Ärritusevastane strateegia retinooli vastu, mis põhineb Korea elanikkonna geneetilisel analüüsil: geneetiliselt juhitud ülalt-alla lähenemine Ⅱ

3.3. Valemi ärritusvastane efektiivsus; Inimese testid

Põhinebärritusvastased ainedgeneetilise analüüsiga juhitud in vitro katse põhjal valmistasime ette AF (Ärritusevastane valem) retinoolist põhjustatud ärrituse vastu, mis koosnes glükoosamiinist 0,1 protsenti, trehaloosist 2 protsenti, ektoiinist 2 protsenti, sukralfaadist 0,1 protsenti, oomega--9 1 protsenti ja {{8 }}t-butüültsükloheksanool 0,7 protsenti retinooliga. (standardiseeritud aktiivse kontsentratsioonina) Esiteks viisime läbi pilootuuringu seitsme isikuga, et kontrollida AF-i tõhusust kvantitatiivselt. Kui katseperioodi jooksul liideti ärritusnäitajate skoor igat tüüpi ärrituse kohta, ilmnes, et võrrelduna kontrollretinoolikreemiga vähendas AF tõhusalt retinoolist põhjustatud ärritust, eriti ketendust (66,67 protsenti), põletust (68,42 protsenti). ) ja kipitustunne (68,97 protsenti) ning see sümptomite leevenemine oli statistiliselt oluline (joonis4a). Huvitaval kombel väitsid katsealused, et nad ei tundnud katseperioodi jooksul kuivust, kuigi nad olid 10 päeva pärast, isegi 2 nädala jooksul, läbinud märkimisväärse ketenduse ja kuivuse. See tähelepanek on kooskõlas varasema uuringuga, milles väideti, et retinoehape kutsub esile naha kuivuse pärast 9-päevast ravi ja püsib 18 päevani, näidates sarvkihi vähenenud ainevahetuse kiirust (15,8 päeva) võrreldes platseeboga (18 päeva).56]

Joonis 4. Skeem ja graafikud, mis kujutavad AF-i ärritavat toimet. Paneel (reklaam) näitab väikese pilootuuringu (n=7) tulemusi. Vasakpoolne skemaatiline diagramm näitab testi ajakava ja protseduuri ning testiala (punaste punktidega) tulemusi näos, mida hinnati TEWL-i ja nahapunetuse mõõtmiseks. a) ärrituspunktide keskmine, mida katsealune katseperioodi jooksul koges. (b) Üldine ärritusskoor igal ajahetkel. Üleärrituse skoor " viitab üksikisikute kogetud ärrituse igat tüüpi skooride summale. (C) Isikute ärritusnäitajate koguskoor. Iga indiviidi poolt katseperioodi jooksul kogetud ärrituse tüübi koguskoorid keskmistati. Üldskoorid " iga ajapunkti kohta summeeriti. (d) Naha punetus ja transepidermaalne veekadu (IEWL ), mõõdetuna kromomeetri ja tewametei abil. Isikute suurenenud suhtarvud ( protsenti ) keskmistati, (e) retinoolist põhjustatud ärrituse esinemissagedus. Katsealustele esitati dihhotoomne küsimus, kas "retinoolipõhine kreem on ärritav või mitte" nende enda katsealuse viie kriteeriumi alusel. Statistilise olulisuse uurimiseks viidi läbi hii-ruut test. (p-väärtus: 2,17906E-10): * p-väärtus < 0,05** p-väärtus< 0.001, AF,Ärritusevastane valem retinoolist põhjustatud ärrituse vastu; kuvatakse vearibad.

Hankige ärritavat ainetCistanche kosmeetiline materjal

Järgmisena uuriti ärrituse üldist skoori aja jooksul (joonis 4b). Nagu arvata võis, täheldati ärritust mõne minuti jooksul pärast retinoolikreemi pealekandmist ja vähenes mõne tunni pärast. Leidsime, et meie AF vähendas tõhusalt ärritust, eriti pärast kolmandat kreemi pealekandmist. Kui ärrituse tase tõusis isegi pärast retinoolikreemi pealekandmise lõpetamist, siis AF-i ärritusvastane toime säilis ja leevendas retinoolist põhjustatud ärritust pärast protseduuri. Kokkuvõttes vähendas AF katseperioodi jooksul indiviidide ärrituse koguskoori 58,3 protsenti (joonis 4c).

7. päeval mõõtsime TEWL-i ja punetust (joonis 4d). AF vähendas nii TEWL-i suurenemist kui ka retinooli poolt põhjustatud punetust. Keskmine punetuse suurenemine (a*) oli AF puhul 8,31 protsenti ja kontrollrühma puhul 8,31 protsenti. Nahapunetus, naha vasodilatatsiooni kliiniline tunnus, on põletiku näitaja [57]. Varasemad uuringud on näidanud, et retinoidid kutsuvad esile nahapõletikku, mida vahendab MCP-1 ja IL-8 vabanemine fibroblastidest. Tähelepanuväärne on, et nagu on näidatud eelmises jaotises, aktiveerib retinool makrofaage (IL-4R üleekspressioon), mis on naha vasodilatatsiooni peamine tegur [9].

TEWL-i analüüsis suurendas AF-il põhinev retinoolikreem TEWL-i individuaalselt 19,07 protsenti, samas kui kontroll-retinoolikreem suurendas TEWL-i 42,54 protsenti. See kliiniline tähelepanek on sarnane eelmise aruandega, mis näitab, et retinoidid kutsuvad ajutiselt esile TEWL-i tõusu in vivo hiirtel ja inimestel [42,58]. Kuigi statistiline olulisus oli madal, võib eeldada AF-i leevendavat mõju TEWL-i suurenemisele ja punetuse suurenemisele.

Mõõtsime ka rõhu ja valu läve, kasutades 1 mm raadiusega otsaga algomeetrit (joonis S2, vt lisamaterjalid). Teatati, et psoriaasiga patsientide tundlikul nahal on tavaliste inimestega võrreldes madalam surve-valulävi [59]. Keskmistati indiviidide läviväärtuste erinevused enne ja pärast ravi retinoolikreemiga. Täheldati, et retinool vähendas rõhu-valuläve (PPT) ja AF suurendas vähenenud PPT-d oluliselt võrreldes kontrolliga. Tundub, et seda vahendavad AF-i põletikuvastased ja antagonistlikud toimed TRPV1-le. Varasemad uuringud on näidanud, et neurogeenne põletik on tugevalt seotud naha notsitseptorite mehaanilise sensibiliseerimisega [60] ja hiired, kellel puudub funktsionaalne TRPV1, nõrgendasid mehaanilist hüperalgeesiat kahjulike mehaaniliste stiimulite suhtes [61]. Üks inimeste kliiniline uuring näitas ka, et TRPV1 antagonist (V116517) suurendas erinevatel tingimustel märkimisväärselt naha PPT-d [62].

AF-i ärritava toime kontrollimiseks sõltumatus rühmas rühmitasime kõik katsealused, mis koosnesid 44 mehest ja 47 naisest vanuses 27–50 aastat. Katsealustele esitati nende endi subjektiivsete kriteeriumide alusel dihhotoomne küsimus, kas "retinoolipõhine kreem on ärritav või mitte". Seda ravivastuse suhet võrreldi esimese suuremahulise kliinilise hindamisega, mis hõlmas 173 isikut, kes olid kasutanud tavalist retinoolikreemi, et saada AF-i ärritusvastast toimet. Arvutati välja retinoolist põhjustatud ärrituse esinemissagedus ja võrreldi (joonis 4e).

Tavalist retinoolikreemi kasutanud rühmas täheldati esinemissagedust 64,43 protsenti, AF-retinooli kreemi kasutanud rühmas aga ainult 21,35 protsenti, mis näitas 65,80 protsendilist langust.

3.4. Retinoolist põhjustatud ärrituse polügeense riski ennustamise mudel

Kuna AF-i ärritavaid aineid skriiniti seotud geenidest, koostasime polügeense riskiennustusmudeli, et hinnata mitme asukoha retinooli poolt põhjustatud ärrituse kumulatiivset geneetilist mõju. Polügeense riski prognoosimise mudel konstrueeriti, kasutades 26 olulist SNP-d, mis valiti pärast LD-analüüsi |D'| ja r2 väärtused (koefitsiendid selle määra kohta, mil määral ühe SNP alleel on päritud või korrelatsioonis teise SNP alleeliga) SNP-de vahel.

Then, the risk scores of all 159 samples were visualized. The test subjects of the second large-scale clinical test were arbitrarily categorized into three groups: high (>75, 31 isikut, keskmine (65–75, 33 isikut) ja madala riskiga skoor (<65, 27 individuals) (Figure S3, see Supplementary Materials). As characteristics of retinol-induced irritation in each group, the high-risk score group exhibited dryness and desquamation after the last third treatment of retinol compared to the other groups (Figure S4, see Supplementary Materials). This result supports our hypothesis that skin barrier disruption with increased TEWL plays an important role in retinoid-induced irritation, as SLS exhibited similar clinical features and anatomical changes [63].

Nagu on näidatud joonisel 5a, koosnes kõrge riskiga rühm teiste rühmade seas kõige ärritunud osalejatest. "Puritus" oli teiste rühmadega võrreldes kõige domineerivam ärrituse tüüp kõrge riskiastme rühmas. Kõrge riskiastmega rühmas osalejad kogesid sügelust kõige sagedamini retinoolravi esimesel päeval ja sügeluse määr vähenes aja jooksul järk-järgult. Kõrge riskiastmega rühmal näis olevat allergiataolised sümptomid, mis on seotud histamiini ja nuumrakkude vahendatud süsteemidega (joonis S4, vt lisamaterjalid).

Figure 5. Bar plots illustrating polygenic risk score model and validation. 3300 IU retinol cream with AF to 91 individuals lest subjects were categorized into three groups: high-risk score (>75, 31 isikut), keskmise riski skoor (65-75, 33 isikut) ja madala riski skoor (<65,27 individuals) (a) irritation score of each type of irritation for three risk score groups. The scores for types of irritation of individuals during the test period were summed and averaged by risk score groups. (b) The total score during the test period. (c) Comparison of the occurrence rate of irritation in each risk-score group. The dichotomous question of whether retinol cream is irritant: Y/N was asked to test subjects. In the first clinical evaluation, retinol without AF was given. Retinol with AF was given in the second clinical evaluation.

Testperioodi koguskooriks arvutati madala, keskmise ja kõrge riskiga rühmas vastavalt 6,370 ja 10,161 (joonis 5b). AF-i efektiivsust uuriti polügeense riski skoori mudeli järgi.

Tulemused näitasid, et AF leevendas retinoolist põhjustatud ärritust ja tõhusust sai ennustada polügeense riskiskoori mudeli abil (joonis 5c).

Järelikult ei näita need katsetulemused ja tähelepanekud mitte ainult AF-i ärritusvastast toimet, vaid viitavad ka sellele, et retinooli sobiva annuse väljapakkumine, hinnates individuaalse geneetilise teabe põhjal vastuvõtlikkust retinooli poolt põhjustatud ärritusele, on rakendatav, mis võib lõpuks pakkuda geneetiliselt enim optimeeritud kasutusprotokoll suurema ravisoostumusega patsientidele.

3.5. Täiendav kaalumine; Äge vs krooniline ärritus?

Nagu eelnevalt mainitud, täheldati retinoolitundlikel inimestel allergiataolisi reaktsioone, mis hõlmavad kiiret põletus- ja kipitustunnet, sügelust ning kiiret hajuvat turset ja löövet. Neid reaktsioone, mis tekkisid mõne minuti, mõnikord isegi mõne sekundi jooksul, ei saa selgelt seletada varasemate retinoidmehhanismide uuringutega, mis on keskendunud peamiselt keratinotsüütide või fibroblastide tsütokiinide tootmisele [9] või immuunsüsteemile, milles T-rakud Peamiselt on kaasatud B-rakud või komplementaarne aktiveerimine. Kuigi on vaieldamatu, et nahabarjääri katkemine on ärrituse peamine põhjus, ei selgita see täielikult kohe tekkivat ägedat ärritust.

Esimeses kliinilises hindamises täheldati, et umbes 5 protsendil katsealustest tekkisid ülalmainitud ägedad ja rasked reaktsioonid ning nad langesid testist välja. Siiski ei ole läbi viidud üksikasjalikke uuringuid retinoidide talumatuse kohta sõltuvalt rassist, soost või vanusest ning on teatatud, et Aasia elanikkond on nende reaktsioonide suhtes kalduvam, mis nõuab tungivalt vajadust kaaluda kiiret ärritust. retinoidil põhinevate toodete edasiarendamine. Meie inimkatsete tulemused viitavad sellele, et neurogeenne põletik või sarnane kiire mehhanism on samuti seotud retinooli põhjustatud ärritusega. Põletustunnet ja kipitust täheldati valdavalt iga retinooliga ravi ajal mõne minuti jooksul kõigis kolmes rühmas ja need vähenesid aja jooksul.

Siin on mõned punktid, mis väärivad tähelepanu.

1. Nagu varem teatatud, võib retinooli muundada retinaldehüüdiks (võrkkestaks) ja retinoehappeks, et saavutada biosaadavus, mille juures on seotud RAR või RXR seondumine.

2. Retinoidide homöostaas nahas on aga väga rangelt kontrollitud [64] ning paradoksaalsel kombel ei ole eksperimentaalselt tõestatud, et retinool muutuks retinoehappeks in vitro ja ex vivo [65,66].

3. Retinoolravi korral aktiveerivad fibroblastid või keratinotsüüdid ümbritseva naha immuunsüsteemi nii kiiresti kui mõne minuti jooksul, tekitades RAR-i ja retinoehappe interaktsiooni kaudu IL-1 või IL-6, milleks retinool. tuleks teisendada.

Nendele kaalutlustele tuginedes tundub mõistlikum, et mõne minuti jooksul tekkivat ägedat ärritust võib viivitamatult põhjustada histamiini-nuumrakusüsteem või neurogeenne põletik, mis vallandab seejärel ulatusliku ja kõikehõlmava põletiku, mis põhjustab pikaajalist ärritust.

4. Järeldused