Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori ja angiotensiini retseptori blokaatori kasutamine, mis on seotud COVID-19 põdevate USA veteranide suremuse ja muude haigustega

Lisateabe saamiseks võtke ühendust:tina.xiang@wecistanche.com

Abstraktne

EesmärkEt määrata seostangiotensiini konverteerivad ensüüminhibiitorid(ACEI) või angiotensiin I retseptori blokaatorite (ARB) kasutamine ja 2019. aasta koronaviirushaiguse (COVID-19) raskusaste ja tulemused USA veteranidel.

Patsiendid ja meetodidUurisime tagasiulatuvalt 27 556 täiskasvanud USA veterani, kelle test oli positiivneCOVID-192020. aasta märtsist novembrini. Logistilise regressiooni ja Coxi proportsionaalsete ohtude mudeleid, mis kasutasid kaalu, kohandamise ja sobitamise kalduvusskoori (PS), kasutati sündmuse tõenäosuse uurimiseks 60 päeva jooksul pärast COVID-19-positiivse juhtumi kuupäeva ja surmani vastavalt ACEI ja/või ARB retsepti alusel 6 kuu jooksul enne COVID{4}}positiivse juhtumi kuupäeva.

TulemusedKattuvad PS-i kaalutud logistilise regressiooni mudelid näitasid väiksemat tõenäosust intensiivravi osakonda (ICU) sattumiseks (tõenäosusuhe [OR]95 protsenti CI 0,77,0.61-0,98) ja surm 60 päeva jooksul (0.87,0.{{10}}.97) ACEI või ARB retsepti alusel. Ainult ARB-retseptiga veteranidel oli ka intensiivraviosakonnale pääsemise tõenäosus väiksem ({{20}},64,0.44-0,92). Kattuvad PS-i kaalutud mudelid näitasid samamoodi väiksemat riski, et ACEI- või ARB-retseptiga veteranidel kulub igasugune suremus (HR [95 protsenti CI]: 0.87,0.79-0.97). )ja ainult ARB-retsept (0,78,0.67-0.91). ACEI retsepti saanud veteranidel oli suurem tõenäosus kogeda septilist sündmust 60 päeva jooksul pärast COVID{31}}positiivse juhtumi kuupäeva (1.22,1.{35}}.46).

JäreldusSelles USA veteranide riikliku kohorti uuringus leidsime, et ACEI/ARB kasutamine COVID-iga patsientidel{0}} ei olnud seotud suurenenud suremuse ega muude halvemate tulemustega. Tulevased uuringud peaksid uurima aluseks olevaid teid ja täiendavalt kinnitama ACEI retsepti seost sepsisega.

Lisateabe saamiseks klõpsake siin

1. Sissejuhatus

Koroonaviirushaigus 2019 (COVID-19)pandeemia, mille on põhjustanud raske ägeda respiratoorse sündroomi koroonaviirus 2 (SARS-CoV-2), on põhjustanud enneolematu ülemaailmse rahvatervise- ja majanduskriisi[1,2]. Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid (AKE-d) ja angiotensiin II retseptori blokaatorid (ARB-d) on laialdaselt välja kirjutatud ravimid, mida kasutatakse tavaliselt süstoolse südamepuudulikkuse, südame isheemiatõve, hüpertensiooni ja proteinuuria raviks diabeedi ja kroonilise kroonilise haiguse korral.neeruhaigus(CKD). Viimasel ajal on palju arutelusid AKE-de ja ARB-de kasutamise üle COVID-iga patsientidel-19, mis tulenevad in vitro uuringutest, mis näitavad, et ACEI-d ja ARB-d reguleerivad ACE ekspressiooni üles-2[{{3 }}], retseptor, mille kaudu SARS-CoV-2 siseneb peremeesrakkudesse [10] teatud kudedes, nagu süda ja maks ning neerude veresoonkond [3-8]. Nende uuringute põhjal võib põhjendada, et ACEI/ARB kasutajatel võib olla suurem SARS-CoV-2 nakkuse risk ja/või COVID{10}} raskusaste [3,5, 11,12]. Hiljutised uuringud rottide ja inimestega ei kinnitanud aga ACE-2 ülesreguleerimist ACEI/ARB[13-15] poolt. Lisaks pole selge, kas ACEI/ARB kasutamine on seotud COVID-i suurenenud riskiga-19. Kui USA integreeritud tervishoiusüsteemist pärit hüpertensiooniga patsientide uuring ei leidnud seost ACEI või ARB ja COVID{18}} nakkuse suurenenud tõenäosuse vahel [16], siis teises uuringus leiti, et ACEI/ARB kasutamine on seotud COVID-i suurenemisega. {20}} positiivsus või raske haigus Hongkongi avalike haiglate või ambulatoorsete kliinikute patsientidel isegi pärast segavate muutujatega kohandamist[17].

Hiljutised vaatlus- ja kliinilised uuringud on näidanud vastuolulisi andmeid ACEI/ARB rolli kohta SARS-CoV-2 nakkuse või COVID-19 raskusastme ja tulemuste kohta, kuid enamik neist pole näidanud halvemaid tulemusi [{{3} }].ACE-2, ensüüm, mis muudab angiotensiin I angiotensiin II-ks, ekspresseerub inimese epiteelirakkude pinna lähedal kogu kehas, sealhulgas kopsudes [24].ACE-2 võib samuti katalüüsida angiotensiin II muundumine angiotensiiniks 1-7 [25], mille tulemuseks on vasodilatatsioon japõletikuvastane, antioksüdantne ja anti-apoptootiline toime [26].AKE inhibiitorid blokeerivad angiotensiin I moodustumist, samas kui ARB-d pärsivad angiotensiin II toimet selle retseptorile [5,27,28].

Puuduvad kindlad 1. klassi tasandi tõendid, mis toetaksid nende ravimite kasutamise jätkamist või katkestamist, kuigi paljud erialaühingud, sealhulgas Ameerika Südameassotsiatsioon (AHA), Ameerika Kardioloogia Kolledž (ACC), Ameerika Südamepuudulikkuse Ühing (HFSA) ja Euroopa Ühing Cardiology (ESC) on toetanud nende ravimite jätkamist patsientidel, kellele neid ravimeid juba manustatakse [29]. Sarnaselt märgib NIH COVID-19 ravijuhiste paneel, et patsiendid, kellel on südame-veresoonkonna haiguste (või muude mitte-COVID-19 näidustuste) tõttu ACEI või ARB-d, peaksid jätkama nende ravimite kasutamist COVID-i ägeda ravi ajal{{5} } välja arvatud juhul, kui see on kliiniliselt näidustatud (nt hemodünaamiline ebastabiilsus)[30]. See otsus põhineb väiksematel uuringutel või alampopulatsiooni kohortide uuringutel.

ACEI/ARB seoseid COVID{0}} patsientide kliiniliste tulemuste vahel ei ole uuritud suures rühmas, millel on erinev demograafilist tausta ja kaasuvaid haigusi. Selles uuringus, kasutades veteranide osakonna (VA)COVID{1}} jagatud andmeressursside suurt veteranide rühma, kes kasutavad laialdaselt ACEI/ARB-sid oma haigusjuhtimise osana, püüdsime uurida ACEI ja ARB COVID{2}} tõsiduse ja tulemuste kohta.

2 meetodid

Selle uuringu vaatasid läbi VA Long Beachi tervishoiusüsteemi institutsionaalsed läbivaatamisnõukogud (IRB) ja see loeti vabastatuks kirjaliku nõusoleku nõudest, kuna kõik analüüsid viidi läbi olemasolevate tuvastamata andmete põhjal. Seda tööd toetati VA HSR RES 13-457 veteranide asjade osakonna (VA) informaatika ja arvutiinfrastruktuuri (VINCI) ressursside ja vahenditega. See uurimine on kooskõlas Helsingi deklaratsioonis sätestatud põhimõtetega.

2.1 Uuringupopulatsioon ja andmeallikas

Uurisime tagasiulatuvalt kohordi, mis koosnes 27 556 täiskasvanud veteranist, kelle vanus on üle 18 aasta ja mille testi tulemus kinnitas positiivset.COVID-191. märtsist 3. novembrini 2020. Positiivse COVID-19 testi tulemuse määramiseks kasutati SARS-CoV-2 kvantitatiivset RT-PCR testi, mis viidi läbi ühtlaselt kõigis VA asutustes. Indeksi kuupäev oli kuupäev, mil SARS-CoV-2 RT-PCR tulemus oli positiivne. Veteranid kihistati ACEI või ARB ravimite kasutamise alusel 6 kuu jooksul enne COVID{11}}positiivse juhtumi kuupäeva. Teave ACEI ja ARB ravimite kasutamise kohta saadi VA-klassi koodide, ravimite kirjelduste ja kaubamärginimede abil VA apteekide andmeallikatest. Kokku leiti 7207 patsiendil ACEI või ARB retsept (2678 patsienti ainult ACE ja 4473 patsienti ainult ARB ja 56 mõlemat) ning 20 349 veteranil ei olnud ACEI või ARB retsepti kuue kuu jooksul enne nende juhtumit. kuupäeva. Seda viimast valgustamata rühma kasutati kõigi analüüside võrdlusalusena. Teave kehamassiindeksi (KMI) kohta, mis on registreeritud 2 aasta jooksul enne indeksi kuupäeva, tulemuste kohta 60 päeva jooksul pärast positiivset COVID{21}} juhtumit ja ravimite kohta, mis on välja kirjutatud pärast COVID-19-positiivse juhtumi andmeid. saadud VA COVID{23}} jagatud andmeressursist. Teave surmakuupäeva ja tsenseerimise kohta kuni 30. novembrini 2020 saadi VA mini elustaatuse andmekogust surmani aja mudelite jaoks.

2.2 Statistilised meetodid

Algtaseme omadused kihistati vastavalt ACEI või ARB kasutamisele. Karakteristikud esitati kui keskmine ± standardhälve (SD) pidevate muutujate puhul või proportsioonid N( protsenti) kategooria muutujate puhul. Neid kahte rühma võrreldi, kasutades muutuva tüübi ja jaotuse jaoks kas at-testi või hii-ruut testi.

Logistilise regressioonimudeli abil uuriti seost ACEI või ARB, ainult ACEI ja ainult ARB kasutamise ja ACEI/ARB mittekasutamise vahel, võttes arvesse mehhaanilise ventilatsiooni, haiglaravi, intensiivravi osakonda sisenemise (ICU), ägeda hingamispuudulikkuse, ägeda hingamispuudulikkuse tulemusi. müokardiinfarkt (MD), äge neerukahjustus (AKD), kopsupõletik, sepsis ja surm 60 päeva jooksul pärast COVID{1}}positiivse juhtumi kuupäeva (ainult ACEI ja ainult ARB analüüsid jätsid mõlemad välja 56 patsienti, kes said mõlemat ravimit ). ACEI või ARB, ainult ACEI ja ainult ARB vahelise seose uurimiseks võrreldes ACE või ARB mittekasutamise ja surmaga lõppeva tulemuse uurimiseks kasutati Kaplan-Meieri logaritmi testiga ja Coxi proportsionaalsete ohtude regressioonimudeliga. Jälgimisaega arvutati COVID{6}}positiivse juhtumi kuupäevast kuni surmakuupäevani, jälgimisperioodi lõppemiseni või uuringuperioodi lõppkuupäevani 30. november 2020. Proportsionaalsuse eeldused Coxi proportsionaalsete ohtude kohta regressiooni kontrolliti Kaplan-Meieri ellujäämiskõverate (täiendav joonis 1) ja negatiivsete log-log diagrammide abil. Nii logistilise kui ka Coxi proportsionaalse riski regressiooni jaoks on loodud nii korrigeerimata mudel kui ka kohandatud mudel, mis hõlmas COVID-19 juhtumi kuupäeva, vanuse, soo, rassi, etnilise päritolu nädala ja VA-jaama muutujaid, suitsetamine, kaasuv MI, kongestiivne südamepuudulikkus (CHF), perifeersete arterite haigus (PAD), südame-veresoonkonna haigus, tserebrovaskulaarne haigus, krooniline obstruktiivne kopsuhaigus (KOK), AKI, krooniline neeruhaigus, maksahaigus, diabeet, hüpertensioon, vähk , AIDS ja Charlson Comorbidity Index (CCD)[31]. Täiendavad tegurid hõlmasid KMI juhtumi kuupäeval; ravimid, mis on välja kirjutatud 2 aasta jooksul enne haigusjuhtumi kuupäeva, sealhulgas metformiin, kaltsiumikanali blokaatorid (CCB), statiinid, beetablokaatorid; ja lõpuks ravimid, mis on välja kirjutatud pärast juhtumi kuupäeva, sealhulgas asitromütsiin, remdesivir, hüdroksüklorokviin ja deksametasoon.

Näidustuste kallutamise ja segamise võimaluse käsitlemiseks viidi läbi kalduvusskoori (PS) analüüs. ACEI või ARB, ainult ACEI või ainult ARB võtmise tingimuslikku tõenäosust hinnati mitme muutujaga logistilise regressioonimudeli abil, mis hõlmas kõiki mudeli kohandamiseks kasutatud muutujaid, nagu eelnevalt öeldud, ja arvutati PS. PS-i analüüs hõlmas kolme mudelit: esimene, kus veteranid sobitati {{0}}otsaga-1 nende hinnangulise PS-i alusel, teine, kus PS lisati mudeli kohandamise muutujana, ja kolmas. PS-i kattumise kaalumise meetod, kus iga veterani kaal on võrdne tõenäosusega olla vastassuunas kokkupuuterühmas [32,33]. Veteranid sobitati üks-ühele ahne sobitamise meetodil, mille nihiku laius oli 0,2 SD ilma asendamiseta. PS-iga sobitatud kohordi hulgas arvutati iga muutuja jaoks sobitatud ACEI või ARB kasutamise ja mittekasutamise rühmade standardiseeritud erinevused, et võrrelda sobitamise edukust. Pidasime statistiliselt oluliseks standardiseeritud erinevust, mis on suurem kui 0,2. Seejärel korrati PS-iga sobitatud kohordis kolme erinevat logistilist regressioonimudelit ja Coxi proportsionaalsete ohtude regressioonimudelit, kus korrigeerimismuutujaks oli PS, ja kaaluti kattuva PS-iga.

Samuti viidi läbi alarühmade analüüs, kus veteranid jagati rühmadesse selle alusel, kas neil oli kaasuv hüpertensioon või mitte. Hüpertensiivsete rühmast loodi kolmas alarühm neile, kellel on hüpertensioon, kuid kellel ei olnud diabeeti, kroonilist neeruhaigust ega kongestiivset südamepuudulikkust. Nende kolme alarühma hulgas viidi läbi kattuva PS-ga kaalutud logistilise regressiooni mudel, milles võrreldi erinevate tulemuste tõenäosust 60 päeva jooksul pärast juhtumi kuupäeva, võrreldes ACEI või ARB kasutamist ja ACEI/ARB mittekasutamist. Hüpertensiooni mõju modifikatsiooni ACEI või ARB kasutamise seosele sündmuse tõenäosusega uuriti alarühma analüüsis ja koostoime määramiseks Waldi testiga.

Samuti viidi läbi täiendav alarühma analüüs, milles võrreldi mustanahalisi ja mittemustaid veterane. Nende kahe alarühma vahel korrati kattuvat PS kaalutud logistilist regressioonimudelit. Rassi mõju muutusi ACEI või ARB kasutamise seosele sündmuse tõenäosusega uuriti, kasutades interaktsiooni Waldi testi. Teave KMI kohta puudus ligikaudu 3 protsendil veteranidest ja seda käsitleti imputeerimise abil. Teave kõigi muude muutujate kohta oli täielik. Kõik analüüsid viidi läbi SAS Enterprise Guide'i versiooniga 7.1 (SAS Institute Inc., Cary, NC).

3 tulemust

3.1 Demograafia ja kaasnevad haigused

27 556 COVID-19-positiivsest veteranist oli kõigi veteranide keskmine ± SD vanus 63 ± 16 aastat, 12 protsenti olid naised, 62 protsenti valged, 26 protsenti mustanahalised ja 10 protsenti hispaanlased. Kõigist COVID{9}}positiivsetest veteranidest olid kõige levinumateks kaasuvateks haigusteks hüpertensioon (62 protsenti), diabeet (37 protsenti) ja südame-veresoonkonna haigused (33 protsenti). 20 349 veteranist, kellel ei olnud ACEI või ARB retsepti, oli keskmine ± SD vanus 61 ± 18 aastat, 14 protsenti olid naised, 61 protsenti valged, 25 protsenti mustanahalised ja 10 protsenti hispaanlased, 51 protsenti hüpertensiivsed, 28 protsenti. diabeetikud ja 28 protsendil oli südame-veresoonkonna haigus. Võrreldes veteranidega, kellel ei olnud ACE/ARB-d, olid ACE/ARB-ga inimesed vanemad, väiksema tõenäosusega naised või hispaanlased, tõenäolisemalt valged või mustanahalised ja neil oli suurem tõenäosus peaaegu kõigi kaasuvate haigustega, välja arvatud AIDS (tabel 1). ). Üks-ühele PS-iga sobitatud kohordi algtaseme omadused on kokku võetud täiendavas tabelis 1.

3.2 Tulemuste tõenäosus 60 päeva pärast COVID-i{4}}positiivse juhtumi kuupäev ACEI/ARBU kasutamisel versus mittekasutamine

Korrigeerimata logistilise regressiooni mudelis oli ACEI-d või ARB-d kasutavatel veteranidel suurem tõenäosus mehaanilise ventilatsiooni, haiglaravi, ägeda hingamispuudulikkuse, ägeda MI, AKI, kopsupõletiku, sepsise ja surma tekkeks 60 päeva jooksul pärast seda. test on COVID-i suhtes positiivne-19(tabel 2). Kuid assotsiatsioonid nõrgenesid nullini kõigi tulemuste puhul, välja arvatud surm mudelites, mis arvestasid ühismuutujaid (korrigeeritud, PS-ga kohandatud, PS-iga sobitatud ja kattuva PS-iga). Kattuv PS-mudel näitas, et ACEI-l või ARBuse'il oli 60 päeva jooksul pärast COVID-19 haigusjuhtumi kuupäeva 13% madalam surma tõenäosus (OR[95% CI 0.87,{{19} }.79-0.97],p=0.0131). PS kohandatud, PS sobitatud ja kattuva PS kaalutud mudeli puhul seostati ACEI või ARB kasutamist ka intensiivraviosakonnas viibimise väiksema tõenäosusega 60 päeva jooksul pärast COVID-19 juhtumi kuupäeva (VÕI [95 protsenti CI 0,77,0.61-0.98, p=0.0309] kattuva PS-i kaalutud mudeli puhul).

Kui võrrelda ainult ACEI ja ACEI mittekasutamist, oli kattuva PS-i kaalutud mudeli korral 60 päeva pärast COVID{1}}positiivse juhtumi kuupäeva ACEI kasutajate puhul septilise sündmuse tõenäosus oluliselt suurem (VÕI [95 protsenti CI 1,22 , 1.02-1.46], p=0.0283)ja tulemused olid kõigi teiste tulemuste puhul nullid (tabel 3).

Kui võrrelda ainult ARB-d ja ARB-i mittekasutamist, siis kattuva PS-mudeli puhul näitasid tulemused väiksemat ICU-sündmuse või surma tõenäosust 60 päeva jooksul pärast COVID-i-19 juhtumi kuupäeva ARB-kasutajate ja mittekasutajate puhul. (VÕI [95 protsenti CI 0,64, 0.44-0,92], p=0.0153 ja 0,78,0.{{ 14}}.91,p=0.0022 ICU-sündmuse ja surma puhul. ICU oli oluline ka PS-i üks-ühele sobitatud analüüsis (tabel 4).

27 556 COVID-19-positiivsest veteranist 17 188 (62 protsendil diagnoositi hüpertensioon, kellest 10 335 (60 %) ei olnud ACEI või ARB retsepti välja kirjutanud ja 6853. (40 protsenti ) oli 6 kuu jooksul enne haigusjuhtumi kuupäeva välja kirjutanud ACEI või ARB retsepti. Seetõttu viidi läbi alarühma analüüs, milles võrreldi ACEI või ARB kasutamist ja mittekasutamist kaasuva hüpertensiooniga patsientide ja patsientide seas. ilma hüpertensioonita (täiendav tabel 2). Hüpertensiivsete rühmast analüüsiti täiendavat alarühma, kus vaadeldi neid, kes olid hüpertensiivsed ilma diabeedi, südamepuudulikkuse või kroonilise neeruhaiguseta. Kattuva PS-i kaalutud logistilise regressioonimudel näitas, et hüpertensiivsed veteranid kasutasid ACEI või ARB-d kellel oli väiksem tõenäosus sattuda intensiivraviosakonda või surra 60 päeva jooksul pärast haigusjuhtumi kuupäeva (VÕI [95 protsenti CI0,70,0.55-0.89], p=0.0041 ja 0.82,0.74-0.92,p=0.0005 intensiivravi ja surma korral) (täiendav tabel 2). Seevastu ACEI või ARBuse’ga mittehüpertensiivsetel veteranidel oli suurem tõenäosus sattuda haiglasse, intensiivraviosakonna visiit, äge hingamispuudulikkus, AKI, kopsupõletik, sepsis või surmajuhtum 60 päeva pärast COVID{34}}positiivse juhtumi kuupäeva. Neil, kes võtsid hüpertensiooniga ACEI või ARB ravimeid, kuid ilma diabeedi või südamepuudulikkuseta, ei olnud tulemused ühegi tulemuse jaoks olulised. Waldi testid kokkupuuterühmade ja hüpertensiooni vahelise koostoime kohta olid olulised haiglaravi, ICU visiidi, ägeda hingamispuudulikkuse, AKI, kopsupõletiku, sepsise ja 60 päeva jooksul surma korral, mis näitab, et ACEI või ARB kasutamise mõju nende tõenäosusele. tulemused varieeruvad hüpertensiooniga patsientide ja ilma selleta patsientide vahel (täiendav tabel 2).

Viidi läbi täiendav alarühma analüüs, milles võrreldi ACEI või ARB kasutamist mustanahaliste ja mitte-mustade veteranide seas. Mittemustanahaliste veteranide hulgas näitas kattuva PS-i kaalutud logistilise regressioonimudel väiksemat surma tõenäosust 60 päeva jooksul pärast COVID-19-positiivse juhtumi kuupäeva (OR [95 protsenti CI 0.82 ,0.72-0.92],p=0.0012)(täiendav tabel 3). Mustade veteranide jaoks olid kõik ühendused tühised. Waldi testid ACEI või ARB kasutamise ja mustanahaliste ja mitte-mustade rühmade vahelise koostoime kohta olid olulised surma puhul 60 päeva jooksul pärast positiivse juhtumi kuupäeva (p =0.0276) (täiendav tabel 3).

3.3 Suremusrisk COVID-i-19-positiivse juhtumi kuupäev ACEl või ARB kasutamisel versus mittekasutamine

Kaplan-Meieri (täiendav joonis 1) ja kattuvaid PS-kaalusid kasutav log-rank analüüs näitas olulist erinevust kokkupuuterühmade vahel (p =0.{{10}}027 ). Coxi proportsionaalsete ohtude mudelites, mis uurisid aega kuni surmani, näitas korrigeerimata mudel null seost ACEI/ARB kasutamise ja igasuguse suremuse riski vahel, mis jäi samaks ka pärast ühismuutujate kohandamist. Pärast PS-i üks-ühele sobitamist oli ACEI-d või ARB-d kasutavatel inimestel pärast COVID-19 diagnoosimist väiksem suremuse risk (HR [95 protsenti CI {{20}},82({{) 28}}.74-0.91], p=0.0002), mis jäi oluliseks ka pärast PS(HR[95) kohandamist protsenti CI0.87,0.79-0.96],p=0.0075)ja pärast kattumist PS-kaalu (HR [95 protsenti CI0.87, 0.{29} }.96], p=0.0051). Kui võrrelda ACEI kasutajate ja mittekasutajate seas surmani kuluvat aega, täheldati suremusriski olulist vähenemist ainult PS üks-ühele sobitatud mudeli puhul (HR [ 95 protsenti CI 0.83,0.73-0.94],p=0.0031). Kohandatud mudelis PS one- ARB kasutajate suremusrisk vähenes oluliselt võrreldes mittekasutajatega. ühele sobitatud mudel, PS-i ühismuutuja reguleerimisega mudel ja ka kattuva PS-i kaalutud mudel (HR [95 protsenti CI 0,78,0.68-0.91], p{53}}.001 )(Tabel 5).

4 Arutelu

Hoolimata arvukatest hiljutistest retrospektiivsetest uuringutest, milles uuriti ACEI/ARB-ravi seost SARS-CoV2 infektsiooniga patsientide tulemustega[1,20,34-39], on nende farmakoloogiliste ainete kasutamine SARS-CoV riskiga patsientidel {6}} komplikatsioonid on endiselt vastuolulised. Meie uuring, milles osales 27 556 veterani, leidis, et ACEI/ARB-ravi ei seostatud COVID-iga patsientidel enamiku kõrvalnähtude suurema tõenäosusega-19; tegelikult näitas meie PS-iga sobitatud mudel ACEI/ARB kasutamise korral vähenenud suremuse riski. Siiski seostati ACEI kasutamist COVID{11}} patsientide seas suurenenud sepsise tõenäosusega.

Meie leiud on kooskõlas varasemate aruannetega, mis on samuti täheldanud COVID-iga patsientide-19 tüsistuste ja suremuse vähenemist, keda ravitakse ACEI/ARB-ga [20-23,40-43]. Mitmekeskuselises uuringus, milles osales 1128 COVID 19 diagnoosiga hüpertensiooniga täiskasvanud patsienti, leiti, et ACEI/ARB-de kasutamine on seotud väiksema igasuguse suremuse riskiga võrreldes mittekasutajatega [20]. Mõned metaanalüüsid näitasid, et ACEI/ARB kasutamine on seotud COVID-19 tõve ja suremuse vähenemisega [21-23, 40]. Näiteks 26 uuringu juhuslike mõjude metaanalüüs, milles osales 8104 ACEI/ARB kasutajat ja 8203 patsienti, kes ei kasutanud ACEI/ARB-sid, näitas, et ACEI/ARB-ravi seostati oluliselt väiksema suremuse riskiga hüpertensiivsesse COVID-i haigusesse.{18 }} patsienti [41].

Kuigi ülaltoodud uuringud näitasid ACEI/ARB-d kasutavate COVID{0}} patsientide suremuse vähenemist, ei leitud teistes uuringutes nende muutujate vahel seost [35,37,44,45]. Khera jt näitasid, et ACEI/ARB kasutamine ei olnud seotud suurenenud haiglaravi või statsionaarse suremuse riskiga PS-ga sobitatud ambulatoorses kohordis, mis koosnes 2263 patsiendist, kellel oli anamneesis hüpertensioon ja positiivne SARS-CoV-2 test, ja statsionaarne kohort, mis koosneb 7933 hospitaliseeritud COVID{10}} patsiendist [44]. Lisaks näitas Hiinas Wuhanis Wuhanis haiglaravil viibinud 1178 COVID{14}} patsiendi ühe keskuse juhtumiuuring, et ACEI/ARB kasutamine 115-st 362-st hüpertensiooniga patsiendist ei olnud seotud COVID{17}} raskusastme ega suremusega. [37]. Meie leidude ja nende aruannete vaheline lahknevus võib olla tingitud nende suhteliselt väikesest valimi suurusest ja ACEI-sid/ARB-sid kasutavate patsientide väikesest arvust. Meie suur veteranide uuringurühm hõlmas ~ 60 protsenti hüpertensiooniga patsiente ja 26 protsenti ACEI / ARB kasutajaid. See uuring näitas kattuvas PS-i kaalutud logistilise regressiooni mudelis, et ACEI/ARB kasutamine vähendas ICU-sündmuse ja suremuse tõenäosust.

Meie uuringurühm hõlmas 26 protsenti mustanahalisi patsiente, kellel oli kõrgem COVID-i{1}} esinemissagedus ja sellega seotud suremus võrreldes teiste etniliste rühmadega[46,47]. Leidsime, et ACEI/ARB kasutamine vähendas COVID-i põdevatel veteranidel, kes pole mustanahalised,{5}}, kuid mitte nende mustanahalistel kolleegidel. Mustanahalistel on suurenenud risk haigestuda hüpertensiooni, südame-veresoonkonna haigustesse, diabeeti ja neeruhaigustesse ning neil on erinev ravivastus[48-57]. Kaashaiguste suurem raskusaste ja vähenenud reaktsioon AKE-dele/ARB-dele selles populatsioonis võivad seletada ACEI/ARBuse'i põhjustatud suremusriski erinevusi mustanahaliste ja mittemustanahaliste patsientide vahel. Nende leidude edasiseks uurimiseks on aga vaja tulevasi uuringuid.

Meie uuringus oli SARS-CoV{1}}positiivsete ACEI/ARB kasutajate keskmine vanus 68 aastat. Paljudel neist patsientidest oli muid kaasuvaid haigusi, nagu hüpertensioon (62 protsenti), diabeet (37 protsenti), südame-veresoonkonna haigused (33 protsenti) ning kroonilised kopsu- (16 protsenti) ja neeruhaigused (15 protsenti), mis on näidanud suurendada COVID-iga seotud tüsistuste ja suremuse riski [46,{11}}]. Kuid meie uuring näitab, et ACEI/ARB kasutamine COVID{12}} patsientidel ei mõjuta haiguse tulemust negatiivselt ja võib tegelikult kaasa aidata COVID{13}}seotud suremuse vähenemisele mittemustanahalistel. Need leiud võivad avaldada olulist otsest mõju eakatele patsientidele ja krooniliste kaasuvate haigustega patsientidele USA elanikkonnas.

Meie uuringu huvitav tähelepanek oli see, et ACEI kasutamist seostati COVID{0}} patsientide seas suurenenud sepsise tõenäosusega. Need leiud olid kooskõlas hiljutise uuringuga, milles osales 2700 patsienti, kes võeti Rootsis intensiivraviosakonda ajavahemikus 2008. aasta jaanuarist kuni 2015. aasta detsembrini ning milles leiti seos ACEI/ARBuse ja sepsise vahel[64]. Me ei leidnud seost ainult ARB kasutamise ja sepsise vahel. Varasemad uuringud KOK-i ja hüpertensiivsete patsientidega näitasid, et AKE kasutajatel oli suurem risk sepsise tekkeks kui ARB kasutajatel [65,66]. Arvestades, et ARB-d parandavad põletikku, võivad need seetõttu vähendada sepsise riski [67-70]. Erinevalt ACEI-dest on ARB-del põletiku reguleerimisel kahekordne roll (joonis 2); ARB-d inhibeerivad angiotensiin II vasokonstriktsiooni ja põletikueelset toimet, blokeerides AT-d, retseptori aktivatsiooni, ja teisest küljest vahendavad nad vasodilatatsiooni ja põletikuvastast toimet, aktiveerides AT, retseptoreid ja Mas-retseptoreid [25,71,72] . Viimase stsenaariumi korral põhjustavad ARB-d tagasiside angiotensiin Il tõusu, mis võib seostuda otse AT-ga, retseptoritega või mille ACE2 saab muuta angiotensiiniks (1-7), mis võib seonduda Mas-retseptoriga ning vahendada vasodilatatsiooni ja anti- põletikulised toimed [25,71,72]. Nende leidude aluseks olevate mehhanismide kinnitamiseks ja uurimiseks on vaja täiendavaid uuringuid.

ACEI/ARB-sid kasutatakse laialdaselt hüpertensiooni, südame-veresoonkonna haiguste ja diabeetilise nefropaatia ravis. Varasemate uuringute põhjal, mis näitasid ACE2 ülesreguleerimist näriliste veresoontes ACEI/ARB-de suprafarmakoloogiliste annustega töötlemisel [3-8], oletati, et ACEI/ARB kasutamine võib suurendada COVID-i riski{{3 }} raskusaste patsientidel. Mõnes uuemas uuringus inim- ja loommudelites ei leitud aga ACE2 ülesreguleerimist ACEI/ARB-dega[13-15]. Ramchand jt, uurides tsirkuleeriva ACE2 taseme ja peamiste kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete rolli koronaararterite haigusega patsientidel, leidsid, et ACEI/ARB kasutamine ei suurendanud tsirkuleerivat ACE2 taset [13]. Burrell jt uurisid ACE2 ekspressiooni pärast MI-d rottidel ja näitasid, et ACEI ramipriil ei mõjutanud südame ACE2 mRNA ekspressiooni[14]. Hiljutine hiiremudeliga tehtud uuring näitas, et ACEI kaptopriil ja ARB telmisartaan ei suurenda ACE2 taset ei kopsu- ega neeruepiteelis, mis on SARS-CoV{14}} nakkuse sihtkoht [15]. Need uuringud toetavad meie järeldusi, et ACEI/ARB-de kasutamine ei suurenda kõrvaltoimete riski. Lisaks viitas hiljutine uuring ägeda kopsukahjustuse eksperimentaalsete mudelite, sealhulgas SARS-CoV{17}}nakkuse mudeli kohta, et ARB-d võivad leevendada COVID{18}} tüsistusi, leevendades Ang II-vahendatud ägedaid kopsukahjustusi blokeerimise kaudu. AT1R [73]. Need on mõned võimalikud mehhanismid, mis võivad olla aluseks COVID{22}} suremuse vähenemisele, mida oma analüüsides täheldasime ACEI/ARB kasutajate seas. Lisaks võivad statiinid oma kolesteroolitaset langetava toime, põletikuvastaste, immunomoduleerivate ja viirusevastaste omadustega üksi või koos ACEI/ARB-ga moduleerida COVID-19 suremust [74-77].

Selle uuringu tugevad küljed hõlmavad suurt valimi suurust, VA vaatluste meditsiiniliste tulemuste partnerluse andmete kasutamist ning tugevaid leide mitme statistilise mudeli kohta. Varasemad uuringud, milles uuriti ACEI/ARB kasutamise seost COVID{0}}tulemustega, piirasid oluliselt väiksema kohorti suurust. Selles uuringus oli suur valim, 27 556 patsienti ja see hõlmas ulatuslikku kohandamist segavate teguritega. VA-patsientide populatsioon, kuhu kuulub märkimisväärne osa mitme kaasuva haigusega eakaid patsiente, sobib ka selleks, et uurida ACEI/ARB mõju kõige haavatavamatele COVID-i kõrge riskiga rühmadele-19. Kuid autorid tahaksid märkida ka selle uuringu mitmeid piiranguid. Hoolimata muutujate ulatuslikust kohandamisest selles vaatluskohordi uuringus, ei saa me välistada segadust ega teha põhjuslikke järeldusi. Me ei suutnud kohaneda muude võimalike segajate, sealhulgas COVID-19 haiguse raskusastme markerite, nagu põletikulised tsütokiinid, suhtes. Meie kokkupuute- ja tulemuste andmete allikas olid administratiivsed elektroonilised haiguslood ja endiselt on võimalik kokkupuute või tulemuste vale klassifitseerimine. Lõpuks ei pruugi meie tulemused üldpopulatsiooni jaoks üldistada, kuna meie kohort koosnes VA patsientidest, kes on peamiselt vanemad mehed.

5. järeldus

Meie uuring viitab veel sellele, et ACEI-d ja ARB-d annavad tugeva kahesuguse toime mitte ainult südame-veresoonkonna haiguste ennetamisel ja ravis, vaid ka põletikuvastaste ja immunomoduleerivate ainetena [78]. Meie tulemused on kooskõlas mitmete erialaühingute soovitustega ja NIH COVID-19 ravijuhistega, mis toetavad ACEI ja ARB-de jätkamist patsientidel, kellele praegu selliseid ravimeid välja kirjutatakse, arvestades, et südame-veresoonkonna haigustega patsientidel on suurem risk raske COVID-19 [79]. Kliinilised uuringud on olulised ka ACEI/ARB kasutamise mõju uurimisel COVID-patsientide kliinilistele tulemustele. ACEI/ARB de novo kasutamise mõju COVID{5}} patsientidel väärib samuti täiendavat uurimist.

Viited

1. Nicola M, Alsaf Z, Sohrabi C, Kerwan A, Al-Jabir A, Iosifdis C jt. Koroonaviiruse sotsiaalmajanduslikud tagajärjed ja
2. COVID-19 Pandeemia: ülevaade. Int J Surg. 2020;78:185–193.Guo J, Huang Z, Lin L, Lv J. Koroonaviirushaigus 2019 (COVID-19) ja kardiovaskulaarne haigus: seisukoht angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite/angiotensiini retseptori potentsiaalsele mõjule Blokaatorid ägeda ägeda respiratoorse sündroomi koroonaviirus 2 infektsiooni tekkimisel ja raskusastmel. J Am Heart Assoc. 2020;9:e016219.
3. Ishiyama Y, Gallagher PE, Averill DB, Tallant EA, Brosnihan KB, Ferrario CM. Angiotensiini konverteeriva ensüümi 2 ülesreguleerimine pärast müokardiinfarkti angiotensiin II retseptorite blokeerimisega. Hüpertensioon. 2004;43:970–6.
4. Soler MJ, Ye M, Wysocki J, William J, Lloveras J, Batlle D. ACE2 lokaliseerimine neeruveresoonkonnas: amplifikatsioon angiotensiin II tüüpi 1 retseptori blokaadi abil telmisartaani abil. Am J Physiol Renal Physiol. 2009;296:F398-405.
5. Ferrario CM, Jessup J, Chappell MC, Averill DB, Brosnihan KB, Tallant EA jt. Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibeerimise ja angiotensiin II retseptori blokaatorite mõju südame angiotensiini konverteerivale ensüümile 2. Tsirkulatsioon. 2005;111:2605–10.
6. Ferrario CM, Ahmad S, Groban L. Mehhanismid, mille abil angiotensiini retseptori blokaatorid suurendavad ACE2 taset. Nat Rev Cardiol. 2020;17:378.
7. Patel VB, Clarke N, Wang Z, Fan D, Parajuli N, Basu R jt. Angiotensiin II poolt indutseeritud müokardi ACE2 proteolüütilist lõhustamist vahendab TACE/ADAM-17: RAS-i positiivse tagasiside mehhanism. J Mol Cell Cardiol. 2014;66:167–76.
8. Huang ML, Li X, Meng Y, Xiao B, Ma Q, Ying SS jt. Angiotensiini konverteeriva ensüümi (ACE) 2 ülesreguleerimine maksafbroosi korral AKE inhibiitorite poolt. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2010;37:e1-6.
9. Pinto BGG, Oliveira AER, Singh Y, Jimenez L, Goncalves ANA, Ogava RLT jt. ACE2 ekspressioon on suurenenud raske COVID-ga seotud kaasuvate haigustega patsientide kopsudes-19. J Infect Dis. 2020;222:556–63.
10. Hofmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S jt. SARS-CoV-2 rakkude sisenemine sõltub ACE2-st ja TMPRSS2-st ning seda blokeerib kliiniliselt tõestatud proteaasi inhibiitor. Kamber. 2020;181:271-280.e278.