ASK1 inhibiitor kroonilise neeruhaiguse ravis: pingilt voodisse

CKDmõjutab suurt osa patsientidest kogu maailmas. Seda iseloomustab järkjärgulineneerufunktsiooni kaotustulemusekspüsivast neerurakkude surmast, krooniline sisseFlammatsioonjaÜhendusBrosis, ja praegu tõhus ravihaiguse progresseerumise tagasipööramineon puudu. Badali hiljutises uuringuset al. (1) uurisid autorid apoptoosi signaali reguleeriva kinaasi 1 (ASK1) inhibiitori selonsertiibi terapeutilist toimet hüpertensioonist põhjustatud glomeruloskleroosi ja neerufunktsiooni kaotuse korral, mida saab suurendada kombinatsioonis angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori (ACEi) enalapriiliga. Nende tulemused annavad uut valgust ASK1 inhibiitori võimalikule kliinilisele kasutamisele kroonilise neeruhaiguse ravis.

KLÕPSA SIIA, ET HANKIDA TAIMSETE VALMISTAMISE TŠISTANŠE CKD VAHENDUSEKS

On kindlaks tehtud, et ASK1 / MAP3K5, mis on mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasi kinaasi kinaasi perekonna liige, mängib viimase kahe aastakümne jooksul asendamatut rolli stressist ja tsütokiinidest põhjustatud rakusurmas, rakkude ebanormaalses proliferatsioonis ja fibroosis. ASK1 aktiveerimine toimub peamiselt patoloogiliste seisundite ajal, kui redoks-reageeriv valk tioredoksiin ei suuda seda pärast raku redoks-tasakaalu katkemist maha suruda. Allavoolu aktiveeritud radade hulka kuuluvad p38 mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaas (MAPK) ja c-Jun aminoterminaalne kinaas, mis on tihedalt seotud erinevate haigustega erinevates rakutüüpides (joonis 1). Kasvajate korral võib ASK1 aktiveerimine põhjustada vähirakkude apoptoosi, tsütokiinide tootmise võimendumist kasvajaga seotud immuunrakkudes (peamiselt makrofaagides) ja endoteeli ühendusvalgu VE-kadheriini lagunemist, et soodustada makrofaagide transmigratsiooni (2). Maksas võib ASK1 pärssimine selle inhibiitorite poolt nõrgendada maksapõletikku ja parandada mittealkohoolset rasvmaksahaigust. Samuti on teatatud, et ASK1 aktiveerimine on südame hüpertroofia jaoks hädavajalik, mida kontrollitakse Ang II-indutseeritud hüpertensiooni hiiremudelis, kasutades ASK1 inhibiitorit selonsertiibi. Lisaks pärsivad nii ASK1 farmakoloogiline kui ka geneetiline inhibeerimine hiirtel bleomütsiini poolt indutseeritud kopsufibroosi arengut (3).

Neerudes näitab ASK1 ka oma tohutut mõju vigastuste ja fibroosi regulatsioonile. Mitmed in vitro uuringud on näidanud ASK1 rolli erinevate hiire neerurakkude, sealhulgas mesangiaalsete rakkude, podotsüütide ja tubulaarsete epiteelirakkude oksüdatiivse stressi poolt põhjustatud apoptoosis (4). Lisaks on in vivo uuringud kinnitanud ASK1 tähtsust AKI-s ja parandamises (5). Nii isheemia/reperfusiooni kui ka ühepoolse kusejuha obstruktsiooni mudelites näitasid Ask12/2 hiired neerukahjustust kaitsvat toimet, vähendades p38 MAPK ja c-Jun aminoterminaalse kinaasi aktivatsiooni võrreldes metsiktüüpi hiirtega. GS-444217, selektiivne väikesemolekuliline ASK1 inhibiitor, vähendab märkimisväärselt isheemiat/reperfusiooni ja ühepoolset kusejuha obstruktsioonist põhjustatud AKI-d rottidel. ASK1 on eriti märgatav neerukahjustuse ja fibroosi vahendajana kroonilise neeruhaiguse, sealhulgas diabeetilise neeruhaiguse (DKD) korral. ASK1 aktiveeritakse kõrge glükoosisisalduse ja selle arenenud glükatsiooni lõpp-produktide poolt nii in vivo kui ka in vitro, mille tulemuseks on p38 MAPK signaaliraja aktiveerimine ja neerufibroos (4). Nimelt aktiveeritakse DKD-ga patsientide neerubiopsiates ASK1 rada nii glomerulaarsetes kui ka tubulaarsetes sektsioonides. Lisaks võib GS-444217 nõrgendada albuminuuriat ja leevendada teisi DKD patoloogilisi tunnuseid, nagu glomeruloskleroos, podotsüütide kadu ja tubulointerstitsiaalne fibroos db/db eNOS–/– hiirtel (6).

ASK1 aktiveerimise universaalne patoloogiline roll inspireerib entusiasmi ASK1 inhibiitorite väljatöötamiseks raviks ja selonsertiibi on testitud mõnes kliinilises uuringus (tabel 1). Tähelepanuväärne on, et selonsertiib on oma klassis esmakordne, selektiivne ja tugev ASK1 väikesemolekuliline inhibiitor, mis on kinnitatud ohutuks ja tervetel inimestel hästi talutavaks (7). Seda on peamiselt testitud fibrootiliste haiguste, nagu DKD (8), mittealkohoolne steatohepatiit (NASH) (9–11) ja pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (12) raviks. 2. faasi kliinilises uuringus selonsertiibi ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks täiskasvanutel, kellel on ravile allumatu mõõdukas kuni kaugelearenenud DKD, vaatamata sellele, et tulemused ei vastanud esmasele efektiivsuse lõpp-punktile (selonsertiibi ja platseebo rühmade keskmises eGFR-is 48. nädalal puudus oluline erinevus) , näitasid post hoc analüüsid, et selonsertiib näib aeglustavat neerufunktsiooni langust pärast segatud eGFR-i erinevuste korrigeerimist 48. nädalal, mis on seotud selonsertiibi poolt kreatiniini sekretsiooni pärssimisega (8). Samal ajal näitab selonsertiibi 2. faasi kliiniline uuring, mis viidi läbi NASH-i ja 2.–3. staadiumi fibroosiga patsientidel, selle paljulubavat mõju maksafibroosi vähendamisel (9). Kahjuks ei näidanud kaks selonsertiibi monoteraapia randomiseeritud topeltpimedat platseebokontrolliga 3. faasi uuringut fibroosivastast toimet patsientidel, kellel oli NASH-st tingitud sillakujuline fibroos või kompenseeritud tsirroos, mistõttu mõlemad uuringud lõpetati (10).

Nende kliiniliste uuringute ebaõnnestumise põhjus jääb ebaselgeks. Üks võimalus on see, et inimeste vigastused on närilistega võrreldes keerulisemad ja võivad hõlmata muid üleliigseid teid peale ASK1 aktiveerimise. Näiteks Sledzi jt uuringus inhibeeris selonsertiib hiire, kuid mitte inimese trombotsüütide agregatsiooni (13). Sarnaselt pärssis selonsertiibi monoteraapia fibroosi prekliinilistes hiiremudeli uuringutes, kuid see ebaõnnestus inimeste kliinilistes uuringutes. Sel juhul on vaja rohkem prekliinilisi uuringuid, et teha kindlaks võimalikud üleliigsed mehhanismid inimestel võrreldes hiirtega, ja ASK1 inhibiitori kombinatsioonravi teiste ravimitega võib olla uus viis selonsertiibi toimimiseks fibroosiravis.

Selles ajakirjas Kidney360 on Badal et al. pakkuda uusi tõendeid ASK1 inhibiitori ja ACEi enalapriili võimaliku kombineeritud ravi kohta (1). Hüpertensiivse glomeruloskleroosi kroonilise neeruhaigusega rotimudelis (5/6 nefrektoomia või 5/6 Nx) hindasid nad glomeruloskleroosi arengu raskusastet rottidel selonsertiibi, enalapriili, kombinatsiooni (selonsertiib1enalapriil) ja ravimata kontrollidega. Kuigi selonsertiib või enalapriil üksi võivad nõrgendada seerumi kreatiniini induktsiooni või alandada süstoolset vererõhku ja albuminuuriat, vähendas kombineeritud ravi märkimisväärselt glomeruloskleroosi, neerufunktsiooni langust, podotsüütide kadu ja üldist neerude apoptoosi võrreldes monoteraapiaga. Nende tulemused näitavad, et selonsertiib ja ACEi võivad pakkuda kaitset kroonilise neerukahjustuse eest erinevate radade kaudu (joonis 1) või töötada erinevatel neerurakkudel. Selonsertiib ei mõjuta süsteemset ega neerude hemodünaamikat, kuid võib pärssida neerurakkude apoptoosi. Samal ajal ei pärsi enalapriil rakkude apoptoosi, vaid vähendab makrofaagide infiltratsiooni ja alandab süstoolset BP-d. Üldiselt annab see tõendeid tulevaste kliiniliste uuringute jaoks ACEi kombineerimiseks selonsertiibiga hüpertensiivse glomeruloskleroosiga kroonilise neeruhaigusega patsientidel.

Enne edasiliikumist tuleb siiski lahendada mõned olulised probleemid. Esiteks tuleb märkida, et kõik need tulemused põhinevad endiselt näriliste mudelitel. ACEi võib pärssida neerufibroosi, pärssides erinevaid radu (joonis 1) (14), näiteks TGF-b radu või WNT/b-kateniini radasid, mis võivad täiendavalt reguleerida erinevaid geeniekspressioone, sealhulgas põletikku ja epiteeli/mesenhümaalset üleminekut (EMT) geenid. Kuigi täieliku EMT roll in vivo neerufibroosis on kahtluse alla seatud, viitavad mõned uuringud sellele, et osaline EMT (epiteelirakud, mis ekspresseerivad mõningaid mesenhümaalseid markereid ja osalise fenotüübi muutusega) võivad potentsiaalselt reguleerida fibroblastide aktivatsiooni ja fibroosi indutseerimist. Siiski pole teada, kas need rajad on lisaks ASK1 aktiveerimisele seotud ka neerufibroosi arengu üleliigse reguleerimisega inimestel. Teiseks, kas varasemate kliiniliste uuringute tulemuste täiendav andmeanalüüs annab uut teavet? DKD 2. faasi kliinilises uuringus said patsiendid ka traditsioonilist ravi (ACEis või angiotensiini retseptori blokaatorid) koos platseebo või selonsertiibiga (8). Kuigi ACEis ja angiotensiini retseptori blokaatorid on kõik suunatud reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemile, on nende vahel erinevusi, kui neid kasutatakse koos selonsertiibiga? Lisaks, kas NASH 3. faasi kliinilises uuringus (10) kasutas keegi patsientidest ravi ajal ACEi ja milline oli selonsertiibi mõju neile võrreldes teistega? Kolmandaks ei ole teada, kas ACEi ja selonsertiibi kombineeritud toime piirdub hüpertensioonist põhjustatud kroonilise neeruhaigusega. On teatatud, et ühe nukleotiidi polümorfismid Ask1 geenis on tihedalt seotud insuliinitundlikkusega (15). Kas see oleks selonsertiibi monoteraapia ebaõnnestumise põhjus DKD patsientidel? Kuna on näidatud, et ACEi vähendab maksafibroosi (9), kas ACEi/selonsertiibi kombineeritud sekkumisel on oodata tugevamat mõju ka NASH puhul?

Kuigi ASK1 inhibiitorite puhul näib tee pingilt voodini ahenenud olevat pärast ebaõnnestunud kliinilisi uuringuid, on Badali et al. (1) viitab sellele, et see võib leida uue viisi teraapias edu saavutamiseks, töötades koos teiste ravimitega. Sellegipoolest peaksid edasised kliinilised uuringud sõltuma rohkematest prekliinilistest uuringutest, et teha kindlaks võimalikud üleliigsed rajad inimestel, ja olemasolevate kliiniliste andmete uuesti analüüsimine, et leida rohkem tõendeid kombinatsiooni kasutamise kohta ACEi-ga.

Wecistanche'i tugiteenus - Hiina suurim tsistanšeksportija:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Pood:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

25% EHHINAKOSIIDI JA 9% AKTEOSIIDIGA LOODUSLIKU ORGAANILISTE KISTANŠEKSTRAKTIDE SAAMISEKS KLIKI SIIN