C5 inhibiitorite kasutamine glomerulaarhaiguste korral 2021. aastal

Abstraktne

Komplemendi rada on kaasasündinud immuunsuse oluline mehhanism, kuid see on seotud ka mitmete patoloogiatega. Neeruhaiguste korral viisid tugevad tõendid ebatüüpilise hemolüütilise ureemilise sündroomi (aHUS) alternatiivse raja düsregulatsiooni kohta ekulisumabi, esimese kliinilises praktikas saadaoleva C5-vastase inhibiitori kasutamiseni. Intensiivsete alusuuringute tulemusel töötati välja järgnevad uued ravimid, nagu pikatoimelised C5 inhibiitorid, suukaudsed ravimid või C5a retseptori C5aR antagonistid. Uued andmed C5-inhibeerimise kohta glomerulaarhaiguste korral on endiselt piiratud ja keskenduvad peamiselt 1) ekulisumabi (aHUS-i pikaajalise toimega C5 inhibiitori) efektiivsusele ja 2) C5aR antagonisti avakopaani kasutamisele. , antineutrofiilide tsütoplasmaatilise antikeha vaskuliidi korral. Mitmed käimasolevad või lähiaastateks kavandatavad uued uuringud hindavad C5 inhibeerimise efektiivsust sekundaarse trombootilise mikroangiopaatia, C3 glomerulopaatia, membraanse nefropaatia või immunoglobuliin A nefropaatia korral.

Märksõnad

ANCA-ga seotud vaskuliit, komplemendi inhibiitorid, C5 inhibiitorid, hemolüütiline ureemiline sündroom, neeruhaigused, trombootilised mikroangiopaatiad

Sissejuhatus

Komplemendivastased ravid töötati esmakordselt välja paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria (PNH) raviks, mis on klonaalne vereloome tüvirakkude häire, mille tulemuseks on komplemendi süsteemi regulaatori CD59 puudumine mõjutatud punaste vereliblede pinnal. PNH-ga patsientidel esineb komplemendist sõltuv intravaskulaarne hemolüüs, mis enamasti laheneb humaniseeritud C5-vastase antikeha ekulisumabi manustamisega [1]. See oli selle ravimi esimene läbimurde näidustus.

Teine läbimurre toimus siis, kui ekulisumab võeti kasutusele nefroloogia valdkonnas. Pärast seda, kui selgus, et ebatüüpilise hemolüütilise ureemilise sündroomi (aHUS) alternatiivses rajas esineb düsregulatsioon, kasutati haiguse raviks ekulisumabi. See näitas muljetavaldavaid tulemusi, vähendades lõppstaadiumis neeruhaigust 50 protsendilt 1 aasta pärast ajaloolistes kohortides 6–15 protsendini pärast ravi [2–5].

Komplemendisüsteemi terminaalse osa blokeerimisega inaktiveeritakse kaasasündinud immuunsus osaliselt, eriti kapseldatud bakterite vastu. Kuigi need ravimeetodid on invasiivsete meningokokkinfektsioonide riskitegur, saab nakkust tõhusalt ära hoida vaktsineerimise ja profülaktilise antibiootikumiraviga.

See ülevaade keskendub kõige värskematele leidudele, mis puudutavad C5-vastaste ravimite kasutamist glomerulaarhaiguste korral. Välja on töötatud mitmeid teisi komplemendi inhibiitoreid (lektiini raja inhibiitorid, faktor B jne), mida praegu hinnatakse – või hinnatakse tulevikus – glomerulaarhaiguste suhtes. Käesolevas ülevaates neid aga ei käsitleta.

Klõpsake siin, et teada saada, mis on Cistanche

Täiendussüsteem: põhitõed

Komplemendisüsteemi saab aktiveerida kolmel viisil: klassikaline rada, mannoosi siduv lektiini rada ja alternatiivne rada (joonis 1). Neist klassikaline rada aktiveeritakse pärast immuunkomplekside äratundmist C1q poolt ja lektiini rada aktiveeritakse peamiselt mikroobsete pindade poolt, samas kui alternatiivne rada aktiveeritakse spontaanselt "tick-over" nähtuse tõttu. Alternatiivne rada võimendab kahe esimese raja vastust või seda saab aktiveerida propidiini abil.

Joonis 1. Täiendussüsteem: kokkuvõte. Komplemendisüsteemi saab aktiveerida kolmel viisil: klassikaline rada, mannoosi siduv lektiini rada ja alternatiivne rada. Klassikaline rada aktiveeritakse pärast immuunkomplekside äratundmist ja lektiini rada aktiveeritakse peamiselt mikroobsete pindade poolt, samas kui alternatiivne rada aktiveeritakse spontaanselt "tick-over" nähtuse tõttu. Alternatiivne rada võimendab kahe esimese raja vastust. Need rajad viivad C3 konvertaasi moodustumiseni, mis lõikab C3 C3a ja C3b. Seejärel lisatakse C3b, et moodustada C5 konvertaas, mis lõikab C5 C5a ja C5b. C3a ja C5a on põletikueelsed molekulid. C5b koos C6, C7, C8 ja C9-ga viib membraanirünnakukompleksi (MAC) moodustumiseni, mille tulemuseks on rakkude lüüs.

Need rajad viivad C3 konvertaasi moodustumiseni (C4bC2a klassikalise ja lektiini radade jaoks või C3bBb alternatiivse raja jaoks), mis lõikab C3 C3a ja C3b. Seejärel lisatakse C3b, et moodustada C5 konvertaas (C4bC2aC3b klassikalise ja lektiiniradade jaoks või C3bBbC3b alternatiivse raja jaoks), mis lõikab C5 C5a ja C5b. C3a ja C5a, mida nimetatakse anafülatoksiinideks, on põletikueelsed molekulid, mis pärast põletikuliste rakuretseptoritega ligeerimist vallandavad põletikueelsete tsütokiinide ja vasoaktiivsete ainete vabanemise. Samal ajal soodustab C3b ise opsoniseerimist. Koos C6, C7, C8 ja C9-ga viib C5b membraanirünnakukompleksi moodustumiseni, mille tulemuseks on rakkude lüüs (endoteelirakud, bakterid jne) [6].

Komplemendi süsteem, eriti spontaanne ümberlülitumine, nõuab ranget kontrolli, mida eeldavad sellised inhibiitorid nagu faktor H, faktor I, monotsüütide kemotaktiline valk (MCP) ja CD55. Need valgud on reaktsiooni ohjeldamiseks kaasatud mitmesse kontrollpunkti [6].

Suurel osal erinevate neeruhaigustega patsientidest on teatatud membraanirünnaku kompleksi glomerulaarsest ladestumist, kuid see paikneb sõltuvalt haigusest erinevalt, näiteks piki kapillaari seina membraanse nefropaatia ja luupuse korral; mesangiumis immunoglobuliin A (IgA) nefropaatia ja luupuse korral; või kogu glomeruluses C3 glomerulopaatia (C3G), aHUS ja antineutrofiilide tsütoplasmaatilise antikehaga (ANCA) seotud vaskuliidi korral. On ahvatlev testida C5-vastaste ravimeetodite efektiivsust nendes tingimustes, kuid komplemendisüsteemi põhjuslik roll jääb enamiku nende haiguste puhul ebaselgeks (tabel 1) [7].

Enamik seni C5 sihtimiseks välja töötatud ravimeetodeid pärsib C5 lõhustumist C5a ja C5b, kuid teistel ravimitel on erinev toimemehhanism – näiteks avakopaan blokeerib C5a retseptorit ja tsemdisiraan pärsib C5 tootmist hepatotsüütides. Nende C5 inhibiitorravimite omadused on näidatud joonisel 2.

Joonis 2. Anti-C5 ravid. (A) Kokkuvõte terminaalse raja pärssimise erinevatest mehhanismidest. Cemdisiran, RNA inhibiitor, blokeerib C5 tootmist hepatotsüütides. Ekulisumab, ekulisumab, krovalimab ja nomakopaan inhibeerivad C5 lõhustumist C5a ja C5b. Avacopan on põletikuteedes osaleva C5a retseptori antagonist. (B) Kokkuvõte neeruhaiguste C5-vastaste ravimeetodite erinevatest omadustest.

aHUS, ebatüüpiline hemolüütiline ureemiline sündroom; ANCA, antineutrofiilide tsütoplasmaatiline antikeha; IgAN, immunoglobuliin A nefropaatia; IV, intravenoosne; MAb, monoklonaalne antikeha; MAC, membraanirünnaku kompleks; RNAi, ribonukleiinhappe inhibiitor; SC, subkutaanne; TMA, trombootiline mikroangiopaatia.

Cistanche ekstrakt

Ebatüüpiline hemolüütiline ureemiline sündroom

Peaaegu 10 aasta jooksul on aHUS-i C5-vastane ravi andnud muljetavaldavaid tulemusi: kroonilise dialüüsi saavate patsientide arv pärast aHUS-i on oluliselt vähenenud, samaaegselt on suurenenud neerufunktsiooni häiretega patsientide arv ja samaaegselt suurenenud patsientide arv, kellel on pärast aHUS-i siirdamist funktsioneerivad transplantaadid [8]. 2021. aastal said kättesaadavaks uued andmed uue anti-C5 inhibiitori ekulisumabi ohutusprofiili, katkestamise tagajärgede ja kasulikkuse kohta.

Seoses ekulisumabi ohutusega, {{0}}-aastane ohutusanalüüs 865 patsiendi registrirühmast (535 täiskasvanut ja 330 last), keda raviti 1-ga või rohkem on teatatud ekulisumabi annusest aHUS-i näidustuseks [9]. Seda rühma võrreldi 456 aHUS-i patsiendiga, keda ei olnud kunagi ravitud (307 täiskasvanut ja 149 last). Meningokokkinfektsioon esines ühel lapsel ja kahel täiskasvanul, mis on vastavalt 0,11 ja 0,17 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Kolmest invasiivse meningokokihaigusega patsiendist kaks ei saanud antibiootikumiprofülaktikat. Ka teistel patsientidel oli tõsiste infektsioonide oht (nt aspergilluse infektsioonid või infektsioonid, mis on põhjustatud kapseldatud bakteritest, nagu Neisseria gonorrhea, Streptococcus pneumoniae ja Haemophilus influenzae), esinemissagedus täiskasvanutel oli 7,48 juhtu 100 patsiendiaasta kohta ja 5,15 juhtumit. 100 patsiendiaastat lastel. Võrdluseks, kontrollrühmal oli vastavalt 6,17 ja 1,12 sündmust 100 patsiendiaasta kohta. Surm esines 4,7 protsendil ravi saanud täiskasvanutest ja 1,8 protsendil ravitud lastest. Peamiseks surmapõhjuseks oli endiselt infektsioon, mis põhjustas 33 protsenti juhtudest. Ravitud kohordis oli surm harvem ravimata täiskasvanute rühmas (9,9 protsenti), kuid sagedamini kui ravimata lastel (0 protsenti). Seda erinevust võib seletada ravimata täiskasvanud patsientide hüpoteetilise nõrkusega ja vähem raske haigusega lastel [9].

Märkimisväärne teave invasiivsete meningokokkinfektsioonide kohta on kinnitatud registriuuringus, mis hõlmas PNH- ja aHUS-i patsiente [10] ja optika neuromüeliidiga patsiente [11]. Sellest teatati vastavalt 0,25 ja 0,54 sündmust 100 patsiendiaasta kohta. Tänu süstemaatilisele vaktsineerimisele meningokoki eri serotüüpide, ACYW ja B vastu ning penitsilliini profülaktika kasutamisele on nakatumise määr alates 2010. aastast rutiinselt langenud ja suremus on jäänud väga madalaks.

Võttes arvesse nakkusohtu ja ravikulusid, tuleb arutada ekulisumabi kasutamise katkestamist ja kaaluda aHUS-i kordumise riski. Hiljutises prospektiivses uuringus [12], mis hõlmas 55 patsienti (nii lapsi kui ka täiskasvanuid), kellel oli anamneesis aHUS ja keda raviti ekulisumabiga, uuriti tulemust pärast ravimi ärajätmist. Nendest patsientidest oli 51 protsendil aHUS-iga seotud komplemendi geenivariant. Geneetiliste variantideta patsientidest koges retsidiivi ainult üks. See ainulaadne juhtum klassifitseeriti pärast uuringut ümber kaasasündinud trombootiliseks trombotsütopeeniliseks purpuriks (ADAMTS13 aktiivsus 5 protsenti ja patogeenne variant ADAMTS13 geenis). Patsientidel, kellel oli komplemendi geenides variant, esinesid retsidiivid sagedamini (12 patsiendil 28-st, 42,9 protsenti). Need retsidiivid esinesid peamiselt infektsiooni ajal või pärast seda. Seetõttu tuleb patsiente hoolikalt jälgida, eriti nakkusepisoodide korral. Relapsi määra võib üle hinnata, sest 16 protsendil patsientidest oli enne kaasamist juba esinenud 1 või võrdne retsidiiv [13]. Mitmemõõtmeline analüüs näitas suurenenud retsidiivi riski patsientidel, keda raviti ekulisumabiga, mille plasmas lahustuv C5b9 oli uuringu alguses suurem või võrdne 300 ng/ml. Neid ägenemisi raviti ekulisumabiga ja 11 patsiendil 13-st saavutas kreatiniini algtaseme tagasi. Kogu uuringu jooksul ei manustatud ekulisumabi keskmiselt 24 kuud ja kulude kokkuhoid oli hinnanguliselt 32 eurot,000,000 [12].

Ravulizumab, teine ​​humaniseeritud monoklonaalne antikeha, mis sihib sama epitoobi C5-valgul kui ekulisumab, on aHUS-is näidanud paljutõotavaid tulemusi [14]. See ravim töötati välja ekulisumabist, et sellel oleks pikem poolväärtusaeg, mille tulemuseks on ekulisumabi infusioonikiirus iga 8 nädala järel, mitte iga 2 nädala järel. See III faasi uuring (ALXN1210-aHUS-311) näitas, et ekulisumab võib 26 nädala jooksul kutsuda esile täieliku trombootilise mikroangiopaatia (TMA) vastuse 53,6 protsendil patsientidest. Neerufunktsiooni paranemist täheldati 68 protsendil patsientidest ja dialüüsist võõrutamine oli võimalik 58 protsendil dialüüsi saanud patsientidest. See uuring oli üheharuline uuring ja see ei olnud mõeldud natalisumabi ja ekulisumabi võrdlemiseks. Uuringus C10-004, milles hinnati ekulisumabi toimet aHUS-is, saadi järgmised tulemused [2]: täielik TMA ravivastus saavutati 56 protsendil patsientidest, neerufunktsiooni paranemine 54 protsendil patsientidest ja algtasemel dialüüsi saavate inimeste seas oli 83 protsenti sellest tehnikast võõrutatud. Siiski tekitas muret dialüüsist võõrutamise määrade erinevus natalisumabi ja ekulisumabi vahel (58 protsenti vs. 83 protsenti) [15]. Seda võib seletada kahes uuringus sisalduvate erinevate määratluste ja populatsioonidega. Populatsioonid erinesid sellest, et kaasati 1) Aasia keskused, millel oli oluliselt vähem täielik neeruvastus, ja 2) vähem patsiente, kellel oli komplemendiga seotud geenides patogeenne variant (57 protsenti ekulisumabi rühmas vs 31 protsenti ekulisumabi rühmas) [16 ]. Täieliku TMA ravivastuse saavutamise mediaanaeg pikenes ka ekulisumabiga ravitud patsientidel (86 päeva vs. 57 päeva). Uuringu ALXN1210- aHUS-311 [16] pikendusperioodi jooksul saavutas täieliku TMA ravivastuse veel neljal patsiendil, mis suurendas ravivastuse rühma 61 protsendini patsientide koguarvust ja neerude seisundit. vastus oli pikaajaline. Ranibizumabi ohutusprofiil on esialgsetes ja laiendatud uuringutes sarnane ekulisumabi omaga, kuid vajab siiski kinnitust suuremate kohortide puhul. Ravulizumabi on uuritud ka lastel ja noorukitel ning see näib olevat ohutu ja efektiivne prospektiivses kontrollimatus uuringus, mis hõlmas 18 patsienti, kes ei ole varem saanud komplemendi inhibiitoreid [17].

Ühemolekulist krovalimabi uuritakse III faasi uuringus (COMMUTE-a ja -p) aHUS-i näidustuse osas täiskasvanutel või lastel. Crovalimab on pika toimeajaga C5 inhibiitor, mida võib manustada subkutaanselt.

Järeldus on järgmine.

• Anti-C5 raviga kaasneb reaalses elus nakkuslike tüsistuste oht, kuid invasiivse meningokokkinfektsiooni riski saab moduleerida sobivate vaktsineerimiste ja antibiootikumide profülaktikaga.

• AHUS-i patsientidel võib ekulizumabi kasutamise katkestada, mis põhjustab ägenemiste sagedust<5% in aHUS patients without a pathogenic variant in complement genes and with a relapse rate of approximately 50% in aHUS patients with a pathogenic variant. When discontinuation is proposed, careful follow-up should occur, especially during or after an infectious event.

• Ravulizumab, teine ​​​​C5-vastane ravi, millel on pikem poolväärtusaeg, on aHUS-i korral efektiivne, kuid selle ebavõrdsust võrreldes ekulisumabiga ei ole seni võrdlevates uuringutes kindlaks tehtud.

Cistanche pulber

Muud trombootilised mikroangiopaatiad

Kui alternatiivse raja põhjuslikku rolli on aHUS-is hästi kirjeldatud, on see teiste TMA vormide puhul vähem selge, nt Shiga toksiiniga seotud hemolüütiline ureemiline sündroom (STEC-HUS) või sekundaarne TMA [18]. Kui alternatiivne viis ei ole neerukahjustuste esmane liikumine, ei oleks C5-vastased ravid tõhusad.

2011. aasta STEC-HUS-i puhangu ajal Põhja-Euroopas (peamiselt Saksamaal) hinnati ekulisumabi kahes suures retrospektiivses uuringus ja see ei näidanud efektiivsust neerukahjustuste ega suremuse suhtes [19, 20]. Mitmed juhtumite aruanded ja juhtumite seeriad on näidanud ekulisumabi potentsiaalset kasulikkust sekundaarsete TMA-de korral, kuid kõik aruanded on retrospektiivsed, neil puuduvad kontrollrühmad ja suhteline tõhusus sõltub avaldamisest [21, 22].

Sarnaseid patsiendiprofiile ei ole näidatud aHUS-i ega muude TMA vormide geneetilistes uuringutes. Kui komplemendi geenides või H-faktori vastastes antikehades leidub haruldast varianti (alleeli sagedus < 0,1 protsenti ) ~50–60 protsendil aHUS-iga patsientidest, esineb see ainult ~5 protsendil STEC-st. -HUS ja sekundaarsed HUS-i juhtumid [23,24]. Seevastu primaarne aHUS võib esineda pärast neerusiirdamist esialgse haiguse kordumisena, raseduse ajal või pärast seda ning pahaloomulise hüpertensiooni ajal; nendel juhtudel leitakse haruldasi variante vastavalt 29 protsendil, 56 protsendil ja 51 protsendil patsientidest [25–27]. Oluline on meeles pidada, et TMA-de geneetilisi analüüse on keeruline tõlgendada ja need nõuavad spetsialiseeritud labori teadmisi. Lisaks, kuna tulemused ei ole kiiresti kättesaadavad, ei saa terapeutilist juhtimist edasi lükata enne, kui on tehtud geneetiline analüüs.

Sellest probleemist kõrvalehoidmiseks on erinevad uuringurühmad välja töötanud funktsionaalse testi nagu ex vivo analüüs [28]. See koosneb patsiendi seerumi inkubeerimisest in vitro kultiveeritud endoteelirakkudel (peamiselt immortaliseeritud inimese naha mikrovaskulaarsetel endoteelirakkudel [HMEC-1]) ja C5b9 ladestumise kvantifitseerimisest konfokaalse mikroskoopia abil. AHUS-i kohta on avaldatud paljulubavaid tulemusi, kus aHUS-i ägedas faasis on täheldatud kõrget C5b9 sadestumist, mis väheneb pärast remissiooni. Huvitav on see, et kui adenosiindifosfaat aktiveerib HMEC-1 rakke, näitasid remissiooniga patsiendid või isegi need, kes on komplemendi geenides patogeensete variantide asümptomaatilised kandjad, C5b9 suurenenud ladestumine [28]. Seda testi on hinnatud pahaloomulise hüpertensiooniga patsientidel ja see näitas, et 26 patsiendist 18-l oli ulatuslik C5b9 ladestumine; Lisaks hõlmas see alarühm kõiki patsiente, kellel oli komplemendi geenides patogeenne variant (9 18-st, 50 protsenti) [29]. Seda testi on hinnatud ka teistes sekundaarsetes TMA-des ja ex vivo komplemendi aktivatsiooni leiti osal patsientidest, mis varieerusid 59% ja 100% vahel [30–32], kusjuures mõned kaudsed tõendid ekulisumabi efektiivsuse kohta. Tuleb rõhutada, et seda funktsionaalset testi on spetsialiseerimata laborites raske läbi viia ja reprodutseerida, seega tuleb veel välja töötada tugev test, mis võimaldab komplemendi vahendatud aHUS-i kiiret tuvastamist. Lisaks puuduvad tugevad kliinilised tõendid C5-vastaste ravimite efektiivsuse kohta sekundaarses HUS-is.

Sel aastal käivitas Alexion Pharmaceuticals (Boston, MA, USA) randomiseeritud platseebokontrolliga kliinilise uuringu, et hinnata ekulisumabi efektiivsust mõne sekundaarse TMA (NCT04743804) puhul, kuid välja arvatud näiteks rasedad või vähihaigetel patsientidel. AKARI Therapeutics (New York, NY, USA) hindab nomakopaani ka laste vereloome tüvirakkude siirdamisega seotud TMA-s III faasi avatud kontrollimata uuringus (NCT04784455). Need uuringud suurendavad meie teadmisi C5 inhibeerimisest sekundaarsetes TMA-des.

Cistanche toidulisand

C3 glomerulopaatia

C3G, sealhulgas tiheda ladestumise haigus (DDD) ja C3 glomerulonefriit (C3GN), on teine ​​​​haigus, mis põhjustab alternatiivse raja düsregulatsiooni. Mõnedel patsientidel on komplemendiga seotud geenides haruldane variant ja teistel on autoantikehad, mis võivad potentsiaalselt tekitada C3 ja/või C5 konvertaasi, nagu C3 ja C5 nefriitilised faktorid [33]. See haigus võib teoreetiliselt kasu saada C5 inhibeerimisest.

Selle haruldase haiguse esinemissagedust on raske hinnata ja see võib varieeruda vastavalt 1 kuni 3 juhtu 1, 000, 000 inimese kohta [33] ja kuna C3G klassifikatsioon ei ole veel täpselt määratletud. , on randomiseeritud kontrollitud uuringute läbiviimine problemaatiline. Praeguseks on kaks retrospektiivset uuringut [34, 35] ja kaks prospektiivset kontrollimatut uuringut püüdnud hinnata ekulisumabi efektiivsust selle näidustuse korral [36, 37]. Esimene uuring 2012. aastal oli kontseptsiooni tõestusuuring, milles hinnati ekulisumabi efektiivsust kuuel patsiendil (kolmel DDD-ga ja kolmel C3GN-ga), mille biopsia tehti protokolli alusel pärast 1-aastast ravi. Potentsiaalse ravivastuse ennustava markerina soovitasid autorid ekulisumabi ravi alguses lahustuva C5b9 taseme tõusu seerumis. See kõrgenenud sC5b9 puudutas ainult kolme patsienti kuuest; kellest kahel oli hea kliiniline vastus [36]. Järgmised kaks uuringut olid retrospektiivsed seeriad, millest esimeses teatati seitsmest patsiendist (viiel C3GN-ga ja kahel DDD-ga) [35] ja teises hinnati kõiki 26 C3G-ga patsienti, keda raviti ekulisumabiga Prantsusmaa registrist [34]. Welte et al. [35] teatasid seitsmest patsiendist viiel soodsatest tulemustest (neerufunktsiooni paranemine või stabiliseerumine). Prantsuse registriuuringus teatati üldisest kliinilisest vastusest vastavalt 23 protsendil ja osalisest kliinilisest vastusest veel 23 protsendil patsientidest. Üldise kliinilise vastusega seotud tegurid hõlmasid kiirelt progresseeruva glomerulonefriidi suuremat osakaalu, madala hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiirusega ekulisumabi ravi alguses ja rakuliste poolkuude esinemist biopsiatel. Selles uuringus ei täheldatud statistilist erinevust lahustuva C5b9 tasemes seerumis [36].

A prospective off-on-off-on clinical trial without a control group included six patients with immune complex-mediated membranoproliferative glomerulonephritis (IC-MPGN) and four patients with C3G. All included patients had serum sC5b9 levels of >1,000 ng/mL and 24-hour proteinuria levels of >3,5 g. Kümnest patsiendist ainult kolm saavutasid ravivastuse (kaks osalist ja üks täielik remissioon), mis on määratletud proteinuuria vähenemisega 50% ja<3.5 g/24 hr for partial and <0.3 g/24 hr for complete remission, respectively. This study is also interesting in that it shows that eculizumab was effective in dramatically reducing the level of sC5b9 in all patients, with only a few clinical responses [37].

Tuleb veel kindlaks teha, kas komplemendi kaskaadi proksimaalne osa, nt C3, C3a ja C3b, ei mängi selles haiguses tegelikult olulist rolli. Sellele küsimusele vastamiseks on kavas uurida kolme C3G molekuli: iptakopaani, faktori B inhibiitorit; danikopaan, D-faktori inhibiitor; ja narsoplimab, lektiini raja inhibiitor.

Kokkuvõtteks võib öelda, et ekulisumab võib olla kasulik mõnele patsiendile, näiteks neile, kellel on C3G poolkuu vorm. Need tähelepanekud põhinevad siiski vähesel arvul patsientidest ja neid ei tohiks pidada soovitusteks.

Antineutrofiilide tsütoplasmaatiliste antikehade vaskuliit

ANCA-ga seotud vaskuliidi patogenees hõlmab teadaolevalt komplemendi süsteemi. Neutrofiilid mängivad selles haiguses keskset rolli ja pärast tsütokiinide poolt praimimist vastutavad nad endoteeli kahjustuste eest. Samal ajal kutsuvad neutrofiilid esile propidiini ja faktori B vabanemise, mis on alternatiivse raja aktiveerimiseks üliolulised. Alternatiivne rada põhjustab C5a teket, mis võimendab põletikulist vastust, värbades ja praimides teisi neutrofiile [38, 39].

Adeno-seotud viiruste eksperimentaalses mudelis hiirtel leiti, et C5a ja C5aR olid vaskulaarsete kahjustuste võtmeisikud [40]. Seejärel hinnati avakopaani, C5a retseptorite suukaudset antagonisti, kahes II faasi uuringus (CLEAR ja CLASSIC). Uuring CLEAR näitas, et avakopaan ei ole selle patoloogia kliinilise ravivastuse ja ohutusprofiili jaoks halvem [41]. Vaatamata sellele, et uuring nimetati mittealaväärsusuuringuks, ilmnes Birminghami vaskuliidi aktiivsuse skoori (BVAS) arvesse võttes avakopaani suurema efektiivsuse märke. Uuring hõlmas 67 patsienti, kes jagati kolme uuringurühma: suures annuses prednisooni (60 mg päevas), väiksema annusega prednisooni (20 mg päevas) pluss 30 mg avakopaani kaks korda päevas ja 30 mg avakopaani kaks korda päevas üksi. Uuringus CLASSIC hinnati avakopaani kahte erinevat annust (10 või 30 mg kaks korda päevas) kombinatsioonis standardhooldusega (SOC) võrreldes ainult SOC-ga [42]. Samuti näitas see head ohutusprofiili ja avakopaani suurem annus näis vähendavat aega remissioonini.

Hiljuti on teatatud III faasi uuringust (ADVOCATE) [43], mille eesmärk oli võrrelda kortikosteroide ja avakopaani, nii tsüklofosfamiidi kui rituksimabiga. Kortikosteroidide rühm sai prednisooni aheneva annuse kuni 140. päevani, mis oli kohandatud iga patsiendi kehakaalule ja vanusele. See vastas 60 mg prednisooni algannusele täiskasvanule, kes kaalub 55 kg või rohkem. Avakopaani rühm sai uuringuperioodi 52 nädala jooksul 30 mg kaks korda päevas. Mõlemad rühmad said ka platseebot ja rituksimabi 4 nädala jooksul või tsüklofosfamiidi 12 nädala jooksul, millele järgnes asatiopriini 15. nädalal. Glükokortikoidide kasutamine oli sõelumisperioodil lubatud ja 75 protsenti patsientidest said prednisooniga samaväärse annuse 46,7 ± 53,2 mg/päevas avakopaani rühmas.

Kahe rühma vahel ei täheldatud erinevusi remissiooni osas 26. nädalal (vastavalt 72,3% vs. 70,1% avakopaani ja kortikosteroidide puhul), kuid avakopaan oli parem püsiva remissiooni saavutamisel 52. nädalal (vastavalt 65,7% vs. 54,9%). . See on oluline läbimurre komplementide vastases ravis, sest see võib vähendada selle haigusega seotud nakkushaigestumust (mis tahes infektsioonid vastavalt 68,1% vs. 75,6% ja mis tahes tõsine oportunistlik infektsioon vastavalt 3,6% vs. 6,7%; avakopaan ja prednisoon).

Siiski on prednisoonirühma kitsenev režiim küsitav, kuna glükokortikoidide manustamine katkestati 20. nädalal. Katkestus oli kiirem kui teistes ANCA vaskuliidi uuringutes, nagu näitas PEXIVAS-uuring, mis säilitas glükokortikoidid vähemalt kuni 52. nädalani, isegi vähendatud annustega raviskeem [44]. Metaanalüüs näitas ka, et pikemaid glükokortikoidide kuure seostati vähemate retsidiividega [45]. Glükokortikoidide kiire võõrutamine võib suurendada retsidiivide esinemissagedust 52. nädalal, kui samal ajal oli avakopaani rühmas saadaval pidev ravi. Teisest küljest võib see alahinnata glükokortikoidide pikema raviskeemi nakkusohtu.

Kokkuvõtteks võib öelda, et avakopaan võib osaliselt asendada glükokortikoide ANCA vaskuliidi korral, et vähendada kortisooni tuntud kõrvaltoimeid eelnevalt kirjeldatud piirides - nimelt glükokortikoidide infusiooniga avakopaaniga patsientidele ja teises rühmas glükokortikoidide kiireks võõrutamiseks.

Cistanche kapslid

Immunoglobuliin A nefropaatia ja luupusnefriit

IgA nefropaatia (IgAN) on maailmas väga levinud glomerulonefriidi ja sellest tulenevalt kroonilise neeruhaiguse põhjus. Komplemendi süsteem näib olevat seotud haigusega, genoomi hõlmavate olulisuse uuringute käigus tuvastati CFHR geeniperekond vastuvõtlikkuse lookusena, kusjuures üksikute CFHR geenide puhul on täheldatud vastandlikke mõjusid; Näiteks homosügootne CFHR1/CFHR3 puudulikkus on kaitsev, samas kui suurenenud FHR5 plasmatase on sõltumatu riskitegur [46]. Täheldatakse sagedasi IgA mesangiaalseid ladestusi koos C3 ja C5b9-ga ning C5b9 ladestumise intensiivsuse ja haiguse tõsiduse vahel on isegi võimalik seos [7].

Eksperimentaalsed uuringud IgAN hiiremudeliga näitasid ka, et C3aR või C5aR väljalülitatud tüvedel oli mesangiumis madalam IgA ladestumine. C3aR ja C5aR antagonistide kasutamine vähendas in vitro IgA-indutseeritud rakkude proliferatsiooni ning interleukiini-6 ja MCP-1 tootmist, mis osalevad põletikuradades [47]. Vähesed juhtumiaruanded teatavad C5 inhibeerimise potentsiaalsest positiivsest mõjust [48, 49], kuid randomiseeritud kontrolluuringuid pole veel avaldatud.

2015. aastal käivitati II faasi uuring C5aR antagonisti avakopaani hindamiseks IgAN-is (NCT02384317), kuid tulemused pole veel saadaval. Selle näidustuse jaoks on kavas läbi viia tsemdisiraani (NCT03841448) uuring. Cemdisiran on RNA inhibiitor, mis on spetsiifiliselt suunatud maksale ja blokeerib C5 tootmist maksas. Ekulisumabi (NCT04564339) efektiivsust ja ohutust hinnatakse II faasi kliinilistes uuringutes proliferatiivse luupusnefriidi või IgAN-iga patsientidel.

Luupusnefriit on süsteemse erütematoosluupuse sagedane kliiniline ilming. Seda haigust seostatakse immuunkompleksi ladestumisega klassikalise raja komplementkomponendiga ("täismaja muster") neerudesse. Mõned hiiremudelid on näidanud, et neerupõletiku vähendamiseks võib olla kasulik sihtida C3aR või C5aR [50].

Kokkuvõtteks võib öelda, et teised glomerulaarhaigused, nagu IgAN või luupusnefriit, võivad kasu saada komplemendivastastest ravidest, kuid tegelikke tõendeid selle tõhususe kohta siiani ei ole.

Järeldus

Viimastel aastatel on C5 inhibeerimisel primaarses aHUS-is, sealhulgas rasedusest või pärast neerusiirdamist vallandatud, olnud märkimisväärseid tulemusi ning C5aR antagonisti puhul on olnud huvitavaid tulemusi ANCA vaskuliidi korral. Nende ravimite efektiivsust tuleb uurida suuremates kliinilistes uuringutes ja hinnata sekundaarse TMA kontekstis. Praegu on käimas mitmed katsed. Uued pika toimeajaga C5 inhibiitorid, nagu ranibizumab või krovalimab, võivad leevendada kroonilise ravi koormust. Komplemendi inhibiitorite subkutaansed ja suukaudsed vormid võivad samuti parandada ravitaluvust ja ravisoostumust. Oluline on see, et C5 blokaad nõuab hoolikat jälgimist, samuti meningokokivastast vaktsineerimist ja profülaktilist antibioteraapiat, et vähendada nendele ravimitele omast nakkusohtu.

Viited

1. Hillmen P, Young NS, Schubert J jt. Komplemendi inhibiitor ekulisumab paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria korral. N Ingl J Med 2006;355:1233–1243.

2. Fakhouri F, Hourmant M, Campistol JM jt. Terminaalse komplemendi inhibiitor ekulisumab atüüpilise hemolüütilise ureemilise sündroomiga täiskasvanud patsientidel: üheharuline avatud uuring. Am J Kidney Dis 2016; 68:84–93.

3. Fakhouri F, Zuber J, Frémeaux-Bacchi V, Loirat C. Hemolüütiline ureemiline sündroom. Lancet 2017;390:681–696.

4. Legendre CM, Licht C, Muus P jt. Terminaalse komplemendi inhibiitor ekulisumab atüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomi korral. N Ingl J Med 2013;368:2169–2181.

5. Licht C, Greenbaum LA, Muus P jt. Ekulisumabi efektiivsus ja ohutus atüüpilise hemolüütilise ureemilise sündroomi korral 2-aasta pikenduste põhjal 2. faasi uuringutes. Kidney Int 2015;87:1061–1073.

6. Walport MJ. Täiendage. Esimene kahest osast. N Ingl J Med 2001;344:1058–1066.

7. Koopman J, van Essen MF, Rennke HG, de Vries A, van Kooten C. Membraanirünnaku kompleksi sadestumine tervete ja haigete inimeste neerudes. Front Immunol 2021;11:599974.

8. Zuber J, Frimat M, Caillard S et al. Väga individualiseeritud komplemendi blokaadi kasutamine on muutnud kliinilisi tulemusi pärast neerusiirdamist ja atüüpilise hemolüütilise ureemilise sündroomi neeruepidemioloogiat. J Am Soc Nephrol 2019; 30:2449–2463.

9. Rondeau E, Cataland SR, Al-Dakkak I, Miller B, Webb N, Landau D. Ekulizumabi ohutus: viieaastane kogemus ülemaailmsest ebatüüpilise hemolüütilise ureemilise sündroomi registrist. Kidney Int Rep 2019;4:1568–1576.

10. Socié G, parlamendiliige Caby-Tosi, Marantz JL jt. Ekulisumab paroksüsmaalse öise hemoglobinuuria ja atüüpilise hemolüütilise ureemilise sündroomi korral: 10-aastane ravimiohutuse järelevalve analüüs. Br J Haematol 2019;185:297–310.

11. Wingerchuk DM, Fujihara K, Palace J jt. Ekulisumabi pikaajaline ohutus ja efektiivsus akvaporiin-4 IgG-positiivses NMOSD-s. Ann Neurol 2021;89:1088–1098.

12. Fakhouri F, Fila M, Hummel A jt. Ekulisumabi kasutamise katkestamine ebatüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomiga lastel ja täiskasvanutel: perspektiivne mitmekeskuseline uuring. Veri 2021; 137:2438–2449.

13. Brodski RA. Ekulizumab ja aHUS: lõpetada või mitte. Veri 2021; 137:2419–2420.

14. Rondeau E, Scully M, Ariceta G jt. Pikatoimeline C5 inhibiitor ekulisumab on efektiivne ja ohutu atüüpilise hemolüütilise ureemilise sündroomiga täiskasvanud patsientidel, kes ei ole varem inhibiitorravi saanud. Kidney Int 2020;97:1287–1296.

15. Menne J. Kas ravulizumab on atüüpilise hemolüütilise ureemilise sündroomi (aHUS) uus valikravi? Kidney Int 2020;97:1106–1108.

16. Barbour T, Scully M, Ariceta G jt. Pikatoimelise komplemendi C5 inhibiitori ekulisumabi pikaajaline efektiivsus ja ohutus atüüpilise hemolüütilise ureemilise sündroomi raviks täiskasvanutel. Kidney Int Rep 2021;6:1603–1613.

17. Ariceta G, Dixon BP, Kim SH jt. Pikatoimeline C5 inhibiitor ekulisumab on efektiivne ja ohutu ebatüüpilise hemolüütilise ureemilise sündroomiga lastel, kes ei ole varem inhibiitorravi täiendanud. Kidney Int 2021;100:225–237.

18. Palma L, Sridharan M, Sethi S. Sekundaarse trombootilise mikroangiopaatia komplement. Kidney Int Rep 2021;6:11–23.

19. Kielstein JT, Beutel G, Fleig S jt. Parim toetav ravi ja terapeutiline plasmavahetus ekulisumabiga või ilma Shiga-toksiini tootva E. coli O104:H4 indutseeritud hemolüütilis-ureemilise sündroomi korral: Saksamaa STEC-HUS registri analüüs. Nephrol Dial Transplant 2012;27:3807–3815.

20. Menne J, Nitschke M, Stingele R et al. Enterohemorraagilise Escherichia coli O104: H4 indutseeritud hemolüütilise ureemilise sündroomi ravistrateegiate valideerimine: juhtumikontrolli uuring. BMJ 2012;345:e4565.

21. Caravaca-Fontan F, Praga M. Komplemendi inhibiitorid on kasulikud sekundaarsete hemolüütilise ureemiliste sündroomide korral. Kidney Int 2019; 96:826–829.

22. Duineveld C, Wetzels J. Komplemendi inhibiitorid ei ole kasulikud sekundaarsete hemolüütilise ureemiliste sündroomide korral. Kidney Int 2019; 96:829–833.

23. Frémeaux-Bacchi V, Sellier-Leclerc AL, Vieira-Martins P jt. Komplemendi geenivariandid ja Shiga toksiini tootvad Escherichia coli-ga seotud hemolüütiline ureemiline sündroom: retrospektiivne geneetiline ja kliiniline uuring. Clin J Am Soc Nephrol 2019;14:364–377.

24. Le Clech A, Simon-Tillaux N, Provôt F jt. Ebatüüpilistel ja sekundaarsetel hemolüütiliselt ureemilistel sündroomidel on erinevad esitused ja ühised geneetilised riskifaktorid puuduvad. Kidney Int 2019;95:1443–1452.

25. Bruel A, Kavanagh D, Noris M jt. Hemolüütiline ureemiline sündroom raseduse ja sünnitusjärgsel perioodil. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:1237–1247.

26. El Karoui K, Boudhabhay I, Petitprez F jt. Hüpertensiivse hädaolukorra ja haruldaste komplemendi variantide mõju atüüpilise hemolüütilise ureemilise sündroomi esinemisele ja tulemusele. Haematologica 2019;104:2501–2511.

27. Le Quintrec M, Lionet A, Kamar N jt. Komplemendi mutatsiooniga seotud de novo trombootiline mikroangiopaatia pärast neeru siirdamist. Am J Transplant 2008; 8:1694–1701.

28. Noris M, Galbusera M, Gastoldi S jt. Komplemendi aktiveerimise dünaamika aHUS-is ja kuidas jälgida ekulisumabravi. Blood 2014;124:1715–1726.

29. Timmermans S, Wérion A, Damoiseaux J, Morelle J, Reutelingsperger CP, van Paassen P. Komplemendi defektide diagnostilised ja riskifaktorid hüpertensiivse hädaolukorra ja trombootilise mikroangiopaatia korral. Hüpertensioon 2020; 75:422–430.

30. Galbusera M, Noris M, Gastoldi S jt. Endoteeli komplemendi aktiveerimise ex vivo test hemolüütilise ureemilise sündroomi individuaalseks ekulisumabraviks. Am J Kidney Dis 2019; 74:56–72.

31. Palomo M, Blasco M, Molina P jt. Komplemendi aktiveerimine ja trombootilised mikroangiopaatiad. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14:1719–1732.

32. Timmermans S, Damoiseaux J, Werion A, Reutelingsperger CP, Morelle J, van Paassen P. Komplemendi düsregulatsiooni funktsionaalne ja geneetiline maastik trombootilise mikroangiopaatia spektris ja selle võimalikud tagajärjed kliinilistele tulemustele. Kidney Int Rep 2021;6:1099–1109.

33. Smith R, Appel GB, Blom AM et al. C3 glomerulopaatia: haruldase komplemendipõhise neeruhaiguse mõistmine. Nat Rev Nephrol 2019;15:129–143.

34. Le Quintrec M, Lapeyraque AL, Lionet A et al. Ekulizumabi kliinilise vastuse mustrid C3 glomerulopaatiaga patsientidel. Am J Kidney Dis 2018; 72:84–92.

35. Welte T, Arnold F, Kappes J jt. C3 glomerulopaatia ravi ekulisumabiga. BMC Nephrol 2018;19:7.

36. Bomback AS, Smith RJ, Barile GR jt. Ekulisumab tiheda ladestusega haiguse ja C3 glomerulonefriidi korral. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7:748–756.

37. Ruggenenti P, Daina E, Gennarini A jt. C5 konvertaasi blokaad membranoproliferatiivse glomerulonefriidi korral: üheharuline kliiniline uuring. Am J Kidney Dis 2019; 74:224–238.

38. Nakazawa D, Masuda S, Tomaru U, Ishizu A. ANCA-ga seotud vaskuliidi patogenees ja terapeutilised sekkumised. Nat Rev Rheumatol 2019;15:91–101.

39. van Timmeren MM, Heeringa P. ANCA-ga seotud vaskuliidi patogenees: hiljutised teadmised loommudelitest. Curr Opin Rheumatol 2012;24:8–14.

40. Xiao H, Dairaghi DJ, Powers JP jt. C5a retseptori (CD88) blokaad kaitseb MPO-ANCA GN eest. J Am Soc Nephrol 2014; 25:225–231.

41. Jayne D, Bruchfeld AN, Harper L jt. Randomiseeritud uuring C5a retseptori inhibiitori avakopaani kohta ANCA-ga seotud vaskuliidi korral. J Am Soc Nephrol 2017; 28:2756–2767.

42. Merkel PA, Niles J, Jimenez R jt. Täiendav ravi avakopaaniga, suukaudse c5a retseptori inhibiitoriga patsientidel, kellel on neutrofiilide tsütoplasmaatilise antikehaga seotud vaskuliit. ACR Open Rheumatol 2020; 2:662–671.

43. Jayne D, Merkel PA, Schall TJ, Bekker P; ADVOCATE õpperühm. Avacopan ANCA-ga seotud vaskuliidi raviks. N Ingl J Med 2021;384:599–609.

44. Walsh M, Merkel PA, Peh CA, et al. Plasmavahetus ja glükokortikoidid raske ANCA-ga seotud vaskuliidi korral. N Ingl J Med 2020;382:622–631.

45. Walsh M, Merkel PA, Mahr A, Jayne D. Glükokortikoidravi kestuse mõju neutrofiilide tsütoplasmaatilise antikehaga seotud vaskuliidi retsidiivide määrale: metaanalüüs. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010;62:1166–1173.

46. ​​Zipfel PF, Wiech T, Rudnick R, Afonso S, Person F, Skerka C. Komplemendi inhibiitorid glomerulaarhaiguste kliinilistes uuringutes. Front Immunol 2019;10:2166.

47. Zhang Y, Yan X, Zhao T jt. C3a / C5a retseptorite sihtimine pärsib inimese mesangiaalsete rakkude proliferatsiooni ja leevendab hiirtel immunoglobuliin A nefropaatiat. Clin Exp Immunol 2017;189:60–70.

48. Ring T, Pedersen BB, Salkus G, Goodship TH. Ekulisumabi kasutamine poolkuu IgA nefropaatias: põhimõtte tõend ja mõistatus? Clin Kidney J 2015;8:489–491.

49. Rosenblad T, Rebetz J, Johansson M, Békássy Z, Sartz L, Karpman D. Ekulizumabi ravi neerufunktsiooni päästmiseks IgA nefropaatias. Pediatr Nephrol 2014;29:2225–2228.

50. Trouw LA, Pickering MC, Blom AM. Komplemendi süsteem on potentsiaalne terapeutiline sihtmärk reumaatiliste haiguste korral. Nat Rev Rheumatol 2017;13:538–547.

Alexis Werion, Eric Rondeau

Intensiivravi ja ägeda nefroloogia osakond, SINRA, Hospital Tenon, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Pariis, Prantsusmaa