Taimeekstraktide ja antibiootikumide vahelise antibakteriaalse toime uurimise edenemine Ⅱ

3 Taimeekstraktide ja antibiootikumide sünergistlik antibakteriaalne mehhanism

Taimeekstraktid võivad suurendada bakterite tundlikkust antibiootikumide suhtes, inhibeerides antibiootikumide hüdrolüüsi/modifitseerimise ensüümide aktiivsust, muutes antibiootikumide sihtmärke, inhibeerides väljavoolupumba väljavoolu, suurendades membraanide läbilaskvust ja inhibeerides/puhastades biofilme.

LOODUSRAAPIDA TAIMEEKSTRUKTI TSISTANŠE JAOKSTÄIENDAB ANTIBIOOTIKA

Wecistanche'i tugiteenus

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

3.1 Antibiootikumide hüdrolüüsi/modifitseerimisensüümi aktiivsuse pärssimine

-laktamaas võib hüdrolüüsida ja hävitada penitsilliini-, tsefalosporiini- ja karbapeneemantibiootikume ning on antibiootikumide inaktiveerimise peamine põhjus, suurendades seeläbi bakterite resistentsust laktaamantibiootikumide suhtes[28]. Taimeekstraktid taastavad bakterite tundlikkuse antibiootikumide suhtes, pärssides -laktamaasi aktiivsust. Teng jt. leidis[29], et teaflaviin-3,3'-digallaat (TFDG) ja -laktaamantibiootikumidel on sünergistlik antibakteriaalne toime MRSA-le, ning tuvastas molekulaarse dünaamika simulatsiooni abil TFDG inhibeeriva mehhanismi laktamaasi suhtes. Leiti, et TFDG seondub Gln 242 ja Ser 369-ga, inhibeerides seeläbi -laktamaasi hüdrolüüsi aktiivsust ja muutes MRSA taas tundlikuks -laktaamantibiootikumide suhtes. Karumathil jt. uuris trans-cinnamaldehüüdi (TC) ja eugenooli (EG) ja 7 -laktaamantibiootikumide kombinatsiooni mõju multiresistentsele Acinetobacter baumanniile ja leidis, et TC ja EG koos antibiootikumidega võivad suurendada Acinetobacter baumannii tundlikkust kõigi antibiootikumide suhtes. Samal ajal reguleerisid RT-qPCR tulemuste kohaselt TC ja EG enamiku laktaamantibiootikumiresistentsusega seotud geenide, eriti blaP ja adeAB ekspressiooni. Näidati, et TC ja EG kontrollivad multiresistentse Acinetobacter'i nakatumist, pärssides laktamaasi aktiivsust[30]. Lisaks võivad parkhape, epigallokatehhiingallaat[31], müritsetiin[32], pipra eeterlik õli[33] jne pärssida laktamaasi aktiivsust in vitro ja tugevdada antibiootikumide antibakteriaalset toimet.

3.2 Väljavoolupumba väljavoolu pärssimine

Väljavoolupumbad (EP) on kõigi bakterite plasmamembraani olulised komponendid. Nad tunnevad ära ja pumpavad antibiootikumid rakust välja enne, kui antibiootikumid jõuavad ettenähtud sihtmärgini, vähendades rakusisese ravimi sisaldust ja arendades seega resistentsust antibiootikumide suhtes. Taimedel on mitmekesise keemilise struktuuri ja erinevate farmakoloogiliste omadustega sekundaarsed metaboliidid. Paljud ravimtaimede ekstraktide uuringud on näidanud, et on molekule, mis võivad blokeerida gramnegatiivsete ja grampositiivsete bakterite väljavoolupumpasid ja taastada antibiootikumide efektiivsuse, nii et antibiootikumid kogunevad bakterites teatud kontsentratsioonini, et saavutada bakteritsiidne toime. mõju. Kui genisteiini ja genisteiini kasutati kombinatsioonis norfloksatsiiniga, vähenes NorA transkriptsiooni ekspressioonitase oluliselt ja norfloksatsiini MIC väärtus vähenes 4 korda, mis suurendas kinoloonantibiootikumide antibakteriaalset toimet MRSA vastu[16]. DA et al. leidis, et pipra eeterlik õli võib taastada tetratsükliini ja tsiprofloksatsiini antibakteriaalse toime multiresistentse Staphylococcus aureuse vastu. Fluorestsentsi emissioonispekter kinnitas, et antibakteriaalne mehhanism seisnes selles, et pipra eeterlik õli pärssis NorA ja MepA väljavoolupumpade aktiivsust[33]. Kui Brasiilia Ida-Amasoonia kohalikest liikidest ekstraheeritud biflavonoide kasutati koos norfloksatsiiniga, võisid need pärssida Staphylococcus aureuse väljavoolu geene, nagu QacA/B, Tetk ja MsrA, ning norfloksatsiini MIC väärtus vähenes 8 võrra. korda[34]. Dwivedi et al. näitas, et vinblastiin võib oluliselt vähendada tetratsükliini ja streptomütsiini annust multiresistentsete kliiniliste isolaatide (KG-P2) korral ning võib samuti vähendada rakkude elujõulisust. Spekuleeritakse, et vinblastiini resistentsuse pöördumise mehhanism võib olla tingitud väljavoolupumpade pärssimisest [35].

3.3 Biokilede inhibeerimine või eemaldamine

Biofilm on bioloogiliste ja mittebioloogiliste pindade külge kinnitatud mikroobikooslus. Biokile moodustumine on keeruline mitmeetapiline protsess, mis hõlmab bakterite muundumist vabalt ujuvast planktoni vormist biokile moodustumise fikseeritud vormiks. See hõlmab peamiselt nelja põhietappi: kinnitumine objektide pinnale, vohamine, mikrokolooniate moodustumine ja küpsemine struktureeritud ja resistentseteks mikroobikooslusteks [36]. Biokilede moodustumine aitab kaasa antibiootikumiresistentsuse tekkele, mis on peamine põhjus, miks bakteriaalseid infektsioone on raske kontrollida. Taimeekstraktid võivad pärssida erinevate bakterite biokilede teket ja avaldada hävitavat mõju olemasolevatele biokiledele, soodustades antibiootikumide läbitungimist, muutes seeläbi bakterite resistentsuse. Kart jt. leidis, et [13] tsiprofloksatsiini minimaalset biokile inhibeerivat kontsentratsiooni koos kurkumiini, baicaleiini ja fraksinoüüliga saab vähendada 30–60 korda võrreldes ainult tsiprofloksatsiiniga, mis näitab, et taimeekstrakte saab kasutada koos antibiootikumidega biokilede pärssimiseks või kõrvaldamiseks. Bahari et al. [37], kui asitromütsiini ja gentamütsiini kasutati koos kurkumiiniga, vähenes Pseudomonas aeruginosa biokile moodustumine oluliselt ja inhibeeriv toime sõltus kontsentratsioonist. Lisaks näitas 1/4 MIC (64 µg/mL) asitromütsiini ja 1/4 MIC (32 µg/mL) kurkumiini kombinatsioon biokilede kasvu suurimat pärssivat toimet.

3.4 Suurendage membraani läbilaskvust

Mõned bakterid vähendavad pooride valkude või muude selektiivsete valgukanalite täitmist, mille tulemuseks on rakumembraani antibiootikumide läbilaskvuse vähenemine ja ravimite sisenemine bakterirakkudesse, arendades seega antibiootikumiresistentsust. Taimeekstraktid seonduvad bakterirakumembraanide lipiididega ja hävitavad rakuseina struktuuri, põhjustades terviklikkuse kahjustusi, suurendades rakumembraani läbilaskvust ja rakusisest antibiootikumide sisaldust, rakusisalduse kadu ja rakusurma[38]. Apinundecha et al. jälgis ingveri ja kloksatsilliini kombineeritud kasutamise mõju MRSA-le, kasutades skaneerivat elektronmikroskoopiat ja transmissioonielektronmikroskoopiat[39]. Kombineeritud kasutamise korral ilmnesid MRSA rakkude pinnale mõlgid, praod, vesiikulite struktuurid ja ilmne rakulüüs. MRSA rakuseinte, rakumembraanide ja raku sisu lekkimine muutus ning rakku sisenevate antibiootikumide hulk suurenes, näidates olulist sünergistlikku antibakteriaalset toimet. Lisaks võivad taimeekstraktid suurendada ka gramnegatiivsete bakterite rakumembraani läbilaskvust. Qu et al. leidis, et tetratsükliini ja kvertsetiini kombineeritud kasutamine avaldas samuti hävitavat mõju Escherichia coli rakumembraani terviklikkusele, suurendades selle läbilaskvust, suurendades -galaktosidaasi ja aluselise fosfataasi taset, suurendades rakuvälist ATP sisaldust ja suurendades seeläbi tetratsükliini omastamist. pärssides Escherichia coli kasvu ja muutes multiresistentse Escherichia coli taas tundlikuks tetratsükliini suhtes [15]. Kui baicaleiini kasutati kombinatsioonis doksütsükliiniga, suurenes propiidiumjodiidi (PI) ja 1-N-fenüülnaftüülamiini (NPN) fluorestsentsi intensiivsus ning -galaktosidaasi ja ATP rakuväline sisaldus. Uuringud on kinnitanud, et nende kahe ravimi kombineeritud kasutamine võib pärssida Mg2+ seondumist lipiid A-ga, et hävitada gramnegatiivsete bakterite rakumembraan, inhibeerides seeläbi sünergistlikult gramnegatiivsete bakterite kasvu ja vähendades nende ravimite toimet. vastupanu [40].

3.5 Antibiootikumi sihtmärgi muutmine

Paljude antibiootikumide selektiivne toksilisus bakteritele on tingitud nende kõrgest afiinsusest ja spetsiifilisusest bakterite sihtmärkide suhtes. Pärast sihtmärgiga seondumist inhibeeritakse vastav raku funktsioon, mõjutades seeläbi bakterite kasvu või isegi surma. Üks peamisi bakterite antibiootikumiresistentsuse määrajaid on antibiootikumi sihtmärgi struktuurne muutus või modifitseerimine. Penitsilliini siduv valk 2a (PBP2a) on ensüüm, mis katalüüsib peptidoglükaani biosünteesi käigus kahe külgneva peptiidi varre vahelist ristsidumise reaktsiooni, mis võib vähendada -laktaamantibiootikumide antibakteriaalset aktiivsust ja seega indutseerida antibiootikumiresistentsust. Taimeekstraktid võivad suurendada bakterite afiinsust laktaamantibiootikumide suhtes, inhibeerides PBP2a, muutes need taas antibiootikumide suhtes tundlikuks. Chang et al. leidis, et tremasooni ja väikese annuse oksatsilliini kombinatsioon vähendas mecA ekspressiooni ja avaldas selle antibakteriaalset toimet, reguleerides negatiivselt MRSA PBP2a, vähendades seeläbi selle resistentsust. Wang et al. leidis, et [42], kui trans-kaneelmaldehüüdi kombineeriti kaheksa antibiootikumiga, võib antibiootikumide annust vähendada 2–16 korda. Kui trans-kaneeldehüüdi mõju mecA transkriptsioonigeenile ja MRSA PBP2a-le analüüsiti RT-PCR ja Western blot meetodil, leiti, et nii geeni transkriptsioon kui ka valgu tase on oluliselt mõjutatud, mis näitab, et selle peamine mehhanism oli vähendada PBP2a tootmine. Vankwani et al. kinnitas Moringa varre koore ja ampitsilliini inhibeerivat toimet -laktamaasile joodi värvitustamise teel ja kinnitas Western blot tulemuste abil PBP2a ekspressiooni blokeerivat toimet ning taastas MRSA tundlikkuse -laktaamantibiootikumide suhtes [43].

4 Kokkuvõte ja väljavaade

Antibiootikumide ebaratsionaalse kasutamise või isegi kuritarvitamise tõttu muutub bakterite resistentsus üha tõsisemaks, mis ohustab tõsiselt inimeste ja kariloomade tervist. Taimsed ekstraktid, nagu terpeenid, alkaloidid, flavonoidid jne, millel on praegu teadaolevalt antibakteriaalne toime, on hea antibakteriaalse toimega, vähendavad bakterite resistentsust, viivitavad või isegi pööravad tagasi bakterite resistentsust, kuid eraldi kasutamisel on antibakteriaalse toime periood pikk. , annus on suur ja see on alles uurimise algusjärgus. Bakteriaalsete infektsioonide paremaks ennetamiseks ja tõrjeks ning efektiivsuse parandamiseks tuleks tugevdada antibiootikumide kombineeritud rakendusuuringuid, vähendada taimeekstraktide ja antibiootikumide annuseid, vähendada ravimite ulatuslikust kasutamisest põhjustatud toksilisi kõrvalmõjusid. Vähendades tuleks vähendada bakterite tundlikkust antibiootikumide suhtes ja aeglustada resistentsete tüvede teket, vähendades bakterite antibiootikumiresistentsust.

Taimeekstraktid suurendavad bakterite tundlikkust antibiootikumide suhtes, inhibeerides antibiootikumide hüdrolüüsi/modifitseerimise ensüümide aktiivsust, muutes antibiootikumide sihtmärke, inhibeerides väljavoolupumba väljavoolu, suurendades membraanide läbilaskvust ja inhibeerides/puhastades biofilme, pakkudes teostatavat strateegiat bakterite resistentsuse vähendamiseks. Kuigi taimeekstraktide ja antibiootikumide kombinatsioon on paljudes praegustes uuringutes näidanud silmapaistvat sünergistlikku antibakteriaalset toimet, ei ole see järgmistes uuringutes soovitud antibakteriaalset toimet saavutanud, mis on sageli seotud liigse sõltuvusega in vitro eksperimentaalsetest uuringutest ja loomkatsemudelitest. Seetõttu jääb tulevaste uuringute keskmeks taimeekstraktide in vivo antibakteriaalse mehhanismi põhjalik uurimine koos mitmete kliiniliste tüvetestidega, et sõeluda ja välja töötada uusi ja tõhusaid kombineeritud raviskeeme, et ületada kombineeritud kasutamise praegused puudused. taimeekstraktidest ja antibiootikumidest.

Viited

[1] ZHUO H, ZHANG X, LI M, ZHANG Q jt. Uudse antimikroobse peptiidi antibakteriaalsed ja põletikuvastased omadused, mis on saadud

LL-37[J]. Antibiootikumid (Basel), 2022, 11 (6): 754.

[2] HUANG Z, YUAN T, CHEN J jt. Hõlmikpuu ekstraktide erineva polaarsusega osade neuroprotektiivne ja antioksüdantne toime

biloba leht ja Zingiber officinale risoom Yongzhoust[J]. Frontiers in Chemistry, 2022, 7. september;10:984495.

[3] SUN L, TANG Z, WANG M jt. Psoralea corylifolia L. seemnete antimikroobsete koostisainete ja nendega seotud mehhanismide uurimine

metitsilliiniresistentne Staphylococcus aureus. [J]Molecules, 2022, 27 (20): 6952.

[4] ISLAM MA, AKHTAR Z, HASSAN MZ jt. Antibiootikumide väljastamise skeem apteekides vastavalt WHO juurdepääsule, jälgimisele, reservile

(AWaRe) klassifikatsioon Bangladeshis[J]. Antibiootikumid (Basel), 2022, 11 (2): 247.

[5] CHOI SR, BRITIGAN BE, NARAYANASAMY P. Raua/heemi ainevahetusele suunatud gallium(III) nanoosakesed on aktiivsed ekstratsellulaarsete vastu

ja intratsellulaarsed Pseudomonas aeruginosa ja Acinetobacter baumannii [J]. Antimikroobsed ained ja keemiaravi, 2019, 63(4):e02643-18.

[6] MCINNES RS, MCCALLUM GE, LAMBERTE LE jt. Antibiootikumiresistentsuse geenide horisontaalne ülekanne inimese soolestikus

mikrobioom [J]. Current Opinion in Microbiology, 2020, 53:35-43.

[7] SUBRAMANIAM G, GIRISH M. Antibiootikumiresistentsus – infektsioonide taastekke põhjus[J]. India ajakiri

Pediatrics, 2020, 87 (11):937-944.

[8] ROCHA DC, DA SILVA ROCHA C, TAVARES DS jt. Veterinaarantibiootikumid ja taimefüsioloogia: ülevaade [J]. The Science of the

Kogu keskkond, 2021 767: 144902.

[9] LI Z, LI M, ZHANG Z jt. Antibiootikumid Hiina veekeskkonnas: ülevaade ja metaanalüüs [J]. Ökotoksikoloogia ja keskkond

Ohutus, 2020, 199:110668.

[10] LIU XH, LU SY, GUO W jt. Antibiootikumid veekeskkonnas: järvede ülevaade, Hiina [J]. Totaalsuse teadus

Keskkond, 627, 1195-1208.

[11] SUN Y, ZHANG M, OU Z jt. Siseruumide mikrobioom, mikroobsed ja taimsed metaboliidid, keemilised ühendid ja astma sümptomid juunioridel

keskkooliõpilased: mitmekeskuseline ühendus õpib Malaisias[J]. European Respiratory Journal, 2022,60(5):2200260.

[12] TAN Z, DENG J, YE Q jt. Loodusliku päritoluga flavonoidide antibakteriaalne toime [J]. Meditsiini aktuaalsed teemad

Chemistry, 2022, 22(12):1009-1019.

[13] KART D, REÇBER T, NEMUTLU E jt. Tsiprofloksatsiini subinhibeerivad kontsentratsioonid üksi ja kombinatsioonid taimse päritoluga

P. aeruginosa biokilede vastased ühendid ja nende mõju P. aeruginosa biokilede metaboolsele profiilile[J]. Antibiootikumid

(Basel).2021,10(4):414