Kokkuvõte: kasvajast on saanud üks peamisi inimeste tervist ohustavaid haigusi. Tavalistel kasvajaravidel on tõsised kõrvalmõjud ja need on altid ravimiresistentsusele, samas kui uued ravimeetodid on kallid ja koormavad patsiente raskelt.Hiina maitsetaimedtõhusad kasvajate ravis sisaldavad erinevaid looduslikke toimeaineid ja paljud kliinilises praktikas kasutatavad kasvajavastased ravimid on saadud Hiina ravimtaimedest.PolüsahhariididHiina ravimtaimedes üldlevinud, neid on lihtne ekstraheerida ning neil on kasvajavastane, viirusevastane ja antioksüdantne toime. Uuringud on näidanud, etpolüsahhariididHiina ürtidest on märkimisväärnekasvajavastane toimeja neid iseloomustab mitme sihtmärgi ja mitme mehhanismiga toimimine, mis võib vältida ravimiresistentsuse teket, millel on suur uurimisväärtus ja potentsiaal areneda uuteks kasvajavastasteks ravimiteks. Nende kasvajavastased mehhanismid hõlmavad peamiselt kasvaja proliferatsiooni pärssimist, apoptoosi soodustamist, autofagia esilekutsumist, mõju rakutsüklile, kasvaja angiogeneesi pärssimist, epiteeli-mesenhümaalse ülemineku (EMT) ja immuunsuse moduleerimist, kasvaja oksüdatiivse stressi soodustamist ja fosfatidüülinositooli 3-kinaasi / proteiinkinaasi B (PI3K/Akt), Toll-like retseptorite 4 (TLR4), mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasi / tuumafaktor-kappa B (MAPK/NF-κB), adenosiin 5' regulatsioon -monofosfaat (AMP) - aktiveeritud proteiinkinaas / rapamütsiini mehaaniline sihtmärk (AMPK/mTOR), epidermise kasvufaktori retseptor / rakuvälise signaaliga reguleeritud kinaas (EGFR/ERK), p53 ja Wnt/-kateniini signaalirajad.

Märksõnad: Hiina maitsetaimed;polüsahhariidid;kasvajavastane toime;mehhanismid;signalisatsiooniteed

Kasvaja on peamine haigus, mis põhjustab inimese surma. Ennustatakse, et aastaks 2030 kasvab vähihaigete arv maailmas 24,6 miljonini, vähisurmade arv aga 13 miljonini [1]. Viimastel aastatel on kasvajate esinemissagedus ja suremus minu riigis aasta-aastalt kasvanud. Patsientidel ei esine varajases staadiumis sageli ilmseid sümptomeid, mistõttu nad jäävad ilma parimast ravivõimalusest ning täiustatud ravi hind on kõrge, mis põhjustab patsientidele ja ühiskonnale suure majandusliku koormuse. Praegu on tavapärased ravimeetodid peamiselt kiiritusravi, keemiaravi ja kirurgia, kuid need on altid ravimiresistentsuse ja tõsiste kõrvaltoimete tekkeks. Uuringud on näidanud, et kasvajad on erineval määral resistentsed erinevate kemoterapeutikumide ja sihtravimite suhtes ning ravimiresistentsus on tõsiselt mõjutanud kasvajapatsientide elukvaliteeti ning sellest on saanud üks peamisi väljakutseid kasvajaravis [2].

Traditsiooniline hiina meditsiin rõhutab kasvajaravi aspektist õigluse tugevdamise ja patogeensete tegurite kõrvaldamise kombinatsiooni ning pöörab tähelepanu haiguste igakülgsele ja mitmekülgsele ravile. See võib stabiliseerida kasvaja kahjustusi, parandada patsientide sümptomeid ja parandada elukvaliteeti. Sellel on ainulaadsed eelised. Kaasaegsed farmakoloogilised uuringud on leidnud, et traditsioonilise hiina meditsiini toimeained ei suuda mitte ainult tõhusalt pärssida kasvajate kasvu, vaid neil on ka oluline eelis – vähem toksilised ja kõrvalmõjud. Enamik praegu kliinilises praktikas kasutatavatest kasvajavastastest ravimitest, nagu kamptotetsiinid, polüsahhariidid, harringtoniinid, paklitakseel ja vinblastiin, on saadud Hiina taimsetest ravimitest. Traditsioonilise hiina meditsiini polüsahhariid on looduslik makromolekul, mida leidub laialdaselt mitmesugustes Hiina meditsiinilistes materjalides ja millel ei ole kehale kahjulikku mõju [3-4]. Mitmed uuringud on näidanud, et traditsioonilise hiina meditsiini polüsahhariididel on mitmesugused bioloogilised toimed, nagu kasvajavastane [5], viirusevastane [6], oksüdatsioonivastane [7] ja immuunregulatsioon [8], sealhulgas anti- kasvaja mõju on eriti silmatorkav mitme vaatenurga ja mitme mehhanismiga. Sünergiline omadus võib vältida ravimiresistentsuse teket, inhibeerides seeläbi tõhusalt kasvaja proliferatsiooni, diferentseerumist ja metastaase, mis on muutunud praeguste uuringute keskmeks.

1 Inhibeerib kasvajarakkude proliferatsiooni

Tavaolukorras läbivad inimrakud tavaliselt korrapärase proliferatsiooni, diferentseerumise, vananemise ja apoptoosi. Geenimutatsiooni või kromosomaalse mutatsiooni tõttu muutuvad rakud vähkkasvajaks ning nende proliferatsiooni- ja diferentseerumistegevus muutub ebanormaalselt aktiivseks. Uuringud on näidanud, et traditsioonilise Hiina meditsiini polüsahhariidid võivad tõhusalt pärssida kasvajarakkude proliferatsiooni ja diferentseerumist.Cistanche polüsahhariidinhibeerib eesnäärmevähi rakku PC-3 [9], psülliumi polüsahhariid pärsib rinnavähirakku DAMB-231 [10] ja Cordyceps sinensise polüsahhariid pärsib käärsoolevähi rakku HCT116 [11]. Sõltuvus, mis on positiivses korrelatsioonis toime kestusega.

2 Edendada kasvajarakkude apoptoosi

2.1 Mitokondriaalne rada

Apoptoos on oluline viis kahjustatud või nakatunud rakkude puhastamiseks, et säilitada kudede terviklikkus ja raku homöostaas, ning seda iseloomustab raku kromatiini kondenseerumine, kaspaaside aktiveerimine, DNA fragmenteerumine ja mitokondriaalse membraani muutused. TCM-i polüsahhariidide poolt indutseeritud kasvajarakkude apoptoosi teed jagunevad peamiselt mitokondriaalseks rajaks (endogeenne rada) ja surmaretseptori rajaks (eksogeenne rada). Endogeenses rajas põhjustavad polüsahhariidid sageli muutusi mitokondriaalse membraani potentsiaalis ja kaspaasi{1}} aktivatsiooni kasvajarakkudes, käivitades mitu kaspaasist sõltuvat rada, sealhulgas kaspaas-3 aktiveerimise ja lõpuks tsütokroom C vabanemise. indutseerida apoptoosi. LIU jt[12] leidsid, et Angelica polüsahhariid toimib otseselt Gal-3-le, aktiveerib kaspaasi-9 ja kaspaasi-3 ning põhjustab leukeemiarakkude apoptoosi.

Atractylodes polüsahhariid vähendab mitokondriaalse membraani potentsiaali, mis põhjustab Eca-109 rakkude annusest sõltuvat apoptoosi [13].

2.2 Surma retseptori rada

Eksogeensel teel indutseerivad TCM-i polüsahhariidid peamiselt surmaretseptorite ja nende ligandide seondumist, aktiveerivad kaspaasi-8 ja põhjustavad apoptoosi. YU et al. [14] kasutas voolutsütomeetriat apoptoosi tuvastamiseks ja Western blotti surmafaktori (Fas), surmafaktori retseptori (Fas-L), kaspaasi-3 ja kaspaasi-8 tuvastamiseks, mis näitab, et polüsahhariidi polüsahhariidid indutseerides Fas ja Fas-L ekspressiooni, reguleerib PTP üles kaspaasi-8, aktiveerides seeläbi kaspaasi-3, mille tulemuseks on SPC-A-1 rakkude apoptoos. Kokkuvõtteks võib öelda, et traditsioonilise hiina meditsiini polüsahhariidid võivad soodustada kasvajarakkude apoptoosi endogeensetest või eksogeensetest radadest, aktiveerides kaspaasi ja surma retseptoreid.

3 Reguleerib autofagiat kasvajarakkudes

Autofagia on protsess, mille käigus rakud moodustavad topeltmembraanseid autofaagilisi vesiikuleid ja lagundavad vesiikulites lüsosoomide kaudu valke ja organelle. ]. Traditsioonilised Hiina meditsiini polüsahhariidid reguleerivad kasvaja autofagiat, toimides autofagia molekulidele Beclin{1}} ja LC3. [16] ravisid HeLa rakke Astragaluse polüsahhariididega ja tuvastasid autofagiaga seotud valkude ekspressioonitasemed polümeraasi ahelreaktsiooni (PCR) ja Western blot abil ning leidsid, et Astragalus polüsahhariidid reguleerisid Beclini-1, soodustades LC3 transformatsiooni, ja allareguleeritud autofagiaga seotud valgud. Fagotsütoosi markervalgu p62 ekspressioon soodustab autofagiat HeLa rakkudes.

Uuringud on näidanud, et pärast BxPC-3 rakkude töötlemist polüsahhariidi polüsahhariidiga RP-02-1 vähenesid autofagiaga seotud valgud LC3B ja Beclin-1 oluliselt, mis viitab RP{{5 inhibeerivale toimele. }} autofagia kohta pankrease vähirakkudes. Vastupidi, see soodustab kasvajarakkude apoptoosi ja polüsahhariidide kontsentratsiooni suurenemist

ja suurenes järk-järgult [17].

4 peatada rakutsükkel

Rakutsükkel on tihedalt reguleeritud bioloogiliste sündmuste jada, mis on tihedalt seotud kasvaja proliferatsiooni ja diferentseerumisega. Traditsioonilise Hiina meditsiini polüsahhariididel on kasvajarakkude tsüklit blokeeriv toime. Astragaluse polüsahhariid indutseerib hepatotsellulaarsetes kartsinoomirakkudes SMMC-7721 autofagiaga seotud valke, nagu LC3B, Beclin-1 ja p62.

Valge ekspressioon blokeeritakse DNA sünteesi varases staadiumis (G{{0}}/G1 faas) [18]. Lycium barbarum polüsahhariid LBGP-I-3 peatab MCF-7 rakutsükli G0/G1 faasis, tuvastades ja seondudes MCF-7 rakkude Toll-like retseptor 4 (TLR4) retseptoriga [19]. See tähendab, et traditsioonilise Hiina meditsiini polüsahhariidid pärsivad kasvajarakkude mitoosi, pärssides seeläbi kasvaja vohamist.

5 Inhibeerib kasvaja angiogeneesi

Uute veresoonte moodustumine ei saa mitte ainult pakkuda kasvaja kasvuks rikkalikke toitaineid, vaid pakkuda ka uut võimalust kasvaja metastaaside tekkeks. Angiogeneesi pärssimine on kasvajavastase aktiivsuse ja kasvaja metastaaside pärssimise eeltingimus. REN

jt [20] näitasid, et võilille polüsahhariid võib pärssida veresoonte endoteeli kasvufaktori (VEGF) ja HIF-1a ekspressiooni Transwelli, tuubi moodustamise katse, kana embrüo katse ja immunohistokeemia kaudu, pärssides seeläbi oluliselt maksavähi angiogeneesi. . PTP inhibeerib munasarjavähi kasvu ja angiogeneesi, vähendades CD34, epidermaalse kasvufaktori retseptori (EGFR) ja VEGF ekspressioonitasemeid [21]. Ülaltoodud uuringud on näidanud, et traditsioonilise Hiina meditsiini polüsahhariidid võivad tõhusalt vähendada VEGF-i ekspressiooni ja neil on kasvaja angiogeneesi pärssiv toime.

6 Inhibeerib kasvaja invasiooni ja metastaase

Kasvaja metastaasid viitavad protsessile, mille käigus kasvajarakud kleepuvad ekstratsellulaarse maatriksi külge, tungivad külgnevatesse kudedesse ja metastaaseeruvad. Metastaaside ja invasiooni võime on kasvaja pahaloomulise astme peamine ilming. Uuringud on näidanud, et Achyranthese polüsahhariid (ABP) võib pärssida kopsuvähi metastaase, pärssides invasiooniga seotud molekulide maatriksi metalloproteinaasi (MMP)-2 ja MMP-9 ekspressiooni, häirides invasiivset kaskaadi reaktsiooni [ 22]

. ZHONG et al. [23] uuris Atractylodes macrocephala polüsahhariidi (ALP) erinevate kontsentratsioonide mõju inimese osteosarkoomirakkude U-2 OS migratsioonile ja invasioonile, mis näitab, et ALP inhibeerib E-selektiini seondumist sLexiga, seondudes konkureerivalt E-ga. -selektiini, inhibeerides seeläbi tõhusalt E-selektiini seondumist sLexiga. Takistab HUVEC-ide adhesiooni, migratsiooni ja sissetungi U-2 OS-i poolt. Seetõttu võivad traditsioonilised Hiina meditsiini polüsahhariidid vähendada kasvajarakkude metastaase ja invasioonivõimet, inhibeerides MMP-sid või konkureerivalt seondudes E-selektiiniga.

7 Reguleerib epiteeli-mesenhümaalset üleminekut (EMT)

EMT on tihedalt seotud kasvaja metastaaside ja replikatsiooni võimega, hõlmates peamiselt MMP-sid, fibronektiini (FN), vimentiini, E-kadheriini ja muid sarnaseid molekule. EMT inhibeerimine on üks olulisi mehhanisme kasvaja metastaaside pärssimisel. ZHONG jt [22] ravisid A549 ja A549 polüsahhariidiga Achyranthes.

PC-9 rakud ja epiteelimarkerid E-kadheriin, -kateniin, mesenhümaalsed markerid N-kadheriin ja vimentiin, EMT-ga seotud transkriptsioonifaktorid Snail, EGFR ja Selle allavoolu signaaliradade ekspressioon näitab, et Achyranthesil on rohkem

Suhkur võib häirida EMT-d, konkureerides EGF-iga EGFR-iga seondumise pärast, inhibeerides seeläbi mesenhümaalsete markerite ekspressiooni. SUN jt [24] testisid Acanthopanax senticosus polüsahhariidi mõju mitteväikerakk-kopsuvähi rakuliini NCL-H520 invasioonile ja migratsioonivõimele Transwelli ja kriimustuskatsetega ning tuvastasid seotud valkude ekspressioonimuutused. -9, MMP-2, vimentiin ja FN1 reguleerivad üles E-kadheriini ekspressiooni ja lõpuks pärsivad kopsuvähirakkude epiteeli-mesenhümaalset üleminekut. Kokkuvõtteks võib öelda, et traditsioonilise hiina meditsiini polüsahhariidid inhibeerivad MMP-sid, FN-i, vimentiini, E-kaltsiumi

Mutsiin ja teised sellega seotud molekulid inhibeerivad EMT-d ja takistavad kasvajarakkude replikatsiooni ja metastaase.

8 Prooksüdatiivne stress

Oksüdatiivne stress tekib siis, kui reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) tase ületab raku koormuse, mis põhjustab raku oksüdatiivsete ja antioksüdantide süsteemide tasakaalustamatust. ROS-i sisaldus normaalsetes rakkudes on madal. ROS-i taseme tõustes kiireneb rakkude ainevahetus ja rakud prolifereeruvad kiiresti ning võib tekkida oksüdatiivne stress, mis võib põhjustada DNA kahjustusi ja viia vähini. Kui kasvajarakkude võime suureneb, läbivad kasvajarakud oksüdatiivse stressi ja apoptoosi [25-26]. Traditsioonilised Hiina meditsiini polüsahhariidid võivad tõsta ROS-i taset kasvajarakkudes, pärssida rakkude energia metabolismi ja soodustada oksüdatiivset stressi, pärssides seeläbi kasvaja proliferatsiooni. ZHANG et al. [27] ravisid käärsoolevähi rakku CT26 Dendrobium officinale polüsahhariidiga DOP ja leidsid, et DOP võib oluliselt tõsta rakusisese ROS-i taset, pärssida mitokondriaalset funktsiooni ja vähendada rakulise ATP sünteesi, pärssides seeläbi CT26 proliferatsiooni.

Müüa Cistanche kommid

9 Immuunsuse reguleerimine

9.1 Makrofaagid

9.1.1 Makrofaagide polarisatsiooni esilekutsumine Kasvajaga seotud makrofaagid (TAM) osalevad kasvaja mikrokeskkonna reguleerimises. Pärast mikrokeskkonna muutumist või TAM-ide spetsiifilist signaalistimulatsiooni saab makrofaagid polariseerida M1 ja M2 tüüpideks, millest M1 M2 tüüp sekreteerib peamiselt interleukiini (IL)-6, IL-12, kasvaja nekroosifaktorit ( TNF) ja teised tsütokiinid, millel on kasvajavastane toime; M2 tüüp sekreteerib peamiselt IL-10, IL-13, transformeerivat kasvufaktorit (TGF) ) – osaleb kudede paranemises ning soodustab kasvaja proliferatsiooni ja metastaase [28-29]. Uuringud on näidanud, et astragaluse polüsahhariid (RAP) muudab makrofaagide polarisatsiooni M2-tüübilt M1-tüüpi, aktiveerides Notch-raja, ja samal ajal soodustab M1-tüüpi markerite ekspressiooni makrofaagi RAW264.7 pinnal ning inhibeerib kasvaja teket. levik [30]. Arborvitae polüsahhariid POP2 vanuses 31.25-500 mg·L-1 ei saa mitte ainult soodustada IL-6 ja TNF- sekretsiooni, vaid soodustada ka IL-10 vabanemist. , mis näitab, et POP2 võib soodustada makrofaagide polariseerumist [31]].

9.1.2 Makrofaagide fagotsütoosi stimuleerimine

Makrofaagid puhastavad patogeenid üldiselt otsese fagotsütoosiga ja traditsioonilise Hiina meditsiini polüsahhariididel on makrofaagidele ilmne fagotsütoosiefekt. DONG jt.[32] täheldas pueraria polüsahhariidi mõju makrofaagi RAW264.7 võimele fagotsüteerida FITC-märgistatud Escherichia coli fluorestsentsmikroskoopia abil ja leidis, et polüsahhariidide kontsentratsiooni suurenemisega suurenes järk-järgult fluorestsentsi intensiivsus. Makrofaagide pinotsütoosivõime tuvastati neutraalse punase sissevõtmisega ja leiti, et võrreldes kontrollrühmaga soodustas pueraria polüsahhariid Ge-1 (62,5–500 mg·L-1) ​​makrofaagide neutraliseerumist kontsentratsioonist sõltuv viis Punase omastamine näitab, et pueraria polüsahhariidil Ge{10}} on makrofaagidele ilmne fagotsüütiline ja pinotsütootiline toime. Acanthopanax senticosus polüsahhariid AHP-II aktiveerib makrofaage ja soodustab neutraalse punase fagotsütoosi makrofaagide poolt, mis näitab, et AHP-II parandab oluliselt makrofaagide fagotsütoosi [33].

9.1.3 Lämmastikoksiidi NO taseme tõstmine

NO on rakkude proliferatsiooni inhibeeriv molekul, mida toodavad makrofaagid. Seda toodetakse peamiselt siis, kui aktiveeritud makrofaagid ekspresseerivad suures koguses NO süntaasi. See reguleerib peamiselt apoptoosiga seotud signaaliradu, indutseerides valkude või lipiidide peroksüdatsiooni ja DNA kahjustusi, mille tulemuseks on kasvajarakud. surm [34]. Astragaluse polüsahhariid APS reguleerib NO ja TNF-i taset üles, aktiveerides makrofaage [35]. MA jt[36] ekstraheerisid pojengidest pojengide polüsahhariide PSAP-1 ja PSAP-2 ning sekkusid makrofaagidesse in vitro ning leidsid, et pojengi polüsahhariidid soodustasid oluliselt makrofaagide vohamist, stimuleerisid makrofaage NO tootma ja tekitas tugevama immuunsuse. aktiivne.

Ülaltoodud eksperimentaalsed uuringud näitavad, et traditsioonilise hiina meditsiini polüsahhariidid võivad soodustada TAM-ide polariseerumist, parandada fagotsütaarset võimet, indutseerida neid tootma rakkude proliferatsiooni inhibeerivat molekuli NO ja erinevaid immuunfaktoreid, reguleerida kasvaja mikrokeskkonda ja parandada organismi kasvajavastast immuunsust. .

9.2 NK-rakkude aktiveerimine

NK-rakud on lümfoidsed kaasasündinud immuunrakud, mis toodavad peamiselt interferooni (IFN) ja aktiveerivad T- ja B-rakke ning millel on võime tappa erinevaid kasvajaid. Traditsioonilised Hiina meditsiini polüsahhariidid võivad aktiveerida NK-rakke

rakud, aktiveerivad organismi mitteadaptiivse immuunsuse kasvajate hävitamiseks. SUN et al. [37] toideti ženšenni polüsahhariidiga GPS-i tsüklofosfamiidiga indutseeritud immunosupressiooni mudelhiirtele ja eraldati põrnas NK-rakud. Nad leidsid, et võrreldes kontrollrühmaga oli NK-rakkude osakaal polüsahhariidimudeli hiirtel oluliselt suurenenud ja rakud. Proliferatsiooni pärssimine oli oluliselt suurenenud, mis näitab, et ženšenni polüsahhariidil on soodustav toime NK-rakkude tapmisvõimele. Rehmannia polüsahhariid soodustab NK-rakkude proliferatsiooni ja aktiveerimist hiirtel ning sellel on märkimisväärne inhibeeriv toime CT26 hiire ksenotransplantaatidele [38].

9.3 DC-de aktiveerimine

Cells DC rakud on professionaalsed antigeeni esitlevad rakud, mis diferentseeruvad ja küpsevad pärast stimuleerimist või antigeenide allaneelamist, et stimuleerida organismi immuunvastust. Astragaluse polüsahhariid PG2 soodustab põrna alalisvoolurakkude diferentseerumist ja küpsemist, suurendades seeläbi T-rakkude poolt vahendatud kasvajavastast toimet [39]. Traditsioonilised Hiina meditsiini polüsahhariidid aktiveerivad peamiselt alalisvoolurakke, reguleerides TLR4 ja käivitavad organismi adaptiivse kasvajavastase immuunsuse. Lycium barbarum polüsahhariid LBP reguleerib üles TLR4, p38, ekstratsellulaarse signaaliga reguleeritud kinaasi (ERK) 1/2, aminoterminaalset kinaasi

Blimp1 (JNK) ja Blimp1 ekspressioon soodustab peamiste histo-ühilduvuskompleksi (MHC) II klassi molekulide ning CD80 ja CD86 sekretsiooni ning suurendab IL-4 ja IL-6 tootmist. , indutseerides seeläbi alalisvoolurakkude küpsemist [40]. Portulaca oleracea polüsahhariid indutseerib DC-rakkude aktivatsiooni, reguleerides TLR4/MyD88/tuumafaktori (NF)-κB rada, näidates olulist pärssivat toimet rinnavähi kasvule ja kopsumetastaasidele [41].

9.4 Muud immuunrakud

Traditsioonilise hiina meditsiini polüsahhariid soodustab ka T- ja B-lümfotsüütide proliferatsiooni ning tõstab organismi immuunsust. Polygonatum polüsahhariid suurendas immuunsupresseeritud hiirte harknääre ja põrna indekseid, suurendas valgete vereliblede arvu veres ja CD4 pluss /CD8 pluss T-rakkude suhet hiirtel annusest sõltuval viisil [42]. Atractylodes polüsahhariid PAMK võib vähendada tsüklofosfamiidi poolt põhjustatud immunosupressiooni, soodustades T- ja B-rakkude proliferatsiooni ning suurendades valgete vereliblede osakaalu [43].

9.5 Tsütokiinid

Traditsioonilised Hiina meditsiini polüsahhariidid tapavad kasvajaid, soodustades IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, IFN-, TNF- ja teiste tsütokiinide vabanemist immuunsüsteemi kaudu. rakud. Jia Xi jt. [44] manustati Lewise kopsuvähi hiirtele erinevas kontsentratsioonis Hedyotis diffusa polüsahhariide ja avastasid, et Hedyotis diffusa polüsahhariidid võivad oluliselt tõsta IL-i ja TNF-i taset kopsuvähi hiirte seerumis, pärssides seeläbi kasvaja kasvu. Poria polüsahhariid reguleerib oluliselt MHC II klassi molekulide, CD40, CD80 ja CD{10}} ekspressiooni rakupinnal ning suurendab IL-6 ja IL-12 taset, samas kui aktiveerides CD8 pluss T-rakke ja soodustades immunoglobuliinide (Ig) G, IgG1 ja IgG2a tootmist [45].Cistanche polüsahhariidsoodustab lümfotsüütide proliferatsiooni in vivo, suurendab IL-2, IL-4 ja IFN- taset veres ning stimuleerib lümfotsüüte sekreteerima IL-2, IL-4, IFN-i - ja TNF- in vitro. Dendriitrakud toodavad IL-10 ja TNF-, millel on märkimisväärne immunomoduleeriv toime [46]. Ühesõnaga, traditsioonilise hiina meditsiini polüsahhariidid lisaks erinevate immuunrakkude aktiveerimisele kutsuvad esile erinevate immuunfaktorite nagu interleukiini ja tuumori nekroosifaktori sekretsiooni, reguleerivad immuunkeskkonda kasvaja ümber ja seeläbi kaudselt tapavad kasvajat.

10 Signalisatsiooniteede reguleerimine

10.1 Fosfatidüülinositool 3-kinaas/proteiini kinaas B (PI3K/Akt)

PI3K/Akt rada on üks klassikalisi kasvajaga seotud signalisatsiooniteid, mis on peamiselt seotud rakkude proliferatsiooni, diferentseerumise ja metabolismi reguleerimisega [47]. Kasvajad soodustavad mikroveresoonte moodustumist, mõjutades PI3K / Akt rada, muutes seeläbi mikrokeskkonda, et hõlbustada nende enda kasvu. Selle raja inhibeerimine võib soodustada kasvajarakkude autofagiat, parandada kasvaja mikrokeskkonda, parandada kasvaja kiirgustundlikkust ja parandada kasvaja ravimiresistentsust [48- 49]. TAO jt [50] kasutasid maisi siidist polüsahhariidi S1, et sekkuda pankrease vähirakkudesse in vitro ja luua siirdatud kasvaja mudeli. Voolutsütomeetriat kasutati raku apoptoosi, PCR, Western blot ja immunohistokeemia tuvastamiseks seotud signaaliraja molekulide tuvastamiseks ning leiti, et S1 ravis BxPC-d. Pärast -3 rakke inhibeeriti fosforüülitud PI3K ja fosforüülitud Akt ekspressioon, samas kui S1 inhibeeris fosforüülitud EGFR-i ja fosforüülitud CREB ekspressiooni annusest sõltuval viisil. Lycium barbarum polüsahhariid LBP pärsib tõhusalt inimese primaarsete hemangioendoteliaalrakkude proliferatsiooni, pärssides PI3K/Akt rada, pärsib kasvaja angiogeneesi, aktiveerib kaspaasi-3, B-raku lümfoomi-2 (Bcl-2) seotud X-valguga (Bax), kutsudes seeläbi esile apoptoosi [51]. Lisaks näitas traditsioonilise Hiina meditsiini polüsahhariidide ja kemoterapeutiliste ravimite kombinatsioon head sünergistlikku ja detoksifitseerivat toimet. Võrreldes apatiniibi monoteraapiaga näitas astragaluse polüsahhariid kombineerituna apatiniibiga tugevamat inhibeerivat toimet fosforüülitud (p)-Akt-le ja MMP-le-9, mille tulemusena suurenes oluliselt maovähi AGS-rakkude apoptoosimäär [52].

10.2 TLR4

TLR-id on mustrituvastusretseptorite klass. Inimese TLR-id jagunevad peamiselt kahte tüüpi: TLR1, 2, 5, 6 ja 10 paiknevad rakupinna ekstratsellulaarsel küljel ning TLR3, 7, 8 ja 9 rakusisestel organellidel. 53]. Nende hulgas suudab TLR4 spetsiifiliselt ära tunda ja siduda polüsahhariide, soodustada tsütokiine

See osaleb kaasasündinud immuunvastuses ja põletikulises reaktsioonis [54]. HeLa rakkude töötlemine portulaki polüsahhariidiga POL-P3b suurendab TLR4 ekspressiooni rakkudes ja pärsib TLR4 allavoolu signaalirada, reguleerides lõpuks Baxi üles ja alla Bcl-2 [55]. Salvia miltiorrhiza polüsahhariid soodustab TLR1, TLR2, TLR4 ekspressiooni ja TLR-MyD88 kompleksi moodustumist, seondudes T-rakkude pinnal asuvate TLR retseptoritega, aktiveerides seeläbi T-lümfotsüütide proliferatsiooni kasvajapatsientide perifeerses veres ja soodustades nende tapmist. mõju kasvajatele [56]].

10.3 Mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaas/NF-κB (MAPK/NF-κB) MAPK/NF-κB rada on sageli seotud kasvaja supressiooniga TLR4 ekspressiooni allavoolu signaalina. Nende hulgas indutseerivad traditsioonilise hiina meditsiini polüsahhariidid peamiselt kasvajate varajast autofagiat, reguleerides MAPK-d [57]], NF-κB osaleb tsütokiinide tootmise reguleerimises ja mängib olulist rolli põletiku, immuunvastuse ja apoptoosi reguleerimisel [58]. Lootoselehe polüsahhariid LLWP aktiveerib MAPK/NF-κB signaaliraja, kutsudes esile ERK, JNK, p38 fosforüülimise, aktiveerib makrofaage ja toodab NO, IL-6 ja TNF-

[59]. Polygonatum polüsahhariid PSP parandab põrna indeksit ja harknääre indeksit kasvajaga hiirtel, vahendades MAPK/NF-κB rada, suurendab CD4 pluss /CD8 pluss T-rakkude suhet ning soodustab IL-1, IL{{6 }}, IL-12p70, TNF- sekretsioon, mille tulemuseks on kasvajavastane toime [60]. Lisaks soodustavad traditsioonilised Hiina meditsiini polüsahhariidid mononukleaarsete rakkude (PBMC) proliferatsiooni, reguleerides MAPK/NF-κB rada [61], suurendavad makrofaagide fagotsüütilist aktiivsust [62] ja suurendavad IL-i taset{15} }, IL-17A ja IFN- . [63].

10.4 Vaskulaarne vananemine Adenosiinmonofosfaadiga aktiveeritud proteiinkinaas/rapamütsiin (AMPK/mTOR) AMPK/mTOR rada on tihedalt seotud autofagiaga. Kui kasvajarakud on näljas, hüpoksia või muude spetsiifiliste stiimulite vastu, toimib AMPK energiaandurina, mis soodustavad metaboolset ümberprogrammeerimist ja muudavad raku ainevahetusradu energiatasakaalu säilitamiseks [64]. Samal ajal indutseerib AMPK aktiveerimine mTOR defosforüülimist, reguleerides seeläbi rakkude proliferatsiooni ja metabolismi [65]. Uuringud on näidanud, et Dendrobium officinale polüsahhariid DOP võib suurendada ROS-i ja vähendada mitokondriaalse membraani potentsiaali, aktiveerides seeläbi AMPK / mTOR rada, pärssides käärsoolevähi rakkude CT26 proliferatsiooni ja soodustades autofagiat [27].

10.5 EGFR/ERK EGFR, mis kuulub ErbB retseptorite perekonda, on esimene kasvajaga seotud türosiinkinaas ning selle üleekspressioon ja aktiveerumine on sageli seotud kasvaja metastaaside, ravimiresistentsuse ja halva prognoosiga [66]. A. chinensis'e polüsahhariid HDP 25, 50, 100 mg·L-1

See võib tõhusalt pärssida EGFR/ERK signaalirada A549-s, alareguleerida tsüklooksügenaasi -2 (COX-2), MMP-2, MMP-9 ja EMT markerite ekspressiooni vimentiini ja N-kadheriini ning reguleerivad EMT ekspressiooni üles. -kadheriin, inhibeerides seeläbi A549 metastaseerumisvõimet [67].

10.6 p53

p53 on kasvaja supressorgeen ja umbes 50 protsenti inimese kasvajatest on seotud TP53 mutatsioonidega [68]. P53 rada on mTOR-ist sõltumatu autofagiaga seotud rada. Kui TP53 on muteerunud, viib see veelgi p53 inaktiveerimiseni ja reguleerib kasvajarakkude metabolismi, proliferatsiooni ja vananemisega seotud geenide ekspressiooni [69]. Wang et al. [70] sekkus kasvajarakkudesse ingveri polüsahhariidi GP abil in vitro ja leidis, et GP ei reguleeri mitte ainult Baxi, Fas-i, FasL-i ja kaspaasi{11}} tiasolüülsinise (MTT) kolorimeetria, reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) tuvastamise kaudu, ja voolutsütomeetria. , Bcl-2 ekspressiooni, lisaks HepG2 apoptoosile surmaretseptori raja kaudu reguleerib GP üles ka rakusisese p21 ja p53 ekspressiooni, nii et HepG2 rakutsükkel peatub G0/G1 faasis. .

10,7 Wnt/ -kateniin (Wnt/ -catenin)

Wnt / -kateniini rada indutseerib epiteeli-mesenhümaalset üleminekut ja pärsib allavoolu geeniekspressiooni, et soodustada kasvaja kasvu ja metastaase. Nende hulgas moodustab -kateniin kui peamine Wnt-rada reguleeriv sihtvalk kompleksi, mis viib -kateniini fosforüülimiseni ja aktiveerib Wnt/-kateniini raja [71]. Acanthopanax senticosus polüsahhariidi elimineerimine vähendab MMP-2, MMP-9, FN1, vimentiini

Lisaks E-kadheriini reguleerimisele ja NCl-H520 rakkude epiteeli-mesenhümaalse ülemineku pärssimisele võib see pärssida ka mitteväikerakk-kopsuvähi invasiooni ja metastaase [24].

Kokkuvõtteks võib öelda, et traditsioonilise hiina meditsiini polüsahhariidide kasvajavastane mehhanism hõlmab mitut signaaliülekande rada ning paljud rajad töötavad sünergistlikult ja mõjutavad üksteist, moodustades keeruka molekulaarse mehhanismi võrgustiku. saavutada kasvajate allasurumise eesmärk. Samal ajal on Hiina traditsioonilise meditsiini polüsahhariidide kasvajavastase toimega seotud endiselt palju signaaliradasid, mis vajavad edasist uurimist ja avastamist. Traditsioonilise hiina meditsiini polüsahhariidide kasvajavastase toime ja nende mehhanismide kohta vaadake jaotist Tõhustatud avaldamise lisamaterjalid.

11 Kokkuvõte ja väljavaade

Viimastel aastatel on kasvajatega patsientide arv kasvanud. Kuigi kliinilises ravis kasutatakse uusi ravimeetodeid, on nende hinnad kõrged ja kasvajahaigetel raske neid endale lubada. Tavapärastel ravimeetoditel, nagu kiiritusravi ja keemiaravi, on suured kõrvaltoimed ja need on altid ravimiresistentsusele, mis ei soodusta pikaajalist ravi. Traditsioonilise hiina meditsiini kasvajavastane toime on märkimisväärne. Traditsioonilise hiina meditsiini ühe peamise loodusliku toimeainena on polüsahhariidil lihtne valmistamisviis. See võib pärssida kasvajarakkude proliferatsiooni, soodustada apoptoosi, indutseerida kasvaja autofagiat, mõjutada rakutsüklit ja pärssida kasvaja angiogeneesi.

See võib otseselt tappa kasvajaid, reguleerides EMT-d, prooksüdatiivset stressi jne. Samuti parandab see kasvaja mikrokeskkonda ja reguleerib organismi kasvajavastast immuunsust, reguleerides erinevate kasvajaga seotud immuunrakkude ja immuunfaktorite tootmist. Lisaks võivad traditsioonilise hiina meditsiini polüsahhariidid reguleerida PI3K/Akt, TLR4, MAPK/NF-κB,

AMPK/mTOR, EGFR/ERK, p53 ja Wnt/-kateniin ning muud sellega seotud signaalirajad mängivad kasvajavastast toimet.

Ülaltoodud uuringud on näidanud, et traditsioonilise Hiina meditsiini polüsahhariididel on märkimisväärne kasvajavastane toime ning need on uued kasvajavastased ravimid, mis väärivad edasist uurimist ja arendustööd. See artikkel võtab kokku viimaste aastate hiina meditsiini polüsahhariidide molekulaarsed mehhanismid ja sellega seotud signaalirajad kasvajavastases võitluses, mis tugevdab teadlaste arusaamist Hiina meditsiini polüsahhariididest kasvajavastastes ainetes. Hiina traditsioonilise meditsiini polüsahhariidide kasvajavastase võitluse praegused uurimismeetodid on aga piiratud, erinevate eksperimentaalsete kontrollide puudumine ja molekulaarne mehhanism pole täielikult selge; molekulaarse mehhanismi uurimine keskendub enamasti tavapärastele kasvajavastastele sihtmärkidele ning geenidele, millel on hea kasvaja supressor. Sihtmärkide ja mehhanismide kohta on uurimusi vähe; uurimisobjektid on põhiliselt koondunud Hiina tavalistele ravimmaterjalidele ja enamik neist on toniseerivad Hiina ravimid ning endiselt on palju traditsioonilise Hiina meditsiini polüsahhariidide kasvajavastaseid toimeid.

Kliinilisi kasvajavastaseid ravimeid kasutatakse sageli kombinatsioonis ning siiani on ebaselge, kui tõhus on traditsioonilise Hiina meditsiini polüsahhariidide ja teiste ravimite kombinatsioon ning kas see võib vähendada toksilisust ja suurendada tõhusust. Seetõttu saab tulevikus uurida traditsioonilise hiina meditsiini polüsahhariidide kasvajavastaseid toimeid ning selgitada nende molekulaarseid mehhanisme in vitro ja in vivo katsete ning kliiniliste uuringute kaudu. Teadusuuringute põhjaliku arenguga hakkab järk-järgult kajastuma traditsioonilise hiina meditsiini polüsahhariidide väärtus kasvajaravis ja sellest peaks saama laialt kasutatav kliiniline kasvajavastane ravim.

Toetus:

wallence.suen@wecistanche.com 0015292862950