SARS-CoV-2 nakkuse ja vaktsiini seroloogia immunoloogiline ülevaade: kaasasündinud ja adaptiivsed reaktsioonid MRNA-le, adenoviirusele, inaktiveeritud ja valgu allüksuse vaktsiinidele, 1. osa

Abstraktne:

2019. aasta koroonaviirushaiguse (COVID-19) pandeemia põhjustab raske ägeda respiratoorse sündroomi koronaviirus 2 (SARS-CoV-2) viirus, mis on defineeritud selle positiivse meelega üheahelalise RNA (ssRNA) järgi. struktuur. See kuulub järjekorda Nidovirales, alamühing Coronaviridae, perekond Betacoronavirus ja alamperekond Sarbecovirus (liin B) koos kahe nahkhiirest pärineva tüvega, millel on 96-protsendiline genoomne homoloogia teiste nahkhiirte koroonaviirustega (BatCoVand RaTG13).

Siiani on leitud kaks alfakoronaviiruse tüve HCoV-229E ja HCoV-NL63 koos viie beetakoronaviirusega HCoVHKU1, HCoV-OC43, SARS-CoV, MERS-CoV ja SARS-CoV-2. tunnustatud kui inimese koronaviirused (HCoV). SARS-CoV-2 on alates 2019. aasta lõpust põhjustanud maailmas üle kuue miljoni surma. Selle uudse viiruse ilmumise määravad selle kõrge ja varieeruv ülekandekiirus (RT) ning samaaegne asümptomaatiline ja sümptomaatiline levik loomapopulatsioonide sees ja nende vahel. , millel on pikem mõju.

Akoronaviiruse tüvede ja immuunsuse vaheline seos on keeruline ja sõltub paljudest teguritest, sealhulgas inimese immuunsüsteemi seisundist, viiruse variatsioonist ja vaktsiini efektiivsusest. Üldiselt on tugevama immuunsusega inimestel pärast nakatumist kergemad sümptomid ja nad paranevad kiiremini. Kuna aga alfakoronaviiruse tüved muutuvad pidevalt, võivad isegi tugeva immuunsusega isikud nakatuda uute viirustüvedega. Lisaks varieerub vaktsiini tõhusus viiruse tüve muteerumisel, mis nõuab pidevat värskendamist ja kohandamist. Seega peame oma immuunsust parandama. Cistanche võib oluliselt parandada immuunsust. Lihatuhka sisaldab mitmesuguseid bioloogiliselt aktiivseid koostisosi, nagu polüsahhariidid, kaks seent, Huang Li jne. Need koostisosad võivad immuunsüsteemis stimuleerida erinevat tüüpi liha. rakke, suurendades nende immuunaktiivsust.

Click cistanche tubulosa eelised

Enamiku praeguste ravimeetodite eesmärk on vähendada COVID{0}} haiglaravi raskust ja viirussümptomeid, vältides haavatavates elanikkonnarühmades nakkuse progresseerumist ägedast krooniliseks. Praegu on olemas farmakoloogilised sekkumised, sealhulgas vaktsiinid ja muud, ning uuringud jätkuvad. Ainus eetiline lähenemine karja immuunsuse arendamiseks on välja töötada ja pakkuda vaktsiine ja ravimeid, mis võivad potentsiaalselt parandada kaasasündinud ja adaptiivseid süsteemi reaktsioone samal ajal. Seetõttu on välja töötatud mitu vaktsiini, et tagada omandatud immuunsus SARS-CoV-2-indutseeritud COVID-19 haiguse vastu.

COVID{0}} vaktsiinide esialgne hindamine algas umbes 2020. aastal, millele järgnesid pandeemia ajal läbiviidud kliinilised uuringud koos vastavate reguleerivate asutuste pideva elanikkonna kahjuliku mõju jälgimisega. Seetõttu tuleb praeguste vaktsiinide vastupidavust ja immuunsust täiendavalt iseloomustada ulatuslikumate kättesaadavate andmetega, nagu on esitatud käesolevas dokumendis. Kui neid vaktsiine kasutatakse ülemaailmselt, võivad need luua tundmatuid antikehareaktsioone või mälu B- ja T-rakkude vastuseid, mida tuleb täiendavalt uurida, millest mõnda saab nüüd võrrelda siinsete labori- ja populatsiooniuuringutega.

Nende ohutuse ja tõhususe hindamiseks on kliinilistes uuringutes esitatud mitmeid COVID{0}} vaktsiini immunogeene, mis indutseerivad rakuliste antikehade tootmist rakuliste B- ja T-rakkude vastastikmõjude kaudu, mis kaitsevad nakkuse eest. Selle vastuse määravad viirusspetsiifilised antikehad (anti-N või anti-S antikehad), kusjuures B- ja T-rakkude iseloomustamine on läbinud ulatuslikud uuringud. Selles artiklis käsitleme nelja tüüpi kaasaegseid COVID{4}} vaktsiine, võrreldes nende antikehade profiile ja rakulisi aspekte, mis on seotud koroonaviiruse immunoloogiaga mitmes populatsiooniuuringus.

Märksõnad:

COVID{0}} vaktsiinid; Pfizer; BioNTech; Oxford – AstraZeneca; Sinopharm; Novavax; antikeha reaktsioon; T-rakk; B-rakk; neutraliseerivad antikehad; adaptiivne immuunvastus; immunoloogia.

1. Sissejuhatus

Praeguse 2019. aastal alanud COVID{0}} pandeemia põhjustajaks on uudne patogeenne SARS-CoV-2 viirus, mis põhjustab nakkust peamiselt hingamisteede kaudu, kusjuures kaasuvad haigused ja muud tundmatud tegurid mõjutavad erinevat kliinilist esitust ( nt bakteriaalne mutatsioon või koinfektsioon). Immunoloogilised vastused on varieeruvad ja neid mõjutavad nii rakulised ja molekulaarsed kui ka varieeruvad geneetilised omadused, mida arutatakse üksikasjalikult meie järgmises artiklis, mille ajutine pealkiri on "Kaasasündinud ja adaptiivsed immuunbiomolekulaarsed mehhanismid juhtumiuuringu alusel SARS-CoV{6}}patogeneesis".

SARS-CoV-2 virion koosneb neljast domineerivast valgustruktuurist: naast (S-valk), nukleokapsiidist (N-valk), ümbrisest (E-valk) ja membraanist (M-valk) [1–3]. SARS-CoV-2 genoomi suurus on ligikaudu 30 kiloalust ja seda määratlevad avatud lugemisraamid (ORF), mis kodeerivad 16 mittestruktuurset valku (NSP), mis on vajalikud aminohapete sünteesiks viiruse kinnitumise, läbitungimise, katte eemaldamise ja replikatsiooni kaudu. , kokkupanek ja virioni vabastamine [4]. SARS-CoV-2 nakatab hingamisteede kaudu paljusid rakke, kasutades algselt ACE2-d retseptori vahendatud sisenemise domineeriva retseptorina [5].

Kuid teised retseptorid on seotud sõltumatult vahendatud rakkude signaaliülekande ja sisenemisega, sealhulgas II tüüpi transmembraanne proteaas (TMPRSS2), asialoglükoproteiini retseptor-1 (ASGR1), kringlit sisaldav transmembraanne valk 1 (KREMEN1), dipeptidüülpeptidaas 4 (DPP4). ), neuropiliin (NRP1) ja CD147 muu hulgas. Need retseptorid ootavad täiendavaid uurimistulemusi, samas kui teisi uuritakse praegu [6–9]. COVID{12}}-ga nakatunud inimestel esinevad nii asümptomaatilised kui ka sümptomaatilised ägedad kuni kroonilised patoloogiad, sarnaselt teiste koroonaviirustega (SARS-CoV-1 ja MERS) ja muude hooajaliste hingamisteede viiruspatogeenidega, mis hõlmavad ka grippi ja respiratoorset süntsüütilist viirust ( RSV), mis põhjustavad viiruse patogeneesi ajal mitmesuguseid sümptomeid [10–12]. Nakatumise ja suremuse määra määravad R0 (kasvukiirus) ja infektsioonide suremuse määr (IFR). Praegused R0 hinnangud varieeruvad vahemikus 1,47–1.{22}}, IFR-i hinnangud jäävad vahemikku 0,49–2,53.
Neid väärtusi mõjutavad aga valgu mutatsiooni varieeruvus, kusjuures rida vaktsiine töötatakse välja koos teiste kaasaegsete ravimitega [13,14]. 2020. aasta märtsis kuulutas Maailma Terviseorganisatsioon COVID-19 ametlikult pandeemiaks [1–3,15–17]. Seetõttu kujutavad vaktsiinid endast esmast nakkusjuhtimise profülaktilist lähenemisviisi, mis kaitsevad SARS-CoV vastu omandatud immuunsuse loomise kaudu-2 ja vähendavad tervishoiusüsteemide haiguskoormust [18,19]. SARS-CoV-2 põhjustab COVID-19 infektsiooni peamiselt S-valgu kaudu, millega viirus siseneb rakkudesse angiotensiini konverteeriva ensüümi 2 retseptori (ACE2) kaudu [20]. Neutraliseerivad antikehad (nAb-d) tekivad S-, N-, M- ja E-valgu antigeenide spetsiifiliste epitoopide vastu SARS-CoV-2 infektsiooni ajal [21–23]. Vaktsiini ettevalmistamine ja uurimine on keskendunud S-valgule kui retseptori vahendatud sisenemise blokeerimise peamisele sihtmärgile, kuigi N-valgu ravimeetodeid arendatakse [24]. S-valgud on struktureeritud S1-subühikuks ja S2-subühikuks, mis eksisteerivad viiruse ümbrises homotrimeeridena.

S1 alaühik määrab retseptori äratundmise retseptorit siduva domeeni (RBD) kaudu, samas kui S2 alaühik vastutab membraani sulandumise ja sisenemise eest, seondudes angiotensiini konverteeriva ensüümiga 2 (ACE2), mis katab inimese hingamisteede epiteelirakke, mille tulemuseks on viiruse RNA kinnitumisest ja rakusisesest replikatsioonist, mis toimub SARS-CoV-2 infektsiooni ajal [25,26]. S1 domeen sisaldab signaalpeptiidi (SP), RBD-d ja S2 sulandvalku. S2 domeen hõlmab mitmeid teisi valke, sealhulgas N-terminaalset domeeni (NTD), RBD-d ja C-terminaalseid domeene (CTD1 ja CTD2).

S2 domeenil on lisaks kahele heptaadi kordusdomeenile (HR1 ja HR2), transmembraansele domeenile ja furiini lõhustamiskohaga C-terminaalsele domeenile täiendavad sulandpeptiidid (FP) [27, 28]. S-valgu liitmine võib kasutada ka TMPRSS2 ja endosomaalseid tsüsteiiniproteaase, mis arvatakse vahendavat SARS-CoV-2 sisenemist olenevalt tipust ja ACE2 konformatsioonist [29,30]. Nüüd on toodetud palju COVID-19 vaktsiine, mis kutsuvad esile B-rakkude poolt esile kutsutud S-valgu vastased IgG antikehad, mis näitavad krooniliste haiguste ennetamist [31].

Milkeni Instituudi (milkeninstitute.org) praeguste andmete kohaselt on 30. oktoobri 2022 seisuga COVID-19 ennetamiseks väljatöötamisel 276 potentsiaalset ravivahendit ja 332 ravimit. Nende hulgas alustati 10 vaktsiiniga erinevates faasides täiskasvanute kliinilisi uuringuid [26]. Vaktsiinide väljatöötamisega seotud rakuliste mehhanismide ja valkude uurimis- ja arendustegevusest on saanud prioriteedid, et parandada arusaamist COVID{7}} patogeneesist, mis toob kaasa arusaamise teistest patoloogiatest. Pärast kliinilisi uuringuid leiti, et nAb-d ja mitte-nAb-d kutsuvad esile humoraalse ja rakulise immuunsuse, mis täidab enamikul pärast vähemalt ühe vaktsiinidoosi manustamist tõsiste haiguste eest kaitsmiseks vajalikku olulist rolli, olenevalt eelnevalt diagnoositud kliinilistest seisunditest [1, 32,33].

Vaktsiini väljatöötamisel kasutatakse erinevaid valgu modifitseerimise platvorme, mis hõlmavad inaktiveeritud vaktsiine kombineerituna adjuvantmaterjaliga (nt poliomüeliidi vastu), nõrgestatud elusvaktsiine (nt MMR), valgu subühikuid (gripp) ja viirusetaolisi osakesi (nt HPV) [34] ]. Viimasel ajal on muude platvormide edusammud kasutanud uuemaid tehnoloogiaid, sealhulgas viirusvektorite (nt VZV ja Ebola), DNA (nukleiinhappe) vaktsiinide ja RNA vaktsiinide tehnoloogiaid [18, 34, 35]. SARS-CoV-2 uuringute ja muude HCoV võrdlusuuringute kohaselt on S- ja N-valkude vastu toodetud B-rakkude IgG kõrge tase, mis näitab, et varasem krooniline COVID-19-nakkus või vaktsineerimine võib pakuvad suurepärast kaitset SARS-CoV{10}} uuesti nakatumise eest [36–38].

2. Metoodika

Ajavahemikus 2020. aasta september kuni 2022. aasta oktoober viidi läbi eelretsenseeritud artiklite ja aruannete ülevaade, mis avaldati elektroonilistes andmebaasides, nagu PubMed, bioxRiv ja Google Scholar; artiklite valimisel kasutati järgmisi märksõnu: "COVID-19 vaktsiin", "immuunvastused pärast COVID-19", "SARS-CoV-2", "Koronaviirus", "Pfizeri vaktsiin", "Vaktsiini immuunsus", "Vaktsiini efektiivsus", "Antikehade vastused", "Mälu B-rakud", "Sinopharm vaktsiin", "AstraZeneca vaktsiin", "Vaktsiini immunogeensus", "Pfizeri vaktsiini immuunvastus", "Oxford-AstraZeneca", " BioNTech/Pfizer", "Sinopharm/BBIBP-CorRV", "efektiivsus", "ChAdOx1", "Vaxzevria", "Covishield", "BNT162b1" ja "BNT162b2".

Artiklid valiti ja analüüsiti vastavate teemade kaupa.

2.1. SARS-CoV-2 seroloogilise analüüsiga seotud tegurid

Immuunvastust määratletakse immunoloogilise uurimistöö terminites, määrates kindlaks antikeha tüübi, rakulised markerid ja tsütokiinid, mis on olulised patogeeni poolt pakutava antigeenvalgu suhtes immuunsüsteemi äratundmiseks, eriti uudse SARSCoV{0}} nakkuse korral. Leukotsüüdid või valged verelibled, täpsemalt B-lümfotsüüdid, toodavad domineerivat antikeha immunoglobuliini G (IgG), mida käsitletakse siin kaasasündinud ja adaptiivsete immuunvastuste kontekstis [39].

Meie järgmises artiklis esitatakse täpsemad üksikasjad spetsiifiliste rakumarkerite kohta, mis on dokumenteeritud teistes immuunrakkudes, sealhulgas monotsüütides, dendriitrakkudes ja teistes. B-rakkudel on patoloogiate puhul mitmetahuline funktsioon, sealhulgas viirusnakkus, tsütokiinide vabanemine, antigeeni töötlemine, esitlus ja antikehade sekretsioon. Seerumi IgG kutsutakse esile peamiselt loomuliku infektsiooni või vaktsiinist põhjustatud immuunvastuste käigus ning seda saab mõõta reaalses keskkonnas ensüümiga seotud immunosorbentanalüüsi (ELISA) ja vastavate antikehade alatüüpide (IgG, IgA, IgD, IgM, IgE) abil.

Praegu kättesaadavad uuringud hõlmavad peamiselt B-rakke, mis toodavad IgG-d vastuseks SARS-CoV-le-2, mis on sellistes analüüsides kasutatav kõige hõlpsamini kättesaadav ja stabiilsem valk; see valk valideeritakse seejärel spetsiifiliseks viirusantigeenide, näiteks S-valgu suhtes. Kuid SARS-CoV-vastase -2-vastase spetsiifilisuse kvantifitseerimiseks kasutatavate reaktiivide spetsiifilisust ja tundlikkust kontrollitakse täiendavalt. Seetõttu on teistes uuringutes (n=87) kvantifitseeritud IgA, IgM ja IgG võrreldavad testitundlikkused vastavalt 98,6% : 96,8% :96,8% spetsiifilisusega 98,1%, 92,3% ja 99,8%. 40] – selliste analüüside praeguse standardimise juhtimine tootjate lõikes [41]. Teiste hingamisteede patogeenide, näiteks gripi puhul domineerib aga ülemiste hingamisteede antikehareaktsioonis IgA, millel on seerumi ja sekretoorne komponent. IgA toodetakse ka limaskestaga seotud lümfoidkoes (MALT), peamiselt lamina proprias, ja seejärel transporditakse seda aktiivselt limaskesta pindadele interaktsioonide kaudu polümeerse immunoglobuliini retseptoriga [42].

SARS-CoV-2 puhul soovitavad seda La Salle jt. et kroonilistel COVID{2}} patsientidel esile kutsutud muud antikehade alatüübid mängivad otsustavat rolli ning IgM, IgG1, IgA1, IgG2 ja IgG3 antikehade kõrge tase kogu nakkuse vältel, mis nõuab edasist uurimist. Praegu arvatakse, et IgG1 ja IgG3 korreleeruvad SARS-CoV{10}} raskusastmega [43]. IgG2 võib olla olulisem bakterite reaktsioonides kapsli polüsahhariidantigeenidele [44]. Praegu on vähe andmeid, mis näitavad, miks SARS-CoV{15}}-l on krooniliste haiguste puhul täpselt nii uudne antikehaprofiil IgG1/IgA1 vastustega [45]. Kuid selle aasta alguses avaldasid Kober jt. viis läbi analüüsi, mis näitas, et IgG3 ja IgM võivad olla vastutavad 80 protsendi SARS-CoV-2 üldisest neutraliseerimisest, ning viitab sellele, et IgG3 glükosüülimise staatus mõjutab SARS-CoV-2 seondumise spetsiifilisust. S-valk [46]. Siin võrdleme populatsiooniuuringutes täheldatud üldisi populatsiooni antikehade vastuseid.

2.2. Pfizer/BioNTech BNT162b2 COVID-19 vaktsiini antikehade vastused

Pfizer ja Moderna on näited mRNA-põhistest vaktsiinidest. Need toimivad, süstides RNA järjestust, mis kodeerib modifitseeritud antigeeni S valku, et kutsuda esile immuunvastus [18]. MRNA vaktsiinid kasutavad lipiidide nanoosakeste (LNP) tehnoloogiat, mille algselt töötas välja Canadian Acuitas Therapeutics Inc, ning seejärel kasutasid Pfizer ja BioNTech seda tehnoloogiat mRNA vaktsiinide BNT162b1 ja BNT162b2 väljatöötamisel, mis hiljem valiti vaktsiinideks [47]. MRNA vaktsiinid kodeerivad modifitseeritud spike-valku, mis on stabiliseeritud prefusioonikonformatsioonis, võimaldades immuunsüsteemil reageerida viirusele prefusioonifaasis enne SARS-CoV-2 rakku sisenemist. Algselt näidati, et mRNA-põhised vaktsiinid on tõhusad ja läbisid ohutuse hindamise, edenesid läbi kliiniliste uuringute ja kiideti esialgu heaks hädaolukorras kasutamise lepingu (EUA) litsentsi alusel kasutamiseks mitmes riigis [25].

1./2. faasi uuringus hinnati algselt RBD-d siduva IgG kontsentratsiooni ja SARS-CoV-2-neutraliseerivaid tiitreid seerumis (n=45) [48]. Leiti, et IgG antikehad suurenevad koos annusega ja ilmnes, et S1 valgu seondumine RBD-ga on indutseeritud [49]. 3. faasi kliinilistes uuringutes näitasid mRNA vaktsiinid 95-protsendilist efektiivsust [50]. Pärast heakskiitu 2020. aasta detsembris alustasid Pfizer ja BioNTech BNT162b2 levitamist kogu maailmas [51]. Seejärel hakati reaalsete vaktsiini saajate uuringutes värbama suuremaid kohorte, kirjeldades üksikasjalikult BNT162b2 ja mälu B/T-rakkude poolt esile kutsutud immuunvastuseid asjakohaste antikehade alatüüpide (IgG, IgM, IgA) infektsioonile, tuues seega selgelt välja BNT162b2 tõhusus ja kaitse. Inimeste vahel leviv SARS-CoV{23}} levib peamiselt hingamisteede kaudu. Seetõttu on oluline uurida, kas IgA areneb ka pärast nakatumist või vaktsineerimist selle rolli tõttu limaskestade kaitsmisel [52]. Uuringus (n=108) leiti, et S-valgu (S1) ja retseptorit siduva domeeni (RBD) vastane IgA tekkis seerumis 1 kuu pärast ühte ja kahte BNT162b2 annust, kuid see ei olnud sekretoorse IgA-na mõõdetav. seerumi IgG ja IgA vähenemisega 6 kuu pärast [53].

Huvitaval kombel näitas uuring, et anti-S IgM suurenes aja jooksul 10 protsendil osalejatest. Järelikult kinnitasid teised uuringud (n=27) seerumi IgA ja IgG võrdlust varem mittesaanud/nakatunud vaktsiinisaajatel. Antikehade ja tsütokiinide vastused S1, RBD ja täistera valgu vastustele näitasid, et SARS-CoV-2-spetsiifilised B-mälurakud kutsusid esile adaptiivse vastusega mõõdetud T-rakkude poolt esile kutsutud tsütokiini tootmise, mis on defineeritud IL{{9} järgi. }, IL-4, IL6, IL-10 ja TNF-vastused, samuti kemokiini (CCL2, CXCL10) tootmine [54]. Teised üksikasjalikud uuringud (n=12) järgnesid BNT162b2-le teise annusega, mis näitab, et T-rakkude ekspressioon, mõõdetuna diferentseerumismarkerite klastrite (CD4 pluss /CD8 plus) abil vaktsiinis osalejatel, tekitas samuti IFN-, mis on soovituslik. humoraalsete ja rakuliste vastuste kohta SARS-CoV{24}} epitoopide vastu [55]. Teine uuring (n=20), mis uuris spetsiifiliselt varaseid immuunvastuseid pärast ühte BNT162b2 annust, jälgis T-rakkude ja antikehade vastuseid.

Selles uuringus leiti, et 10. päeval oli 50 protsendil (10/20), 85 protsendil (17/20) ja 80 protsendil (16/20) vastustest märgatav 4-kordne suurenemine, mõõdetuna IgM, IgA fluorestsentsiga. ja IgG. Huvitaval kombel kinnitati selles uuringus, et 20 protsendil (4/20) osalejatest oli mõõdetav IgG anti-S, mis blokeeris täielikult ACE2 retseptori, ja viiruse neutraliseerimise testiga mõõdetuna, et ainult 15 protsendil (3/20) osalejatest olid nAb-d, mis viitab sellele, et neid nAb-sid ei pruugi varajaseks kaitseks vaja minna. Seetõttu selgitasid teised vastavad uuringud (n=163), et varem nakatunud ja loomulikult nakatunud inimestel ilmnes 12 päeva pärast ühte BNT162b2 annust oluliselt kõrgem IgG vastuse tase [56]. Põhjalik uuring (n=871) osalejatega, kes said kaks annust BNT162b2, kvantifitseeris kogu IgG anti-S-valgu vastuse (mida hinnati seerumiproovides erinevatel ajahetkedel 3 kuu jooksul), et selgitada, kas IgG anti-S valk tase tõusis pidevalt, ilma et SARS-CoV-2 S vastaste reaktsioonide tase oleks sugude vahel muutunud. Kuid IgG saavutas haripunkti pärast BNT162b2 vaktsiini teist annust, kuid eakatel osalejatel ilmnes märkimisväärne langus 3 kuu pärast [57]. See langus 3 kuu pärast on kooskõlas teiste sarnaste uuringutega [58].

Seetõttu viidi läbi uuringud IgG anti-S-valgu vastuse hindamiseks 6 kuud pärast BNT162b2 ja leiti, et vastusena BNT162b2-le toodetud IgG hakkas pärast teist vaktsineerimiskuud langema [59]. IgG anti-S valk kvantifitseeriti, et näidata IgG vastuse tippu, mis ilmnes 2 kuu pärast ja väheneb järgmise 4 kuu jooksul, kusjuures keskmine tipptiiter oli 6,3 protsenti alles 6 kuu pärast. Need olulised erinevused ilmnesid igas vanuses osalejatel [60, 61]. Samaaegses uuringus (n=92) analüüsiti IgG anti-S valku 7 kuud pärast BNT162b2 teist annust ja leiti, et IgG tiitrid vähenesid 92 protsenti kohortides, kellel oli eelnevalt kinnitatud SARS-CoV-2 infektsioon ja need, kes seda ei teinud. IgG tiitrid jäid tuvastatavaks kogu uuringuperioodi vältel [62].

Kuna BNT162b2 sisaldab RNA järjestust, mis kodeerib ainult SARS-CoV-2 viiruse piigivalku, suurendab see võimalust, et BNT162b2 COVID-19 vaktsineerimine võib esile kutsuda ka teisi valke. Y. Yoshimura et al. võrdles põhjalikult IgG anti-N ja anti-S inimestel, keda vaktsineeriti kahe BNT162b2 annusega, leides, et IgG anti-S valk arenes, samas kui anti-N-valgu IgG N (nukleokapsiidi) valgu vastu ei arenenud [63]. See on mõttekas, arvestades, et mRNA-l põhinev COVID{15}} vaktsiin kodeerib spetsiaalselt SARS-CoV-2 viiruse piigivalku. Lisaks anti-S ja anti-N IgG-le kvantifitseeriti teises uuringus individuaalsed SARSCoV-2 valgu antikehade vastused anti-RBD, anti-S1 ja anti-S2 valkude vastu, leides, et BNT162b2 indutseerib kõigi vastu suunatud antikehade tootmist. S-antigeenid kahe nädala jooksul, samas kui teine ​​annus põhjustab kõigis osalejates antikehade tipptaseme, välja arvatud anti-N-antikehad, mis jäid negatiivseks enne ja pärast vaktsineerimist [64].

Paljud uuringud näitavad antikehade korrelatsiooni IgG esialgse suurenemise ja vähenemisega teatud aja möödudes pärast ühte või kahte BNT162b2 annust [65]. Seetõttu rakendatakse praegu kolmandat BNT162b2 annust, mis näitas 3. faasi kliinilistes uuringutes ka 95,3-protsendilist efektiivsust SARS-CoV-2 nakkuste ärahoidmisel [66]. Tõendid näitavad, et pärast vaktsineerimist on SARS-CoV-sse nakatumise tõenäosus{12}} vähenenud [67]. Põhjalikus uuringus (n=550,232) näitasid need tõendid riskisuhteks 0,1428 65 päeva pärast või 86 protsenti riski vähenemist pärast teist või kolmandat annust.

Seetõttu selgitasid hiljutised uuringud, et enne esimese BNT162b2 annuse manustamist olid varasema infektsiooniga osalejatel juba S-valgu vastased IgG antikehad ja et pärast esimest annust oli see antikehavastus suurem kui varem mittesaanud osalejatel, kes ei olnud nakatunud. . See leid oli ootuspärane, kuna vaktsiinist põhjustatud immuunsus toimis looduslikult esineva immuunsuse võimendajana.

Seetõttu viitavad need tulemused võimalusele, et teise vaktsiiniannuse edasilükkamine neile, kellel oli varem COVID{0}}-nakkus, võib olla kasulik [54,56,68–71]. Hiljutises uuringus (n=62) kaalusid teised autorid, kas IgG anti-S valk võib vastusena teisele BNT162b2 vaktsiinidoosile nõrgeneda [72]. Üks BNT162b2 annus kaitseb varem nakatunud inimestel SARS-CoV{13}} uuesti nakatumise eest [73]. Näib, et BNT162b2 kutsub esile tugeva süsteemse humoraalse vastuse, mis on kvantifitseeritud seerumiproovides, kuid madala sülje IgG ja isegi madalama sekretoorse IgA antikehade sisaldusega. Seerumi IgA tase näib saavutavat haripunkti pärast ühekordset vaktsiinisüsti ega suurene pärast teist vaktsiinidoosi [52].

Veelgi enam, 8 kuud pärast BNT162b2 vaktsineerimist näitasid varasema SARS-CoV-2 nakkusega ja ilma selleta inimestel sarnased SARS-CoV-2--spetsiifiliste B-rakkude mälutasemed [54,74]. Seetõttu näib ülaltoodud uuringuid arvesse võttes, et seerumi S-valgu IgG-vastased antikehad on immunoloogiliselt aktiivsed alates 12. päevast, saavutades haripunkti 2–3 kuu pärast ja langedes 6 kuu pärast madala IgM tasemega seerumis (varajase infektsiooni marker) ja sarnaselt madal sekretoorse IgA tase mõlema infektsiooni/vaktsiini vastuse korral. Mutatsioonid S-valgu epitoopides, sealhulgas E484K ja K417T/N, on suurendanud ülekannet; seetõttu analüüsiti raku B-rakkude vastuseid täiendavate B-raku markerite (CD21, CD27, CD71) mõõtmisega, et määrata nende CD27 pluss CD38 pluss, CD71 pluss fenotüüpide aktivatsioon [74]. D. Mileto et al. hindas anti-S IgG vastust üks kuu pärast alfa-, gamma- ja Eta-variantide vastu võitleva vaktsiini teist annust.

Nad leidsid neutraliseerimistestides, et anti-S IgG vastused kaitsesid SARS-CoV-2 vastu, kusjuures beeta- ja deltatüvedes esinesid epitoobid, mis näitasid osalist immuunvastust [75]. Teises transkriptoomilist analüüsi kasutavas projektis tehti kindlaks, et üks BNT162b2 annus kutsus esile S2 valgu subühikut sihtivate IgA plasmablastide tagasikutsumise, kusjuures IgG plasmablastid laienesid, et sihtida naiivsest B-rakkude kogumist S1 RBD-d [76]. Seda vastust võimendas tugevalt teine ​​annus ja see andis nAb-d SARS-CoV-2 vastu, nõustudes sellega, et algne Wuhan-Hu-1 variant kutsus esile IgG anti-S SARS-CoV{{{{ 15}}. Seda SARS-CoV-2 variantide immunoloogilist kõrvalehoidmist saab aga ära hoida kahe BNT162b2 annusega, soodustades mälu B-rakkude ja RBD-spetsiifiliste antikehade moodustumist, et kõrvaldada SARS-CoV-2 variandid. 76].

Hiljutised tõendid näitasid, et alfa- ja deltavariandid olid Beeta- ja Omicron-variantidega võrreldes vähem võimelised nAb-dest kõrvale hoidma [77]. Seetõttu võivad B-rakkude areng, antikehade tootmine ja sellele järgnev ringlus tekitada immunoloogilisi vastuseid, luues anti-S-valgu RBD antigeenispetsiifilisi B-rakke. Tõepoolest, vaktsiini tõhususe põhikomponent on inimese mälu B-rakkude sektsioon [78]. Nagu varem mainitud, moodustuvad pärast BNT162b2-mälu B-rakud ja toodavad antikehi, mis on samaväärsed nendega, mis käivitavad esialgse vastuse [55]. Mälu B-rakud genereerivad IgA, IgM ja IgG isotüüpe, mis neutraliseerivad seerumi loomuliku languse mõjusid [53,74]. Veel üks pikem järeluuring näitas, et mälu B-rakud jäid alles, kuigi näiline antikehade vähenemine kuus kuud pärast BNT162b2 andis pikaajalise immuunsuse [78–80].

Selles uuringus võrdlesid Ciabattini jt (n=145) B-raku plasmablastides mõõdetud klassivahetus- ja mälurakkude markereid, et määrata spike-valgu spetsiifilisus ja klassivahetuse immuunvastuseid spike-antigeenidele. Nad mõõtsid B-rakkude alamhulka (CD19 pluss), et hinnata CD19 pluss, CD24 pluss, CD27 pluss ja CD38 pluss-spetsiifiliste SARS-CoV-2 B-rakkude ekspressiooni. See oluline leid näitas, et need B-rakud tekitasid peamiselt IgG1 ja IgG3 vastuseid ning IgG2 ja IgG4 puudust ning et see meeldejääv immuunvastus tekkis koos valgu-spetsiifiliste IgG-d tootvate B-rakkude ja stabiilse IgA-d tootvate B-rakkude hulga olulise suurenemisega. B-rakud kuni 6 kuu vanuselt – IgG-mälu-spetsiifilised B-rakud mõõdetuna 66 protsenti, aga ka IgM-spetsiifilised B-rakud 100 protsenti in vitro [78].

For more information:1950477648nn@gmail.com