisb.23118.

28. Domazetovic V, Iantomasi T, Bonanomi AG, Stio M. D-vitamiin reguleerib p-Stat-6 ja Smad{{5} claudiini-2 ja claudiini-4 ekspressiooni aktiivse haavandilise koliidi korral } signaalimine. Int J Colorectal Dis. 2020;35(7):1231–42. https://doi.org/10.1007/s00384-020-03576-0.

29. Zhao B, Li R, Yang F, Yu F, Xu N, Zhang F jt. LPS-i indutseeritud D-vitamiini retseptori vähenemine suukaudsetes keratinotsüütides on seotud suu samblike plaaniga. Sci Rep. 2018;8(1):763. https://doi.org/10.1038/ s41598-018-19234-z.

30. Ge X, Wang L, Li M, Xu N, Yu F, Yang F jt. D-vitamiini/VDR-i signaaliülekanne pärsib LPS-i poolt indutseeritud IFN-i ja IL-1-i suu epiteelis, reguleerides hüpoksiast indutseeritava faktori-1 signaaliülekande rada. Kärje ühissignaal. 2019;17(1):18. https://doi.org/10.1186/s{11}}.

31. Corcoran SE, O'Neill LA. HIF1 ja metaboolne ümberprogrammeerimine põletikus. J Clin Invest. 2016;126(10):3699–707. https://doi.org/10.1172/ JCI84431.

32. Zhang C, Liu K, Hou J. D-vitamiini raja laiendamine D3-vitamiini ja CYP27A1-le periodontaalsete sidemete rakkudes. J Parodontool. 2021;92(7):44–53. https://doi.org/10.1002/JPER.{11}}.

33. Nastri L, Guida L, Annunziata M, Ruggiero N, Rizzo A. D-vitamiini moduleeriv toime tsütokiinide ekspressioonile inimese igemete fibroblastide ja periodontaalsete sidemete rakkude poolt. Minerva Stomatol. 2018;67(3):102–10. https://doi.org/10.23736/S0026-4970.18.{10}}.

34. Bashutski JD, Eber RM, Kinney JS, Benavides E, Maitra S, Braun TM jt. D-vitamiini staatuse mõju periodontaalse kirurgia tulemustele. J Dent Res. 2011;90(8):1007–12. https://doi.org/10.1177/0022034511 407771.

35. Meghil MM, Hutchens L, Raed A, Multani NA, Rajendran M, Zhu H jt. D-vitamiini lisamise mõju kohalikele ja süsteemsetele põletikumarkeritele periodontiidiga patsientidel: pilootuuring. Oral Dis. 2019;25(5):1403–13. https://doi.org/10.1111/odi.13097.

36. Li H, Zhong X, Li W, Wang Q. 1,25-dihüdroksüvitamiin D3 mõju eksperimentaalsele parodontiidile ja AhR/NF-κB/NLRP3 põletikulisele rajale hiiremudelis. J Appl Oral Sci. 2019;27:e20180713. https:// doi.org/10.1590/1678-7757-2018-0713.

37. Gao W, Tang H, Wang D, Zhou X, Song Y, Wang Z. Lühiajalise D-vitamiini lisamise mõju pärast mittekirurgilist periodontaalset ravi: randomiseeritud, topeltmaskeeritud platseebokontrollitud kliiniline uuring. J Periodontal Res. 2020;55(3):354–62. https://doi.org/10.1111/jre.12719.

38. Xu QA, Li ZF, Zhang P, Cao LH, Fan MW. 1,25-dihüdroksüvitamiin D(3) mõju makrofaagide tsütokiini sekretsioonile, mida stimuleerib Porphyromonas gingivalis. Jpn J Infect Dis. 2016;69(6):482–7. https://doi.org/10.7883/ yoken.JJID.2015.396.

39. Li ZF, Cao LH, Wang Y, Zhang Z, Fan MW, Xu QA. 1,25-dihüdroksü-D-vitamiini (3) pärssiv toime Porphyromonas gingivalise poolt põhjustatud põletikule ja luu resorptsioonile in vivo. Arch Oral Biol. 2016;72:146–56. https://doi.org/10.1016/j.archoralbio.2016.08.029.

40. Tang Y, Liu J, Yan Y, Fang H, Guo C, Xie R jt. 1, 25-dihüdroksüvitamiin D3 soodustab neutrofiilide apoptoosi II tüüpi suhkurtõvega patsientide periodontiidi korral p38/MAPK raja kaudu. Ravim. 2018;97(52):e13903. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000013903.

41. Piiskop E, Ismailova A, Dimeloe SK, Hewison M, White JH. D-vitamiin ja immuunregulatsioon: antibakteriaalne, viirusevastane, põletikuvastane. JBMR Plus. 2020. https://doi.org/10.1002/jbm4.10405.

42. Bi CS, Li X, Qu HL, Sun LJ, An Y, Hong YL jt. Kaltsitriool inhibeerib osteoklastogeneesi põletikulises keskkonnas, muutes T-abistajarakkude alamhulkade (Th2/Th17) osakaalu ja funktsiooni. Cell Prolif. 2020;53(6):e12827. https://doi.org/10.1111/cpr.12827.

43. Bi CS, Wang J, Qu HL, Li X, Tian BM, Ge S jt. Kaltsitriool pärsib lipopolüsahhariididest põhjustatud alveolaarset luukahjustust rottidel, reguleerides T-abistajarakkude alamhulga polarisatsiooni. J Periodontal Res. 2019;54(6):612–23. https://doi.org/10.1111/jre.12661.

44. Alshouibi EN, Kaye EK, Cabral HJ, Leone CW, Garcia RI. D-vitamiin ja periodontaalne tervis vanematel meestel. J Dent Res. 2013;92(8):689–93. https:// doi.org/10.1177/0022034513495239.

45. Li H, Xie H, Fu M, Li W, Guo B, Ding Y jt. 25-hüdroksüvitamiin D3 leevendab parodontiiti, moduleerides põletikuga seotud tegurite ekspressiooni diabeetilistel hiirtel. Steroidid. 2013;78(2):115–20. https:// doi.org/10.1016/j.steroids.2012.10.015.

46. ​​Wang Q, Li H, Xie H, Fu M, Guo B, Ding Y jt. 25-hüdroksüvitamiin D3 nõrgendab eksperimentaalset periodontiiti TLR4 ja JAK1/STAT3 signaaliülekande alareguleerimise kaudu diabeetilistel hiirtel. J Steroid Biochem Mol Biol. 2013;135:43–50. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2013.01.008.

47. Gutiérrez-Vázquez C, Quintana FJ. Immuunvastuse reguleerimine arüülsüsivesinike retseptori poolt. Immuunsus. 2018;48(1):19–33. https:// doi.org/10.1016/j.immuni.2017.12.012.

48. Huai W, Zhao R, Song H, Zhao J, Zhang L, Gao C jt. Arüülsüsivesinike retseptor reguleerib negatiivselt NLRP3 põletikulist aktiivsust, inhibeerides NLRP3 transkriptsiooni. Nat Commun. 2014; 5:4738. https://doi.org/10. 1038/ncomms5738.

49. Blufstein A, Behm C, Kubin B, Gahn J, Rausch-Fan X, Moritz A jt. D-vitamiini (3) mõju inimese periodontaalse sideme stroomarakkude osteogeensele diferentseerumisele põletikulistes tingimustes. J Periodontal Res. 2021;56(3):579–88. https://doi.org/10.1111/jre.12858.

50. Ji Y, Zhang P, Xing Y, Jia L, Zhang Y, Jia T jt. 1, 25-dihüdroksü-vitamiini D3 mõju inimese periodontaalse sideme tüvirakkude osteogeensele diferentseerumisele ja selle aluseks olevale regulatsioonimehhanismile. Int J Mol Med. 2019;43(1):167–76. https://doi.org/10.3892/ijmm.2018.3947.

51. Blufstein A, Behm C, Kubin B, Gahn J, Moritz A, Rausch-Fan X jt. D-vitamiini retseptorite transkriptsiooniline aktiivsus inimese periodontaalse sideme rakkudes on põletikulistes tingimustes vähenenud. J Parodontool. 2021;92(1):137–48. https://doi.org/10.1002/JPER.{9}}.

52. Mizushima N. Autofagia lühike ajalugu rakubioloogiast füsioloogia ja haigusteni. Nat Cell Biol. 2018;20(5):521–7. https://doi.org/10. 1038/s41556-018-0092-5.

53. Shibutani ST, Saitoh T, Nowag H, Münz C, Yoshimori T. Autofagia ja autofagiaga seotud valgud immuunsüsteemis. Nat Immunol. 2015;16(10):1014–24. https://doi.org/10.1038/ni.3273.

54. Zhao M, Duan XH, Wu ZZ, Gao CC, Wang N, Zheng ZH. Raske D-vitamiini puudus mõjutab autofagiaga seotud geenide ekspressiooni PBMC-des ja T-rakkude alamhulkades aktiivse süsteemse erütematoosluupuse korral. Am J Clin Exp Immunol. 2017;6(4):43–51.

55. Lan T, Shen Z, Hu Z, Yan B. D-vitamiin / VDR intervertebral diski degeneratsiooni patogeneesis: kas autofagia mängib rolli? Biomed Pharmacother. 2022;148:112739. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2022. 112739.

56. Wang J. Beclin 1 ühendab autofagia, apoptoosi ja diferentseerumise. Autofagia. 2008;4(7):947–8. https://doi.org/10.4161/auto.6787.

57. Mei Y, Glover K, Su M, Sinha SC. BECN1 konformatsiooniline paindlikkus: oluline selle võtmerolli jaoks autofaagias ja mujal. Protein Sci. 2016;25(10):1767–85. https://doi.org/10.1002/pro.2984

58. Yuk JM, Shin DM, Lee HM, Yang CS, Jin HS, Kim KK jt. D3-vitamiin indutseerib katelitsidiini kaudu inimese monotsüütides/makrofaagides autofagiat. Peremeesraku mikroob. 2009;6(3):231–43. https://doi.org/10.1016/j. chom.2009.08.004.

59. Kumar S, Nanduri R, Bhagyaraj E, Kalra R, Ahuja N, Chacko AP jt. Vita-min D3-VDR-PTPN6 telje vahendatud autofagia aitab kaasa makrofaagide vahtrakkude moodustumise pärssimisele. Autofagia. 2021;17(9):2273–89. https://doi.org/10.1080/15548627.2020.1822088.

60. Sun J. VDR/D-vitamiini retseptor reguleerib autofagilist aktiivsust ATG16L1 kaudu. Autofagia. 2016;12(6):1057–8. https://doi.org/10.1080/15548 627.2015.1072670.

61. Tavera-Mendoza LE, Westerling T, Libby E, Marusyk A, Cato L, Cassani R jt. D-vitamiini retseptor reguleerib autofagiat normaalsetes piimanäärmetes ja luminaalsetes rinnavähirakkudes. Proc Natl Acad Sci USA. 2017;114(11):E2186–94. https://doi.org/10.1073/pnas.1615015114.

62. Wu S, Sun J, D-vitamiin. D-vitamiini retseptor ja makroautofagia põletiku ja infektsiooni korral. Discov Med. 2011;11(59):325–35.

63. An Y, Liu W, Xue P, Zhang Y, Wang Q, Jin Y. Suurenenud autofagia on vajalik, et kaitsta parodontaalse sideme tüvirakke apoptoosi eest põletikulises mikrokeskkonnas. J Clin Periodontol. 2016;43(7):618–25. https://doi.org/10.1111/jcpe.12549.

64. Bullon P, Cordero MD, Quiles JL, Ramirez-Tortosa Mdel C, Gonzalez Alonso A, Alfonsi S jt. Autofagia periodontiidiga patsientidel ja igemete fibroblastidel: krooniliste haiguste ja põletiku vahelise seose lahtiharutamine. BMC Med. 2012; 10:122. https://doi.org/10.1186/ 1741-7015-10-122.

65. Hu X, Niu L, Ma C, Huang Y, Yang X, Shi Y jt. Kaltsitriool vähendab autofagiat soodustades epiteelirakkudesse ja monotsüütidesse sisestatud Porphyromonas gingivalis't. J Parodontool. 2020;91(7):956–66. https://doi.org/10.1002/JPER.{8}}.

66. Huang FC, Huang SC. Aktiivne D3-vitamiin nõrgendab hiirtel Salmonella koliidi raskusastet, korraldades kaasasündinud immuunsust. Immun Infamm Dis. 2021;9(2):481–91. https://doi.org/10.1002/iid3.408.

67. Das LM, Binko AM, Traylor ZP, Peng H, Lu KQ. D-vitamiin parandab päikesepõletust, suurendades M2-makrofaagide autofagiat. Autofagia. 2019;15(5):813–26. https://doi.org/10.1080/15548627.2019.1569298.

68. Zhou Y, Xue Y, Bao A, Han L, Bao W, Xia C jt. D-vitamiini vaeguse ja toidulisandite mõju imetamisel ja varases elus allergilisele hingamisteede põletikule ja autofagiaga seotud geenide ekspressioonile ovalbumiini hiiremudelis. J Infamm Res. 2021;14:4125–41. https:// doi.org/10.2147/JIR.S321642.