APOL1 nefropaatia: geneetikast kliiniliste rakendusteni

Abstraktne

Paljude raskete neeruhaiguste esinemissagedus on mustanahalistel palju suurem kui enamikul teistel rassirühmadel. Suur osa sellest erinevusest võib nüüd olla tingitud apoL1 (apoL1) geeni geneetilistest variantidest, geenist, mida leidub ainult hiljutiste Aafrika esivanemate isikutel. Need variandid suurendavad oluliselt hüpertensiooniga seotud ESKD, FSGS, HIV-ga seotud nefropaatia ja muude mittediabeetilise nefropaatia vormide esinemissagedust. Arutame APOL1 riskivariantide populatsioonigeneetikat ja APOL1 nefropaatia kliinilist spektrit. Seejärel kaalume kliinilisi probleeme praktiseerivate nefroloogide jaoks, kes hoolitsevad patsientide eest, kellel võib olla APOL1 nefropaatia.

Märksõnad

APOL1 nefropaatia; Geneetika; Kliinilised rakendused;Cistanche eelised.

Sissejuhatus

Paljude raskete neeruhaiguste esinemissagedus on mustanahalistel palju suurem kui teistel rassidel. 2010. aastal tuvastasid teadlased apoL1 geeni geneetilised variandid, mis suuresti seletavad seda suurt terviseerinevust. Viimase kümnendi jooksul on teadlased kindlaks teinud APOL1 populatsioonigeneetika ja epidemioloogia. APOL1 riskivariantide bioloogiline mõistmine on edenenud molekulaarsel tasemel. Loommudelid on haiguse peamised aspektid kokku võtnud. APOL1 genotüpiseerimise praegune kliiniline rakendamine on olnud laialdaselt vastuoluline, kuigi arstide seas on vähe konsensust. Paljud biotehnoloogia ja akadeemiliste ringkondade rühmad uurivad APOL1 nefropaatia ravimeetodeid ja me käsitleme APOL1 nefropaatiat kliiniku vaatenurgast ja seda, kuidas see lähitulevikus muutuda võib.

Klõpsake siin, et teada saadaCistanche mõjuneeru peal

APOL1 bioloogia: põhitõed

APOL1 geen on üks kuuest APOL geeniperekonna liikmest inimese kromosoomis 22. Tähelepanuväärne on, et APOL1 puudub kõigil mitteprimaatide liikidel, seda esineb vaid vähestel primaatide liikidel ja see on meie lähima sugulase genoomist kadunud. šimpans. Enne kui APOL1 avastati olulise neeruhaiguse geenina, arvati, et see on trüpanosoome lahustav tegur inimese seerumis, mis kaitseb inimesi, gorillasid, paavianid ja mõningaid Vana Maailma ahviliike tavalise Aafrika trüpanosoomi eest. Kaks patogeenset APOL1 geenivarianti tekkis inimestel Sahara-taguses Aafrikas tuhandeid aastaid tagasi ja nende variantide esinemissagedus kasvab Aafrika populatsioonides kiiresti, kuna need suurendavad kaitset trüpanosoomide surmavate alamliikide eest, mis põhjustavad ägedat ja kroonilist Aafrika unehaigust. Kuna need riskivariandid tekkisid pärast väljaspool Aafrikat asuvate populatsioonide laienemist mujale maailma, on APOL1 neeruriski variante täheldatud ainult hiljutiste Aafrika esivanematega inimestel.

Riskivariant nimega G1 sisaldab kahte aminohappe asendust (S342G ja I384M) APOL1 (1,2) C-otsa lähedal (joonis 1). Teine riskivariant nimega G2 on kahe aminohappe deletsioon (del388N389Y), mis esineb APOL1 samas funktsionaalses domeenis kui G1. Riskivabale APOL1 alleelile viidatakse kui G0, kuigi see sisaldab mitmeid järjestusi, millel on veidi erinevad funktsionaalsed omadused. Kuna inimene pärib igalt vanemalt ühe APOL1 geeni koopia, on inimesel null, üks või kaks APOL1 riskialleeli. Kahe APOL1 riskivariandi (üks kummaski kromosoomis) pärimisel suureneb oluliselt neeruhaiguse risk, samas kui ühe APOL1 riskialleeli pärimisel on risk maksimaalselt väike, mis muidu ei suureneks, olenevalt kliinilisest olukorrast. Asjaolu, et APOL1 riskialleelid näivad suurendavat neeruhaiguse riski retsessiivsel pärilikkusel, on üllatav, arvestades, et enamik praeguseid tõendeid viitab sellele, et G1 ja G2 on funktsiooni suurendamise variandid, mis tähendab, et neil on teatud võime kahjustada neerud, mitte kaotama mõne olulise funktsiooni. On teatatud, et üks funktsionaalse APOL1ta, kuid näiliselt täiesti normaalse neerufunktsiooniga indiviid nakatus trüpanosoomiga, mis tavaliselt nakatab ainult nõrgenenud immuunfunktsiooniga peremeesorganisme. APOL1 on kaasasündinud immuunsusgeen, mis osaleb patogeenide kaitses ja selle rollis neerude arengus või olulises osas. neerufunktsioon ei ole teada. Teatud keskkonnatingimustes võib APOL1 olla neerude tervise jaoks vajalik. APOL1 ringleb veres kõrgel tasemel, kuid eksperimentaalsed andmed viitavad sellele, et APOL1 madal tase kudedes võib põletikulises keskkonnas järsult tõusta.

Cistanche ekstrakton kasutatud sajandeid traditsioonilises hiina meditsiinis selle võimaliku tervisega seotud eeliste, sealhulgas neerupõletiku mõju tõttu. Põletik on organismi immuunsüsteemi loomulik reaktsioon vigastustele, infektsioonidele või stressile. Krooniline põletik võib aga kaasa aidata neeruhaiguse tekkele ja progresseerumisele.

Uuringud on näidanud, et Cistanche ekstraktil on põletikuvastased omadused, mis võivad aidata vähendada neerupõletikku. Cistanche ekstrakt sisaldab mitmeid bioaktiivseid ühendeid, sealhulgas ehhinakosiidi ja verbaskosiidi, mis reguleerivad põletikuliste tsütokiinide ja ensüümide tootmist.

Ühes uuringus, mis viidi läbi neerupõletikuga rottidega, leiti, et ravi Cistanche ekstraktiga vähendas põletikuliste tsütokiinide taset ja parandas neerufunktsiooni. Teises inimese neerurakkudes läbi viidud uuringus leiti, et Cistanche ekstrakt pärsib põletikuliste signaaliradade aktiveerimist.

Kuigi need uuringud näitavad, et Cistanche ekstrakt võib aidata vähendada neerupõletikku, on nende leidude kinnitamiseks ja optimaalsete annuste ja ravi kestuse määramiseks vaja rohkem uurida. Lisaks on oluline märkida, et Cistanche ekstrakti ei tohiks kasutada ravi või nõustamise asendajana.

Kokkuvõtteks võib öelda, et Cistanche ekstraktil on potentsiaalsed põletikuvastased omadused, mis võivad aidata vähendada neerupõletikku. Kuid nende leidude kinnitamiseks ja Cistanche ekstrakti optimaalse kasutamise määramiseks neeruhaiguste ravis on vaja täiendavaid uuringuid.

Standardiseeritud Cistanche

Ei ole selge, kuidas APOL1 riskivariantide G1 ja G2 bioloogiline käitumine erineb G0 omast. Peamine hüpotees on see, et APOL1 riskivariandid võivad neeruraku membraanis moodustada poorid viisil, mis on väga sarnane sellele, kuidas APOL1 perforeerib trüpanosoomide organelle (joonis 2). Teised teadlased on väitnud, et riskivariandi üleekspressioon põhjustab mitokondriaalset düsfunktsiooni ja kahjustusi. Üllataval kombel on aga vähe üksmeelt spetsiifiliste molekulaarsete mehhanismide osas, mis põhjustavad APOL1 nefropaatiat või isegi rakutüüpe, mida APOL1 kahjustab. Kõrge proteinuuria kujul esinev APOL1 nefropaatia viitab sellele, et vigastuskohaks võivad olla podotsüüdid ja et hiire podotsüütide-spetsiifiline APOL1 üleekspressioon põhjustab neerufunktsiooni häireid, samas kui tubulaarrakkude APOL1 üleekspressioon seda ei tee. Madala proteinuuriaga APOL1 nefropaatia, nagu hüpertensiooniga seotud krooniline neeruhaigus, ei pruugi olla peamiselt podotsüütidest tingitud. APOL1 bioloogilise käitumise mõistmiseks on kasutatud inimrakkude, transgeensete hiirte, sebrakala, pärmi ja kärbeste katseid ning valitsev seisukoht on, et vaja võib minna nii kõrge riskiga genotüüpi (kahe riskiga alleeli) kui ka suurenenud ekspressiooni. APOL1 neeruhaiguse tekkeks. Konkreetseid käivitajaid, mis võivad APOL1 ekspressiooni suurendada, käsitletakse allpool.

APOL1 nefropaatia: üks geen, palju haigusi kogu APOL1 spektris

APOL1 riskivariandid suurendavad oluliselt vastuvõtlikkust paljude erinevat tüüpi neeruhaiguste suhtes, mis varem arvati esindavat erinevaid isikuid (joonis 3). Kahe riskivariandi suhe oli ligikaudu 7-10 hüpertensiooniga seotud ESKD (H-ESKD), FSGS puhul 17 ja HIV nefropaatia puhul 29-89. Asjaolu, et samu alleele peetakse tavaliselt vaskulaarsete haiguste (H-ESKD), podotsüütide glomerulaarhaiguse (FSGS) ja nakkusliku etioloogiaga haiguste (HIV-ga seotud nefropaatia [HIVAN]) peamisteks riskiteguriteks, viitab sellele, et neid haigusi põhjustavad sarnased või vähemalt kattuvad mehhanismid. Seetõttu võib olla kasulikum käsitleda neid haigusi pigem APOL1 nefropaatia spektri osana kui iseseisvate haigusseisunditena kõrge riskiga genotüübiga inimestel. APOL1 riskivariante seostatakse ka ESKD kõrge esinemissagedusega luupusnefriidi ja kollaps nefropaatia fenotüübiga patsientidel, mis raskendavad selliseid haigusi nagu luupusnefriit ja membraanne nefropaatia. Mõningatel harvadel juhtudel võib APOL1 kõrge riskiga genotüübiga inimestel põhjustada kollaps glomerulopaatiat (tuntud ka kui kollaps FSGS) terapeutiline IFN-i manustamine. Kõrge IFN staatus võib olla ühine seos APOL1 neeruhaiguse eri tüüpide vahel, millel on kokkuvarisenud tunnused.

APOL1 riskialleelide mõju varieerub vanusevahemikus ja seda mõjutab oluliselt neeruhaiguse taust. Noorte täiskasvanute puhul, kui neeruhaiguse levimus on tavaliselt madal, on APOL1 variantide eeliste suhe väga suur, nagu on näha FSGS-is. Algses uuringus, mis seostas APOL1 varianti FSGS-iga, oli patsientide keskmine vanus 22 aastat. Hilises täiskasvanueas oli neeruhaigust põhjustava APOL1 suhtarv palju madalam, võib-olla osaliselt haiguse kõrgema taustamäära tõttu, aga ka seetõttu, et kõige vastuvõtlikumatel inimestel võib juba olla APOL1 neeruhaigus. Seda näitasid uuringud, milles kaasamise ja välistamise kriteeriumid arvestasid ainult neid inimesi, kes jõudsid teatud vanuseni ilma kroonilise neeruhaiguseta, mille tulemuseks oli APOL1 riskivariantide mõju osalejate seas väiksem. Näitena võib tuua kogukondade ateroskleroosiriski uuringu analüüsi, mis hõlmas osalejaid vanuses 45–64 aastat (välja arvatud need, kellel oli algtasemel kroonilise neeruhaigusega haigus), kus kroonilise neeruhaiguse sündmusteni viinud APOL1 riskivariantide suhe oli vaid ligikaudu 1,5. Populatsioonipõhised kohortuuringud, mis hõlmavad nooremaid osalejaid, nagu Dallase südameuuring või CARDIA uuring, näitavad tavaliselt kroonilise neeruhaiguse ja/või proteinuuria suuremat mõju. APOL1 kõrgemat suhet täheldatakse sageli selgete tulemusnäitajate korral (nt biopsiaga kinnitatud FSGS / ebaõnnestunud neeruhaigus või ESKD), samas kui madalam suhe on tüüpiline pidevate muutujate korral (nt vähenenud GFR või suurenenud proteinuuria) (joonis 1). Suuremad uuringud, nagu Million Veterans Project ja "All of Us", täpsustavad meie teadmisi APOL1 nefropaatia kohta kogu eluspektris.

APOL1 riskivariandid lastel

Inimesed saavad alguse lapsepõlves. Kuigi absoluutsed määrad on madalad, suurendavad APOL1 riski genotüübid FSGS / nefrootilise sündroomi tõenäosust. Kuigi apol1-vahendatud neeruhaigus diagnoositakse proteinuurilistel mustanahalistel lastel vanemas eas kui mitte-apol1 põhjustel, võib haigus olla agressiivsem, madalama eGFR-iga diagnoosimisel ja suurema eGFR-i langusega aastas (rohkem kui 10 protsenti inimese kohta). aastal kahes erinevas kohordis). Sarnaselt täiskasvanutega on HIV ja APOL1 kõrge riskiga genotüüpe kandvate laste proteinuurne nefropaatia oluliselt suurenenud. Kõrge riskiga genotüüpide ja FSGS-iga lastel ja noortel täiskasvanutel on tõenäolisem ESKD väljakujunemine, samas kui puuduvad tõendid selle kohta, et APOL1 riski genotüübiga ja ilma selleta patsiendid reageeriksid standardsete immunosupressiivsete raviskeemidega ravile erinevalt.

APOL1 riskivariandid võivad avaldada mõju isegi enne lapsepõlve. Ühes uuringus leiti, et loote APOL1 genotüüp suurendas raseduse ajal preeklampsia riski, samas kui ema genotüübil ei olnud olulist mõju. Glomerulaarhaigusega mustanahalistel lastel suurenes enneaegse sünnituse määr rohkem kui neljakordselt patsientidel, kellel oli kõrge APOL1 risk, mis toetab veelgi APOL1 potentsiaalset rolli platsentas, kuigi APOL1 genotüübil ei olnud üldiselt enneaegsele sünnitusele olulist mõju. mustanahalised lapsed, kellel pole neeruhaigust.

Cistanche toidulisandid

APOL1 nefropaatia ülemaailmne koormus

Valdav enamus APOL1 epidemioloogiat käsitlevatest aruannetest on pärit Ameerika Ühendriikidest. Teised Aafrikas tehtud uuringud on näidanud, et APOL1 nefropaatia on levinud teistes Aafrika esivanemate populatsioonides ja et kõik mitte-geneetilised tegurid, mis soodustavad haiguse emakavälist haigust, peavad olema geograafiliselt laialt levinud. Aafrikas on APOL1 riskialleelid väga kontsentreeritud Lääne-Aafrikas, samas kui Ida- ja Lõuna-Aafrikas leidub neid harvemini. Näiteks mõnel Nigeeria või Ghana populatsioonil võib kombineeritud riskivariandi alleeli sagedus olla üle 50 protsendi (kõrge riskiga genotüüpide puhul 25 protsenti), samas kui Etioopias, Sudaanis ja Somaalias on kaks APOL1-d väga väike tõenäosus. riskivariandid. Seega on Nigeeriast pärit isikul ja Etioopiast pärit isikul, keda hinnati neerukliinikus neerufunktsiooni häire tõttu, APOL1 nefropaatia eeltesti tõenäosus oluliselt erinev, mis võib mõjutada kliiniliste otsuste tegemist ja rahvatervise poliitikat.

Hiljutised uuringud Brasiilias dialüüsi saavate segarassiliste mustanahaliste patsientidega on näidanud, et APOL1 riskialleelid on levinud ka geograafiliselt mitmekesistes maailma populatsioonides ja suurendavad nende populatsioonide neeruhaiguste koormust. Kuna hispaanlastel on tavaliselt teatud määral Aafrika päritolu, võivad neil olla APOL1 kõrge riskiga genotüübid ja neil võib olla APOL1 nefropaatia oht. APOL1 riskivariantide esinemine on hispaanlastest populatsioonides väga erinev, võrreldes Aafrika esivanemate protsendiga Kariibi mere piirkonna populatsioonides on nende esinemissagedus palju suurem kui Mehhiko või Kesk-Ameerika populatsioonides.

Kui levinud on APOL{0}}seotud neeruhaigus?

Ligikaudu 75 protsendil mustanahalistest FSGS-i patsientidest on kõrge riskiga APOL1 genotüüp. Primaarse FSGS-iga mustanahaliste patsientide hulgas on neil tõenäolisem apol{3}}seotud haigus. Samamoodi on ligikaudu 50 protsendil hüpertensioonist tingitud ESKD-ga mustanahalistest patsientidest kõrge riskiga APOL1 genotüüp. Neid variante võrreldakse tavaliselt teiste tugeva toimega neeruhaiguse variantidega. Kui nefroloog esitab kliinilise küsimuse "Mis on minu patsiendi haiguse põhjus", määrab vastuse APOL1 riskigenotüübi staatus. See kehtib mitte ainult aafriklaste või mustanahaliste kohta, vaid ka rühmade kohta, kellel on märkimisväärne Aafrika päritolu, näiteks hispaanlased. On tõendeid selle kohta, et mõnel FSGS-i patsiendil, kes identifitseerivad end valgena, võivad olla APOL1 neeruriski alleelid ja märkimisväärne hiljutine tuvastamata Aafrika esivanem, kuigi selle esinemise sageduse kohta on vaja rohkem andmeid. Märgime, et üllatavalt palju FSGS-i diagnostikatesti paneele ei sisalda endiselt APOL1 riskivarianti, mis võib viia aladiagnoosimiseni.

Kliiniliselt olulise neeruhaiguse eluaegne risk mõlema APOL1 riskialleeliga isikutel on endiselt ebakindel. HAART-eelsel ajastul tekkis HIVAN ligikaudu 50 protsendil HIV-i kandjatest ja mõlemast riskialleelist. Üldpopulatsioonis areneb FSGS välja umbes 4 protsendil kõrge riskiga genotüüpidega isikutest, võrreldes umbes 0,25 protsendiga mitte-kõrge riskiga genotüüpidega mustanahalistest. Mõned hinnangud näitavad, et ESKD eluea tõenäosus kõrge riskiga genotüüpide kandjatel võib ulatuda 15 protsendini, mida tuleb parandada. Arvestades, et CKD ja proteinuuria suurendavad märkimisväärselt kardiovaskulaarsete haiguste tõttu suremise riski enne ESKD-d, kahtlustame, et APOL1 kõrge riskiga genotüüpidega inimestel on vähemalt kaks korda suurem tõenäosus kliiniliselt olulise neeruhaiguse tekkeks kui ESKD puhul hinnanguliselt 15 protsenti.

APOL1 riskivariandid on ebatavalised, kuna on tavalised ja tugevad. APOL1 nefropaatia ei ole Mendeli haigus, kuid APOL1 genotüüp on ka ennustavam kui enamik geneetilisi variante, mis põhjustavad tavalisi keerulisi haigusi, nagu diabeet, hüpertensioon või krooniline neeruhaigus. See omadus muudab APOL1 geneetilise testimise rakendamise väljakutseks ilma paljude selgete pretsedentideta. Allpool kirjeldame mitmeid kliinilisi stsenaariume ja püüame kaaluda APOL1 testimise kliinilises hoolduses kasutamise eeliseid ja puudusi. Kuni APOL{5}}spetsiifiliste ravimeetodite väljatöötamiseni võib APOL1 testimine aidata arstidel mõista patsiendi neeruhaiguse etioloogiat, kuid enamikul juhtudel ei saa seda veel ravi suunamiseks kasutada (välja arvatud võimalikud siirdamisega seotud otsused). Soovime rõhutada, et need näited põhinevad kliinilisel hinnangul, mille annavad peamiselt olemasolevad vaatlusandmekogumid, ning et selle tõhususe kinnitamiseks on üldiselt vaja paremaid andmeid ja süstemaatilist testimist.

Herba Cistanche

Siirdamine: mehhanismist kliinilise kasulikkuseni

Siirdamise andmed aitavad mõista APOL1 bioloogiat. Mitmed uuringud on näidanud, et APOL1-riski doonori neerud ebaõnnestuvad sagedamini kui riskivabad neerud, samas kui retsipiendi APOL1 genotüüp ei mõjuta transplantaadi ellujäämist (joonis 4). Need tähelepanekud on kooskõlas arusaamaga, et neerude APOL1, mitte peamiselt maksas toodetud tsirkuleeriv APOL1, on APOL1 nefropaatia peamine soodustaja. Mudelsüsteemide eksperimentaalsed andmed ja tsirkuleeriva APOL1 taseme ja neeruhaiguse vahelise korrelatsiooni puudumine toetavad veelgi inimese siirdamise andmeid, et APOL1 nefropaatia peamine põhjus on pigem neerud, mitte ringlev APOL1.

Nende andmete kliiniline tähtsus ei ole nii selge. Käimasoleva mitmekeskuselise uuringu APOLLO eesmärk on välja selgitada APOL1 siirdamise tulemused nii retsipientidel kui ka doonoritel. Vahepeal on paljud keskused hakanud APOL1 geneetilist testimist läbi viima siirdamistingimustes ja kliinilised soovitused põhinevad sageli nende testide tulemustel.

Doonorite puhul on aruanded näidanud, et kõrge riskiga APOL1 genotüüpide puhul on suurenenud annetusjärgse neerupuudulikkuse esinemissagedus võrreldes madala riskiga genotüüpidega. On ebaselge, mil määral peegeldab nende doonorite suurem levimus tõsiasja, et neerudoonorlus on teine ​​​​rünnak, mis vallandab APOL1 nefropaatiat, et neerureservi kadumine näitab olemasolevat subkliinilist neerufunktsiooni häiret või et kõrge riskiga genotüübiga doonoritel on tavaliselt neeruhaiguste suurem esinemissagedus perekonnas. Mõned keskused heidutavad nüüd aktiivselt nooremate (50-aastaste) kõrge riskiga genotüübi kandjate annetamist. Samuti tasub arvestada, et elusdoonori neerude retsipientide parematest tulemustest saadav oluline kasu võrreldes jätkuva dialüüsiga (või isegi surnud doonorneeru saamisega) võib mõnel juhul ületada teatud riski doonorile. Vähemalt näib olevat vajalik anda nii doonorile kui ka retsipiendile õigus teada, kas doonor võib olla tavapärasest suuremas ohus.

Kuigi retsipiendi APOL1 staatus ei näi avaldavat olulist mõju siiriku ellujäämisele, on suuremate ja perspektiivselt kavandatud uuringute andmed selle leiu kinnitamiseks endiselt ootel. Vahepeal võivad retsipiendid ja siirdamisrühmad neeru saamise otsustamisel kaaluda transplantaadi APOL1 genotüüpi. Doonorneeru APOL1 genotüübi kasutamine võib oluliselt muuta doonorneeru riskiindeksit. Mida rohkem andmeid muutub kättesaadavaks, muutub põhjalikum arusaam APOL1 genotüübi olulisusest paljudes doonori- ja retsipiendigenotüüpides ning primaarse neeruhaiguse põhjustest.

Viited

1. Genovese G, Friedman DJ, Ross MD, Lecordier L, Uzureau P, Freedman BI, Bowden DW, Langefeld CD, Oleksyk TK, Uscinski Knob AL, Bernhardy AJ, Hicks PJ, Nelson GW, Vanhollebeke B, Winkler CA, Kopp JB , Pays E, Pollak MR: Trüpanolüütiliste ApoL1 variantide seos neeruhaigusega afroameeriklastel. Science 329: 841–845, 2010

2. Tzur S, Rosset S, Shemer R, Yudkovsky G, Selig S, Tarekegn A, Bekele E, Bradman N, Wasser WG, Behar DM, Skorecki K: Missense mutatsioonid APOL1 geenis on tugevalt seotud lõppstaadiumis neeruhaigusega varem MYH9 geenile omistatud risk. Hum Genet 128: 345–350, 2010

3. Friedman DJ, Pollak MR: Apolipoproteiin L1 ja neeruhaigused afroameeriklastel. Trends Endocrinol Metab 27: 204–215, 2016

4. Kruzel-Davila E, WasserWG, Skorecki K: APOL1 nefropaatia: populatsioonigeneetika ja evolutsioonilise meditsiini detektiivilugu. Semin Nephrol 37: 490–507, 2017

5. Smith EE, Malik HS: Apolipoproteiin L programmeeritud rakusurma ja immuunsuse geenide perekond arenes kiiresti primaatidel peremees-patogeeni interaktsioonide diskreetsetes kohtades. Genome Res 19: 850–858, 2009

6. Friedman DJ: APOL1 lühike ajalugu: geen areneb. Semin Nephrol 37: 508–513, 2017

7. Vanhamme L, Patriaux-Hanocq F, Poelvoorde P, Nolan DP, Lins L, Van Den Abbeele J, Pays A, Tebabi P, Van Xong H, Jacquet A, Moguilevsky N, Dieu M, Kane JP, De Baetselier P, Brasseur R, Pays E: Apolipoproteiin LI on inimese seerumi trüpanosoomi lüütiline tegur. Nature 422: 83–87, 2003

8. Pays E, Vanhollebeke B: Inimese kaasasündinud immuunsus Aafrika trüpanosoomide vastu. Curr Opin Immunol 21: 493–498, 2009

9. Molina-Portela MP, Samanovic M, Raper J: Apolipoproteiini komponentide eristavad rollid trüpanosoomi lüütilise faktori kompleksis, mis ilmnesid uues transgeense hiiremudelis. J Exp Med 205: 1721–1728, 2008

10. Friedman DJ, Pollak MR: Neerupuudulikkuse geneetika ja APOL1 arenev lugu. J Clin Invest 121: 3367–3374, 2011

11. Lannon H, Shah SS, Dias L, Blackler D, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: Apolipoproteiin L1 (APOL1) riskivariandi toksilisus sõltub haplotüübi taustast. Kidney Int 96: 1303–1307, 2019

12. Vanhollebeke B, Truc P, Poelvoorde P, Pays A, Joshi PP, Katti R, Jannin JG, Pays E: Human Trypanosoma evansi infektsioon, mis on seotud apolipoproteiini LI puudumisega. N Engl J Med 355: 2752–2756, 2006

13. Johnstone DB, Shegokar V, Nihalani D, Rathore YS, Mallik L, Ashish, Zare V, Ikizler HO, Powar R, Holzman LB: India maakülast pärit APOL1 nullalleelid ei korreleeru glomeruloskleroosiga. PLoS One 7: e51546, 2012

14. Taylor HE, Khatua AK, Popik W: Kaasasündinud immuunfaktor apolipoproteiin L1 piirab HIV{2}} nakatumist. J Virol 88: 592–603, 2014

15. Thomson R, Genovese G, Canon C, Kovacsics D, Higgins MK, Carrington M, Winkler CA, Kopp J, Rotimi C, Adeyemo A, Doumatey A, Ayodo G, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ, RaperJ: Evolution primaatide trüpanolüütilise faktori APOL1. Proc Natl Acad Sci USA 111: E2130–E2139, 2014

16. Kruzel-Davila E, Wasser WG, Aviram S, Skorecki K: APOL1 nefropaatia: geenist neerukahjustuse mehhanismideni. Nephrol Dial Transplant 31: 349–358, 2016

17. Thomson R, Samanovic M, Raper J: Trüpanosoomi lüütilise faktori aktiivsus: kaasasündinud immuunsuse uudne komponent. Future Microbiol 4: 789–796, 2009

18. Samanovic M, Molina-Portela MP, Chessler AD, Burleigh BA, Raper J: Trypanosome lytic factor, antimikroobne suure tihedusega lipoproteiin, leevendab Leishmania infektsiooni. PLoS Pathog 5: e1000276, 2009

19. Bruggeman LA, O'Toole JF, Ross MD, Madhavan SM, Smurzynski M, Wu K, Bosch RJ, Gupta S, Pollak MR, Sedor JR, Kalayjian RC: Plasma apolipoproteiini L1 tase ei korreleeru kroonilise neeruhaigusega. J Am Soc Nephrol 25: 634–644, 2014

20. Weckerle A, Snipes JA, Cheng D, Gebre AK, Reisz JA, Murea M, Shelness GS, Hawkins GA, Furdui CM, Freedman BI, Parks JS, Ma L: Aafrika ameeriklastel ringlevate APOL1 valgukomplekside iseloomustus. J Lipid Res 57: 120–130, 2016

21. Nichols B, Jog P, Lee JH, Blackler D, Wilmot M, D'Agati V, Markowitz G, Kopp JB, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: kaasasündinud immuunsuse rajad reguleerivad nefropaatia geeni Apolipoproteiin L1. Kidney Int 87: 332–342, 2015

22. Aghajan M, Booten SL, Althage M, Hart CE, Ericsson A, Maxvall I, Ochaba J, Menschik-Lundin A, Hartleib J, Kuntz S, Gattis D, Ahlstro¨m C, Watt AT, Engelhardt JA, Monia BP , MagnoneMC, Guo S: Antisenss-oligonukleotiidiga töötlemine leevendab IFN-g-indutseeritud proteinuuriat APOL1-transgeensetel hiirtel. JCI Insight 4: 126124, 2019

23. Olabisi OA, Zhang JY, VerPlank L, Zahler N, DiBartolo S 3., Heneghan JF, Schlo¨ndorff JS, Suh JH, Yan P, Alper SL, Friedman DJ, Pollak MR: APOL1 neeruhaiguse riskivariandid põhjustavad tsütotoksilisust ammendudes raku kaaliumi ja stressiga aktiveeritud proteiinkinaaside esilekutsumine. Proc Natl Acad Sci USA 113: 830–837, 2016

24. Vanwalleghem G, Fontaine F, Lecordier L, Tebabi P, Klewe K, Nolan DP, Yamaryo-Botte´ Y, Botte´ C, Kremer A, Burkard GS, Rassow J, Roditi I, Pe´rez-Morga D, Pays E: lüsosomaalse ja mitokondriaalse membraani permeabilisatsiooni sidumine trüpanolüüsis APOL1 abil. Nat Commun 6: 8078, 2015

25. Heneghan JF, Vandorpe DH, Shmukler BE, Giovinazzo JA, Raper J, Friedman DJ, Pollak MR, Alper SL: BH3 domeenist sõltumatu apolipoproteiini L1 toksilisus, mille päästsid BCL2 prosurvival valgud [avaldatud parandus ilmub Am J Physiol Cell 30 C856, 2015]. Am J Physiol Cell Physiol 309: C332–C347, 2015

26. Bruno J, Pozzi N, Oliva J, Edwards JC: Apolipoproteiin L1 annab fosfolipiidvesiikulitele pH-switchable ioonide läbilaskvuse. J Biol Chem 292: 18344–18353, 2017

27. Thomson R, Finkelstein A: Inimese trüpanolüütiline faktor APOL1 moodustab tasapinnalistes lipiidide kaksikkihtides pH-ga reguleeritud katioonselektiivseid kanaleid: olulisus trüpanosoomi lüüsi jaoks. Proc Natl Acad Sci USA 112: 2894–2899, 2015

28. Ma L, Chou JW, Snipes JA, BharadwajMS, Craddock AL, Cheng D, Weckerle A, Petrovic S, Hicks PJ, Hemal AK, Hawkins GA, Miller LD, Molina AJ, Langefeld CD, Murea M, Parks JS, Freedman BI: APOL1 neeruriskiga variandid kutsuvad esile mitokondriaalse düsfunktsiooni. J Am Soc Nephrol 28: 1093–1105, 2017

29. Granado D, Mu¨ller D, Krausel V, Kruzel-Davila E, Schuberth C, Eschborn M, Wedlich-So¨ldner R, Skorecki K, Pavensta¨dt H, Michgehl U, Weide T: Intratsellulaarsed APOL1 riskivariandid põhjustavad tsütotoksilisus, millega kaasneb energia ammendumine. J Am Soc Nephrol 28: 3227–3238, 2017

30. Shah SS, Lannon H, Dias L, Zhang JY, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: APOL1 neeruriski variandid kutsuvad esile rakusurma mitokondriaalse translokatsiooni ja mitokondriaalse läbilaskvuse üleminekupoori avamise kaudu. J Am Soc Nephrol 30: 2355–2368, 2019

31. Beckerman P, Bi-KarchinJ, ParkAS, QiuC, Dummer PD, SoomroI, Boustany-KariCM, Pullen SS, MinerJH, HuCA, Rohacs T, Inoue K, Ishibe S, Saleem MA, Palmer MB, Cuervo AM, Kopp JB, Susztak K: Inimese APOL1 riskivariantide transgeenne ekspressioon podotsüütides kutsub hiirtel esile neeruhaiguse. Nat Med 23: 429–438, 2017

32. Friedman DJ, Pollak MR: APOL1 ja neeruhaigus: geneetikast bioloogiani. Annu Rev Physiol 82: 323–342, 2020

33. Kopp JB, Nelson GW, Sampath K, Johnson RC, Genovese G, An P, Friedman D, Briggs W, Dart R, Korbet S, Mokrzycki MH, Kimmel PL, Limou S, Ahuja TS, Berns JS, Fryc J, Simon EE, Smith MC, Trachtman H, Michel DM, Schelling JR, Vlahov D, Pollak M, Winkler CA: APOL1 geneetilised variandid fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosi ja HIV-ga seotud nefropaatia korral. J Am Soc Nephrol 22: 2129–2137, 2011

34. Kasembeli AN, Duarte R, Ramsay M, Mosiane P, Dickens C, DixPeek T, Limou S, Sezgin E, Nelson GW, Fogo AB, Goetsch S, Kopp JB, Winkler CA, Naicker S: APOL1 riskivariandid on tugevalt seotud HIV-ga seotud nefropaatiaga mustanahalistel lõuna-aafriklastel. J Am Soc Nephrol 26: 2882–2890, 2015

35. Freedman BI, Langefeld CD, Andringa KK, Croker JA, Williams AH, Garner NE, Birmingham DJ, Hebert LA, Hicks PJ, Segal MS, Edberg JC, Brown EE, Alarco´n GS, Costenbader KH, Comeau ME, Criswell LA, Harley JB, James JA, Kamen DL, Lim SS, Merrill JT, Sivils KL, Niewold TB, Patel NM, Petri M, Ramsey-Goldman R, Reveille JD, Salmon JE, Tsao BP, Gibson KL, Byers JR, Vinnikova AK, Lea JP, Julian BA, Kimberly RP; Lupusnefriit – lõppstaadiumis neeruhaiguse konsortsium: luupusnefriidiga afroameeriklaste lõppstaadiumis neeruhaigus on seotud APOL1-ga. Artriit Rheumatol 66: 390–396, 2014

36. Larsen CP, BeggsML, SaeedM, Walker PD: Apolipoproteiin L1 riskivariandid, mis on seotud süsteemse erütematoosluupusega seotud kollapseeruva glomerulopaatiaga. J Am Soc Nephrol 24: 722–725, 2013

37. Larsen CP, Beggs ML, Walker PD, Saeed M, Ambruzs JM, Messias NC: APOL1 riskialleelide histopatoloogiline toime PLA2-ga seotud membraanse glomerulopaatia korral. Am J Kidney Dis 64: 161–163, 2014

38. Markowitz GS, Nasr SH, Stokes MB, D'Agati VD: ravi IFN-alfa, -beeta või -gammaga on seotud fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosi kokkuvarisemisega. Clin J Am Soc Nephrol 5: 607–615, 2010

39. Foster MC, Coresh J, Fornage M, Astor BC, Grams M, Franceschini N, Boerwinkle E, Parekh RS, Kao WH: APOL1 variandid, mis on seotud kroonilise neeruhaiguse suurenenud riskiga afroameeriklaste seas. J Am Soc Nephrol 24: 1484–1491, 2013

40. Friedman DJ, Kozlitina J, Genovese G, Jog P, Pollak MR: APOL1 populatsioonipõhine riskihinnang neeruhaiguste kohta.JAm Soc Nephrol 22: 2098–2105, 2011

41. Peralta CA, Bibbins-Domingo K, Vittinghoff E, Lin F, Fornage M, Kopp JB, Winkler CA: APOL1 genotüübi ja rassi erinevused juhtunud albuminuurias ja neerufunktsiooni languses. J Am Soc Nephrol 27: 887–893, 2016

42. Ng DK, Robertson CC, Woroniecki RP, Limou S, Gillies CE, Reidy KJ, Winkler CA, Hingorani S, Gibson KL, Hjorten R, Sethna CB, Kopp JB, Moxey-Mims M, Furth SL, Warady BA, Kretzler M, Sedor JR, Kaskel FJ, Sampson MG: APOL1-seotud glomerulaarhaigus Aafrika-Ameerika laste seas: laste kroonilise neeruhaiguse (CKiD) ja nefrootilise sündroomi uuringuvõrgustiku (NEPTUNE) rühmade koostöö. Nephrol Dial Transplant 32: 983–990, 2017

43. Ekulu PM, Nkoy AB, Betukumesu DK, Aloni MN, Makulo JRR, Sumaili EK, Mafuta EM, Elmonem MA, Arcolino FO, Kitetele FN, Lepira FB, van den Heuvel LP, Levtchenko EN: APOL1 riski genotüübid on seotud varajase algusega neerukahjustus lastel Sahara-taguses Aafrikas. Kidney Int Rep 4: 930–938, 2019

44. Kopp JB, Winkler CA, Zhao X, Radeva MK, Gassman JJ, D'Agati VD, Nast CC, Wei C, Reiser J, Guay-Woodford LM, Pollak MR, Hildebrandt F, Moxey-Mims M, Gipson DS, Trachtman H, Friedman AL, Kaskel FJ; FSGS-CT uuringukonsortsium: apolipoproteiin L1--ga seotud nefropaatia kliinilised tunnused ja histoloogia FSGS-i kliinilises uuringus. J Am Soc Nephrol 26: 1443–1448, 2015

45. Robertson CC, Gillies CE, Putler RKB, Ng D, Reidy KJ, Crawford B, Sampson MG: APOL1 riski genotüüpide ja enneaegse sünnituse uurimine Aafrika-Ameerika elanikkonna kohortides. Nephrol Dial Transplant 32: 2051–2058, 2017

46. ​​Ulasi II, Tzur S, Wasser WG, Shemer R, Kruzel E, Feigin E, Ijoma CK, Onodugo OD, Okoye JU, Arodiwe EB, Ifebunandu NA, Chukwuka CJ, Onyedum CC, Ijoma UN, Nna E, Onuigbo M, Rosset S, Skorecki K: APOL1 riskivariantide kõrge populatsiooni sagedus on seotud mittediabeetilise kroonilise neeruhaiguse suurenenud levimusega Nigeeria kaguosast pärit Igbo inimeste seas. Nephron Clin Pract 123: 123–128, 2013

47. Riella C, Siemens TA, Wang M, Campos RP, Moraes TP, Riella LV, Friedman DJ, Riella MC, Pollak MR: APOL{1}}seotud neeruhaigus Brasiilias. Kidney Int Rep 4: 923–929, 2019

48. Udler MS, Nadkarni GN, Belbin G, Lotay V, Wyatt C, Gottesman O, Bottinger EP, Kenny EE, Peeter I: Geneetilise Aafrika esivanemate mõju eGFR-ile ja neeruhaigustele. J Am Soc Nephrol 26: 1682–1692, 2015

49. Kramer HJ, Stilp AM, Laurie CC, Reiner AP, Lash J, Daviglus ML, Rosas SE, Ricardo AC, Tayo BO, Flessner MF, Kerr KF, Peralta C, Durazo-Arvizu R, Conomos M, Thornton T, Rotter J, Taylor KD, Cai J, Eckfeldt J, Chen H, Papanicolau G, Franceschini N: Aafrika esivanemate spetsiifilised alleelid ja neeruhaiguste risk hispaanlastel / latiinodel. J Am Soc Nephrol 28: 915–922, 2017

50. Nadkarni GN, Gignoux CR, Sorokin EP, Daya M, Rahman R, Barnes KC, Wassel CL, Kenny EE: APOL1 neeruriski variantide ülemaailmsed sagedused. N Engl J Med 379: 2571–2572, 2018

51. Reidy KJ, Hjorten R, Parekh RS: APOL1 ja neeruhaiguste geneetiline risk Aafrika päritolu lastel ja noortel täiskasvanutel. Curr Opin Pediatr 30: 252–259, 2018

52. Freedman BI, Julian BA, Pastan SO, Israni AK, Schladt D, Gautreaux MD, Hauptfeld V, Bray RA, Gebel HM, Kirk AD, Gaston RS, Rogers J, Farney AC, Orlando G, Stratta RJ, Mohan S, Ma L, Langefeld CD, Hicks PJ, Palmer ND, Adams PL, Palanisamy A, Reeves-Daniel AM, Divers J: Apolipoproteiini L1 geenivariandid surnud elundidoonoritel on seotud neeru allotransplantaadi puudulikkusega. Am J Transplant 15: 1615–1622, 2015

53. Freedman BI, Pastan SO, Israni AK, Schladt D, Julian BA, Gautreaux MD, Hauptfeld V, Bray RA, Gebel HM, Kirk AD, Gaston RS, Rogers J, Farney AC, Orlando G, Stratta RJ, Mohan S, Ma L, Langefeld CD, Bowden DW, Hicks PJ, Palmer ND, Palanisamy A, Reeves-Daniel AM, Brown WM, Divers J: APOL1 genotüüp ja neerusiirdamise tulemused surnud Aafrika-Ameerika doonoritelt. Siirdamine 100: 194–202, 2016

54. Reeves-Daniel AM, DePalma JA, Bleyer AJ, Rocco MV, Murea M, Adams PL, Langefeld CD, Bowden DW, Hicks PJ, Stratta RJ, Lin JJ, Kiger DF, Gautreaux MD, Divers J, Freedman BI: The APOL1 geen ja allografti ellujäämine pärast neerusiirdamist. AmJ Transplant 11: 1025–1030, 2011

55. Lee BT, Kumar V, Williams TA, Abdi R, Bernhard, Dyer C, Conte S, GenoveseG, RossMD, FriedmanDJ, Gaston R, Milford E, Pollak MR, Chandraker A: Aafrika-Ameerika neerusiirdamise saajate genotüüp APOL1 ei mõjuta 5-aastast allografti ellujäämist. Am J Transplant 12: 1924–1928, 2012

56. Shukha K, Mueller JL, Chung RT, Curry MP, Friedman DJ, Pollak MR, Berg AH: Enamik ApoL1 eritub maksas. J Am Soc Nephrol 28: 1079–1083, 2017

57. KozlitinaJ, Zhou H, Brown PN, Rohm RJ, Pan Y, Ayanoglu G, Du X, Rimmer E, Reilly DF, Roddy TP, Cully DF, Vogt TF, Blom D, Hoek M: riskivariandi APOL1 plasmatasemed populatsioonipõhises kohordis ei seostu neeruhaigusega. J Am Soc Nephrol 27: 3204–3219, 2016

58. Freedman BI, Moxey-Mims M: APOL1 pikaajalise neerusiirdamise tulemuste võrgustik-APOLLO. Clin J Am Soc Nephrol 13: 940–942, 2018

59. Doshi MD, Ortigosa-Goggins M, Garg AX, Li L, Poggio ED, Winkler CA, Kopp JB: APOL1 genotüüp ja mustanahaliste elusdoonorite neerufunktsioon. J Am Soc Nephrol 29: 1309–1316, 2018

60. Locke JE, Sawinski D, Reed RD, Shelton B, MacLennan PA, Kumar V, Mehta S, Mannon RB, Gaston R, Julian BA, Carr JJ, Terry JG, KilgoreM, Massie AB, Segev DL, Lewis CE: Apolipoprotein L1 ja kroonilise neeruhaiguse risk noortel potentsiaalsetel elusadoonoritel. Ann Surg 267: 1161–1168, 2018

61. Mena-Gutierrez AM, Reeves-Daniel AM, Jay CL, Freedman BI: Praktilised kaalutlused APOL1 genotüpiseerimisel elus neerudoonori hindamisel. Siirdamine 104: 27–32, 2020

62. Julian BA, Gaston RS, Brown WM, Reeves-Daniel AM, Israni AK, Schladt DP, Pastan SO, Mohan S, Freedman BI, Divers J: rassi apolipoproteiini L1 genotüübiga asendamise mõju neerudoonori riskiindeksi arvutamisel . Am J Transplant 17: 1540–1548, 2017

David J. Friedman ja Martin R. Pollak