Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Akiko Mizunoa,*, Helmet T. Karima, Maria J. Lya, b, Ann D. Cohena, Brian J. Lopresti,

Chester A. Mathisc, William E. Klunka, Howard J. Aizensteina, d, Beth E. Snitze, Pittsburghi ülikooli psühhiaatria osakond, Pittsburgh, PA, USA b Neuroteaduste osakond, Pittsburghi ülikool, Pittsburgh, PA, USA radioloogia osakond , University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA d Bioinseneri osakond, Pittsburghi ülikool, Pittsburgh, PA, USA e-neuroloogia osakond, Pittsburghi ülikool, Pittsburgh, PA, USA

Tistanche herba võib parandada mälu

Abstraktne

Taust: Subjektiivne kognitiivne langus (SCD) võib olla prekliinilise Alzheimeri tõve varajane ilming. Kõrgenenud amüloid- (A ) on mõnel inimesel SCD sümptomite korrelatsioon. SCD sümptomite aluseks olevad närvikorrelatsioonid ja nende seos A-ga pole teada. SCD on heterogeenne seisund ja kognitiivne reserv võib selgitada individuaalseid erinevusi selle närvikorrelatsioonides.

Eesmärk: uurisime seost aju aktiveerimise vahelmälukodeerimise ja SCD sümptomitega, aga ka A-ga vanematel inimestel. Testisime ka hariduse (kognitiivse reservi indeks) modereerivat rolli ühendustel.

Meetodid: mõõtsime aju aktivatsiooni "näonime" ajalmälu-kodeeriv fMRI ülesanne ja A ladestumine Pittsburghi ühendi B (PiB)-PET-ga kognitiivselt normaalsete vanemate inimeste seas (n= 63, keskmine vanus 73,1 ± 7,4 aastat). Testisime seoseid aktivatsiooni ja SCD sümptomite vahel enesearuannete A ja interaktsioonide abil haridusega.

Tulemused: aktiveerimine ei olnud otseselt seotud SCD sümptomitega ega A . Haridus vähendas aga seost aktiveerimise ja SCD sümptomite vahel täitevvõimu kontrollivõrgus, silmapaistvusvõrgustikus ja subkortikaalsetes piirkondades. Suuremad SCD sümptomid olid seotud suurema aktiveerumisega kõrgharidusega inimestel, kuid madalama aktivatsiooniga madalama haridusega inimestel.

Järeldus: SCD sümptomid olid seotud erinevate aju aktiveerimise mustritega laiendatud ajalmälusüsteem sõltuvalt kognitiivse reservi tasemest. Suuremad SCD sümptomid võivad

kujutavad endast neuraalse kompensatsiooni küllastumist suurema kognitiivse reserviga inimestel, samas kui see võib kajastada kahanevaid närviressursse madalama kognitiivse reserviga inimestel.

Märksõnad: Amüloid; kognitiivne reserv; funktsionaalne MRI; PiB-PET; prekliiniline dementsus; subjektiivne kognitiivne langus

SISSEJUHATUS

Subjektiivne kognitiivne langus (SCD) viitab kognitiivse funktsiooni isekogetud langusele, hoolimata normaalsest objektiivselt mõõdetud kognitiivsest funktsioneerimisest. On oletatud, et SCD võib kujutada endast varajast üleminekuseisundit normaalsest vananemisest kerge kognitiivse kahjustuseni (MCI) ja lõpuks Alzheimeri tõveni (AD) [1, 2]. SCD sümptomid on seotud amüloidi (A ) ladestumisega [3-5]. SCD närvikorrelatsioone ja selle seoseid tulevase progresseerumise riskiga ei mõisteta siiski hästi.

SCD-d iseloomustab tavaliselt subjektiivnemälukaebused või väärtuse langus [6]. Varasemad SCD funktsionaalse magnetresonantstomograafia (fMRI) uuringud on suures osas keskendunudmälukodeerivad [7-9] ja on näidanud SCD-ga seotud hipokampuse hüpoaktivatsiooni [7] ja dorsolateraalset prefrontaalse ajukoore (DLPFC) hüperaktivatsiooni [7, 9]. Eduka kontekstismälukodeerimisel seostati SCD subjektiivseid sümptomeid aktiveerimisega vaikerežiimis võrgus (DMN) [8]. Need tulemused on ajupiirkondade ja hüpo- ja hüperaktivatsiooni osas mõnevõrra segased, kuid kõik uuringud viitasid muutunud neuraalsele aktiveerimisele, et säilitada mälufunktsioon SCD-s. Nad kõik väitsid, et muutunud neuraalne aktivatsioon võib peegeldada neuraalset kompensatsiooni [10], mis tekib vastusena varasele AD neuropatoloogiale (nt A ) [11]. Kuid ülesandest põhjustatud närviaktivatsiooni ja AD neuropatoloogia vahelist seost ei ole SCD-s otseselt uuritud.

Teine aspekt, mida SCD puhul hästi ei mõisteta, on see, kuidas heterogeensus või individuaalsed erinevused võivad avalduda funktsionaalse närviaktivatsiooni osas. SCD haiguse etioloogia ja progresseerumine on indiviidide lõikes heterogeensed [12]. Et selgitada individuaalseid erinevusi vastupanuvõimes dementsuse riski suhtes, postuleeris Stern [10, 13] kognitiivse reservi teooria: indiviididel on erinev kognitiivsete võimete tõhusa säilimise määr närvipatoloogiaga silmitsi seistes. Kognitiivset reservi hinnatakse ligikaudsete parameetritega, nagu haridus, IQ, kirjaoskus ja tööalane keerukus. Hariduse rolli haiguse progresseerumise riski kohta SCD-s on kirjanduses vastuolulisi leide. Vähem õppeaastat SCD-s oli seotud riskiga progresseeruda MCI-sse või AD-sse teaduskliinikus [14]. Kuid suures populatsioonipõhises uuringus [15] seostati SCD kõrgharidust suurema riskiga progresseerumiseks AD-sse, erinevalt teistes uuringutes laialdaselt täheldatud hariduse kaitsvast mõjust (vt ülevaadet [16]). . Kognitiivse reservi funktsionaalseteks sõlmpunktideks on pakutud eesmist ajukoort [17] ja tagumist kognitiivset kontrollipiirkonda [18]. Koos prefrontaalsete piirkondadega näitas süstemaatiline ülevaade, et dorsaalne tähelepanuvõrk (st eesmine silmaväli, intraparietaalne sulcus) võib vanemate täiskasvanute kompenseeriva aktiivsuse kaudu olla kognitiivse reservi aluseks ja seda võib seostada AD patoloogiaga [19].

Selle uuringu eesmärk oli 1) iseloomustada SCD sümptomite närvikorrelaate, kasutades fMRI-d amälukodeerimisülesanne; 2) uurib A rolli, kasutades positronemissioontomograafiat (PET), et paremini mõista aju aktivatsiooni seoses AD patoloogiaga; ja 3) uurima, kuidas haridus, kognitiivse reservi proksi, võib modereerida aju aktivatsiooni ja AD riski näitajate vahelist seost (SCD sümptomid ja A ). Valisime assotsiatiivse mälu kodeerimise (näonimi) ülesande, kuna seda hästi valideeritud ülesannet on laialdaselt kasutatud AD-spektri närvimuutuste iseloomustamiseks (nt [20-22]). SCD-s tuvastatud närvimuutuste tõlgendamise hõlbustamiseks pidasime võrke (nt silmapaistvuse võrk, täidesaatva juhtimisvõrk) kasulikuks kontekstiks, et teha järeldusi kogu süsteemi hõlmavate närvibaaside kohta [23].

MEETODID

Selles uuringus kasutatud meetodite üksikasjalik kirjeldus on saadaval lisamaterjalides.

Uuringu ülesehitus ja osalejad

Analüüsisime 63 kognitiivselt normaalse vanema inimese (keskmine vanus=73,1 ± 7,4) andmeid, kellel olid erinevad SCD sümptomid (tabel 1). Osalejaid analüüsiti kahest uuringuproovist: vabatahtlikud patsiendid akadeemiku juuresmälukliinik (n= 22) ja kogukonnapõhised vabatahtlikud neuropiltimise uuringus (n= 41).

Osalejad alatesmälukliiniku poole pöörduti ja nad värvati pärast seda, kui nad pöördusid ise hindamiseks Pittsburghi ülikooli Alzheimeri tõve uurimiskeskusesse (ADRC). Kaasamise kriteeriumidmälukliinikus osalesid: 1) vanuses 50 ja vanemad; 2) kliiniliselt oluline subjektiivne mure kognitiivsete muutuste pärast; 3) normaalne objektiivne kognitiivne funktsioon ja 4) valdab vabalt inglise keelt. Normaalset kognitiivset funktsiooni defineeriti kui mitte rohkem kui kahte skoori, mis langesid ühe standardhälbe võrra alla vanusega kohandatud normide neuropsühholoogilisel akul, ja normaalse kognitiivse funktsiooni hindamist diagnostilise konsensuskonverentsi käigus.

Kogukonnapõhised vabatahtlikud värvati kuulutuste kaudu ja nende kaasamise kriteeriumid olid: 1) vanus 65 ja vanemad; 2) normaalne objektiivne kognitiivne funktsioon; ja 3) valdab vabalt inglise keelt. Kõik osalejad viisid läbi mitut valdkonda hõlmava neuropsühholoogilise hindamise ja neid vaadati läbi diagnostilise konsensuskonverentsi käigus, mis hõlmas ADRC seadistuses vähemalt kahte sama uurijat (autorid BES ja WEK). Normaalse kognitiivse funktsiooni määramine oli võrreldav ADRC seadistusega. Kõigi osalejate välistamiskriteeriumid olid: 1) MCI või dementsuse diagnoos; 2) anamneesis olulised neuroloogilised või rasked psühhiaatrilised seisundid; 3) praegune tervislik seisund või ravimid, mis võivad mõjutada kognitiivset funktsiooni; 4) praegune kliiniline depressioon (skoor kõrgem kui tavaline kliiniline piirväärtus 15 vanemaealise depressiooni skaalal) ja 5) vastunäidustused MRI või PET skaneerimiseks.

Kaasamis-/välistamiskriteeriumide üksikasjalikumatest kirjeldustest on varem teatatud [24]. Jätsime välja ühe osaleja kehva fMRI katvuse tõttu madalamas ajalises piirkonnas ja kolm osalejat liigse liikumise tõttu (st rohkem kui 20 protsenti puhkeseisundi andmetest tuvastati peatõmbumisena [25]) lõpliku valimiga n{{ 5}}. Kõik osalejad andsid kirjaliku teadliku nõusoleku vastavalt Pittsburghi ülikooli institutsionaalse ülevaatenõukogu kinnitatud protokollidele.

Enesearuanne, neuropsühholoogilised ja demograafilised hinnangud

Kasutati kolme enda teatatud SCD sümptomite mõõtmist:MäluFunctioning Questionnaire (MFQ) [26]; kognitiivsete ebaõnnestumiste küsimustik (CFQ) [27]; ja subjektiivse kognitiivse kaebuse skaala (SCCS) [28]. Iga skaala muudeti Z-skoorideks, kasutades avaldatud uuringute [5, 29, 30] vanusega kohandatud keskmisi ja standardhälbeid (SD) praeguste osalejate vastustest. Pärast MFQ ümberpööramist (nii et kõrgemad väärtused näitavad halvemaid SCD sümptomeid) arvutasime Z-skooride keskmise. Me määratlesime selle koondskoori kui "SCD sümptomid" ja lisasime selle analüüsidesse pideva muutujana, mis näitab SCD sümptomite raskust. Seda pideva mõõtmise lähenemisviisi kasutati eelmises fMRI uuringus SCD-s [8] ja me kasutasime sama lähenemisviisi siin.

Eesmärgi indeksina kasutasime modifitseeritud Rey-Osterriethi kompleksfiguuri kohese ja viivitatud meeldetuletuse skoori [31].mäluesitus, et täiendada meie visuaalimälu-kodeeriv fMRI ülesanne. Teisendasime mõlemad hinded Z-skoorideks, kasutades varem avaldatud uuringute [32] vanusega kohandatud vahendeid ja praeguste osalejate vastuste SD-d. Seejärel määratlesime eesmärgimäluskoor Z-skooride keskmisena. Viiel osalejal jäid neuropsühholoogilise testi aku muutuse tõttu saamata mälutesti tulemused; need osalejad jäeti vastavatest analüüsidest välja, kuid kaasati peamisse fMRI analüüsi.

Mõõtsime neurootilisust ka NEO Five-Factor Inventory (FFI-3) [33] abil ja lisasime selle kovariaadina, et võtta arvesse varem teatatud kõrge neurootilisuse mõju SCD-s [34] (üksikasjad allpool).

Participants self-reported years of education. We summarized participant characteristics for each education group [high school (≤ 12 years, n= 15), some college (> 12 and ≤ 16 years, n= 24), and post-college (>16 aastat, n= 24)] ning viidi läbi ANOVA ja Tukey HSD post-hoc-protseduur, et hinnata rühmade erinevust iga muutuja puhul (tabel 1).

Näonimede seostamise fMRI ülesanne

Kasutasime "näo-nime" seostamisülesannet, mis kutsub esile paarisassotsiatsioonimälukodeering [20-22] (täiendav joonis 1). See ülesanne koosneb kolmest etapist: skaneerimiseelne seanss, skannerisisene fMRI seanss ja fMRI-järgne skaneerimise test. Skaneerimiseelse seansi ajal näidati osalejatele kahte näonimepaari (naine nimega Linda ja mees nimega Richard, vt lisajoonis 1A), et õpetada ülesannet ja luua kaks tuttavat seost.

Seejärel nägid osalejad MRI-skanneris 5 sekundi jooksul näo-nime paari ja otsustasid, kas nimi subjektiivselt "sobib" näole – millel pole õiget vastust. Osalejad vastasid oma parema / vasaku nimetissõrmega, kas nimi sobib või mitte. Osalejatele anti järgmised juhised: "Püüdke need näonimede kombinatsioonid meelde jätta; pärast skannimist küsitletakse teid." Kodeerimise (st eksperimentaalsete) plokkide ajal esitati osalejatele kaheksa uudset näo-nimepaari. Tuvastamis- (st kontroll-) plokid olid identsed eksperimentaalsete plokkidega, välja arvatud skannimiseelse seansi ajal õpitud tuttavate näonimepaaridega (täiendav joonis 1A). Näod esitati 5 sekundit ja valge plussmärk 1 s pärast iga nägu. Plokid kestsid igaüks 48 sekundit ja neid vahetati 25-sekundilise fikseerimisperioodiga. Iga plokki korratakse kaks korda (5 min 1 jooks). Osalejad kordasid ülesannet kolm korda (st kolm jooksu) ja nägid 50 näonimede paari: kahte tuttavat ja 48 uudset paari.

FMRI-skaneerimise järgse testi ajal nägid osalejad kahe nimega nägu (täiendav joonis 1B), millest üks oli skanneris ja üks uus, ning neil paluti valida skanneris nähtav nimi. Selle skaneerimisjärgse testiga hindasime äratundmise täpsustmälu(st ülesande täitmine – kui täpselt osalejad skannerisse kodeeritud nime ära tundsid) kui skannimisjärgse tuvastusskoor. Kahel osalejal oli see skoor puudu ja osalejate jaoks, kes ei täitnud kõiki seansse, tagasime, et nende skaneerimisjärgne test kasutas ainult neid nägusid, mida nad skanneris nägid.

cistanche'i kogemus

PET-andmete kogumine

PET-i heitkoguste andmed saadi Siemensi ECAT HR pluss PET-skannerite abil, nagu eelnevalt kirjeldatud [35]. Lühidalt, osalejad paigutati skannerisse umbes 35 minutit pärast [11C]PiB süstimist (15 mCi). 10-minutiline ülekandeskaneerimine tehti, kasutades pöörlevaid 68Ge/68Ga varraste allikaid, et korrigeerida footonite sumbumist, millele järgnes 20-minutiline emissiooni skaneerimine (4 × 5-minutised kaadrid), mis algas 50 minutit pärast [11C]PiB süstimist. PET-i emissiooniandmed rekonstrueeriti filtreeritud tagasiprojektsiooni (Direct Inverse FourierTransform) abil 128 × 128 × 63 maatriksiks, mille vokslite suurus oli 2,06 × 2,06 × 2,43 mm3. Pildid filtreeriti 3 mm Hanni aknaga.

MRI andmete kogumine

MRI andmed koguti 3T Siemens Trio TIM-skanneriga 12-kanalipea mähisega. Koguti kogu aju struktuursed järjestused: sagitaalne 3D MPRAGE, aksiaalne 2D FLAIR, aksiaalne 3D T2- kaalutud järjestus (parameetrite kohta vt täiendavaid meetodeid). Näonime seostamise ülesande ajal koguti aksiaalne EPI BOLD (vere-hapniku tasemest sõltuv) jada kajaajaga =32 ms, kordusajaga=2000 ms, pöördenurgaga=90 kraadi , vaateväli=128 × 128, eraldusvõime 2 × 2 × 4 mm ilma tühikuta ja GRAPPA (Generalized Autocalibrating Partial Parallel Acquisition) tegur kaks. Halva katvuse ja paigutuse tõttu on skaneeringud kaetud väikeaju kohal kuni motoorse ajukooreni. Motoorse ajukoore kõrgeim osa (ligikaudu 12 mm) ja orbitofrontaalne ajukoor (ligikaudu 18 mm kõige madalamast osast) olid levialast väljas.

PET-andmete analüüs

PET-kujutisi korrigeeriti kaadritevahelise liikumise suhtes automaatse kujutise registreerimise (AIR) algoritmi abil (parameetrid optimeeriti PET-i-PET-i registreerimiseks) ja summeeriti 50–70 minuti jooksul pärast süstimist. MRI kujutised eemaldati käsitsi kolju ja suunati ümber aksiaalsete kujutise tasapindadega, mis on paralleelsed eesmise-tagumise kommissuuri joonega. [11C] PiB-kujutised registreeriti kolju eemaldatud MRI-des, kasutades jäiga keha registreerimist versioonis AIR v3.0 [36]. MR-kujutiste andmed lõigati ümber, kasutades ruumilist pöördteisendust, et need sobiksid PET-kujutise ruumiga (128 × 128 × 63, voksli suurus=2,06 × 2,06 × 2,43 mm). Kaasregistreeritud MR-pildil jälgiti PET-kujutise proovide võtmiseks käsitsi kuus ROI-d, nagu eelnevalt kirjeldatud [37, 38]. ROI-de piirkondlikud radioaktiivsuse kontsentratsioonid muudeti standardiseeritud neeldumisväärtuse (SUV) ühikuteks, kasutades PIB süstitud annust ja osaleja kehamassi. Maastur normaliseeriti mittespetsiifilise neeldumise järgi (võrdlusnäitaja väikeaju), saades SUV-i suhte (SUVR), mis on soodsalt võrreldav spetsiifilise radiomärgistuse retentsiooni täielikult kvantitatiivsete mõõtmistega [39]. SUVR-ide maht korrigeeriti osaliselt, kasutades eelnevalt kinnitatud meetodit, mis korrigeerib piiratud ruumilise eraldusvõime tõttu PET-signaalide lahjendusefekte [40-43]. Määratlesime "ladestumise" globaalse linnamaasturina, mis arvutati kuue piirkondliku maasturi (eesmine tsingulaat, eesmine ajukoor, külgmine ajakoor, parietaalkoor) keskmisena.

ajukoor, precuneus ja anteroventraalne juttkeha), mille tulemuseks on pidev muutuja. Neljal osalejal puudusid PiB-PET andmed ja need osalejad jäeti välja ainult vastavatest analüüsidest (st korrelatsioon SCD sümptomite ja A ladestumise vahel, vokslipõhine regressioonianalüüs aktiveerimise ja A ladestumise vahelise seose kohta).

MRI andmete analüüs

Eeltöötlus – MR-andmed läbisid standardse eeltöötluse, kasutades MATLAB2016b (MathWorks) statistilise parameetrilise kaardistamise (SPM12) tööriistakasti. Struktuursed järjestused registreeriti MPRAGE-sse, korrigeeriti kallutatusega, segmenteeriti mitmeks koeklassiks, mis genereeris deformatsioonivälja, et normaliseerida kujutised MNI (Montreali Neuroloogia Instituudi) ruumi. Automaatne intrakraniaalne mahumask genereeriti, kasutades läve 0,1 hallil/valgel/CSF-il (tserebrospinaalvedelik), millele järgnes kujutise täitmine ja sulgemine MATLABis ning kanti MPRAGE-le, et eemaldada kolju.

Funktsionaalsed andmed korrigeeriti liikumist, registreeriti kolju eemaldatud MPRAGE-ga, normaliseeriti (2 mm isotroopne eraldusvõime) ja siluti Gaussi tuuma abil, mille FWHM oli 8 mm. Arvutasime ArtRepair tööriistakasti (//cibsr.stanford.edu/tools/human-brain-project/artrepair-software.html) abil viis kokkuvõtvat liikumismõõtu.

Arvutasime vasaku ja parema hipokampuse keskmise mahu, kasutades FIRST-i FSL-is (FMRIB Software Library) kolju eemaldatud MPRAGE-l. FIRST kasutab mudelipõhist lähenemist subkortikaalsete struktuuride segmenteerimiseks, kasutades Bayesi kuju ja välimuse mudeleid.

Modelleerimisülesande efekt (vokslite kaupa ühe valimi t-test) – modelleerisime kodeerimise (st katsetingimus: uued näo-nimepaarid) ja tuvastamise (st kontrolltingimus: tuttavad näo-nimepaarid) ülesandeid (konvoleeriti kanoonilise parameetriga hemodünaamilise reaktsiooni funktsioon; kõik sisestatakse ühte mudelisse), samuti signaali keskmine ja kuus liikumisparameetrit joondusest (iga seansi jaoks sõltumatult modelleeritud). Mudel sisaldas kõrgpääsfiltrit (1/128 Hz triivi arvessevõtmiseks, kasutades koosinuste seeriat) ja ka autoregressiivset filtrit, et võtta arvesse aliase biorütmidest / modelleerimata aktiivsusest tingitud jadakorrelatsioone. Arvutasime kontrasti kodeeringu miinus äratundmine. Seejärel viisime läbi vokslite kaupa ühe valimi t-testi (n= 63) parameetrite hinnangute kohta statistilises mitteparameetrilises kaardistamise tööriistakastis (SnPM13), mis arvutab mitteparameetrilised p-väärtused, kasutades permutatsioonitesti (5). ,000 permutatsiooni) ja korrigeeritud mitme võrdluse jaoks, kontrollides valetuvastussageduse (FDR) määra<0.05. we="" generated="" a="" mask="" based="" on="" this="" contrast,="" which="" was="" used="" in="" subsequent="" statistical="" analyses="" to="" limit="" the="" number="" of="" statistical="" tests="" computed="" to="" only="" regions="" that="" were="" activated="" by="" the="">

Vokslipõhised regressioonianalüüsid – kasutasime kõigi vokslite kaupa regressioonianalüüside läbiviimiseks ka SnPM13, mis arvutab mitteparameetrilised p-väärtused, kasutades permutatsioonitesti (5, 000 permutatsiooni) ja kontrollis FDR-i<0.05. for="" all="" these="" (voxel-wise="" regression)="" analyses,="" we="" controlled="" for="" age="" (mean-centered)="" and="" recruitment="" methods="" (i.e.,="" community="" volunteers="" and="">mälukliiniku patsiendid).

Testisime vokslipõhiseid seoseid aju aktiveerimise vahelmälukodeering (tulemusmuutuja) ja nii SCD sümptomid (n= 63) kui ka A ladestumine (n= 59) (ennustusmuutujad) eraldi. Täiendava analüüsina ülesande täitmise mõju hindamiseks testisime vokslipõhist seost aju aktiveerimise vahelmälukodeering (tulemusmuutuja) ja skaneerimisjärgsed tuvastusskoorid (ennustusmuutujad) (n= 61).

Samuti uurisime, kas haridus modereeris aju aktiveerimise vahelist seost ajalmälukodeering ja kas SCD sümptomid või A ladestumine. Testisime (vokslite kaupa) koostoimeid SCD sümptomite ja hariduse (keskmised skoorid) (n= 63) ning A ladestumise ja hariduse (n= 59) vahel. Pange tähele, et me uurisime iga hüpoteesi eraldi; kuna me ei väida hüpoteeside kui rühma kohta (nt et "vähemalt ühe" nulli saab tagasi lükata), ei rakendanud me mitmikhüpoteesi parandust.

Häirivate muutujate post-hoc kohandamine – ekstraheerisime aktiveerimise kõigist

olulised piirkonnad, mis on seotud ülalkirjeldatud teguritega (jaotises "vokslipõhised regressioonianalüüsid") ja viidi läbi häirivate muutujate post-hoc korrigeerimine. Et testida iga ekstraheeritud aktiveerimise vastupidavust häirivate muutujate suhtes (vanus, eesmärkmäluskoorid, neurootilisus, sugu, skaneerimisjärgsed äratundmisskoorid, hipokampuse maht, värbamismeetodid ja viis skannerisisese liikumise mõõtmist), tegime regressioonianalüüsid keskmise aktiveerimisega (kodeerimis-tuvastuse kontrast) olulistest interaktsiooniga piirkondadest (tulemuse muutuja). ). Esmalt hindasime multikollineaarsuse kontrollimiseks dispersiooni inflatsioonitegurit (VIF) ja tagasime, et VIF < 5="" [44].="" üks="" liikumisparameetritest="" (st="" maksimaalne="" ulatus)="" oli="" samuti="" väga="" kaaslineaarne="" teise="" liikumisparameetriga="" ja="" jäeti="" sellest="" reguleerimisest="" välja.="" värbamismeetodite="" vif="" oli="" ~5,="" mis="" oli="" lävest="" veidi="" kõrgem.="" kuna="" see="" on="" kontrollimiseks="" kriitiline="" häiriv="" muutuja,="" kaasasime="" selle="" muutuja="" tundlikkuse="" analüüsi="" (vt="" allpool).="" omnibussi="" efekti="" testimiseks="" viisime="" esmalt="" läbi="" regressioonianalüüsi="" ilma="" kõigi="" häirivate="" muutujateta,="" välja="" arvatud="" liikumismeetmed="" ja="" värbamismeetodid,="" seejärel="" teostasime="" tundlikkuse="" analüüsi,="" korrates="" regressiooni,="" mis="" hõlmas="" kõiki="" häirivaid="" muutujaid.="" nendes="" analüüsides="" (n="56)" jäeti="" usaldusväärsuse="" testimisest="" välja="" osalejad,="" kellel="" puudusid="" andmed="" mõne="" nende="" muutujate="" kohta.="" lineaarse="" regressiooni="" jaoks="" vajaliku="" normaalsuse="" eelduse="" kontrollimiseks="" teostasime="" regressioonijääkidega="" shapiro-wilki="" testi="" (n="56)," leides,="" et="" need="" ühilduvad="" normaalsusega="" (w="0.98," p{).="" {12}}.52).="" samuti="" hindasime="" iga="" analüüsi="" võimalikke="" kõrvalekaldeid,="" hinnates="" cooki="" regressioonijääkide="">

cistanche kulturismjaoksmälu

Käitumisandmete analüüs

Seos A ladestumise ja SCD sümptomite vahel – et mõista A rolli SCD sümptomites jamälukodeerimisel arvutasime välja Pearsoni korrelatsioonid, et hinnata A ladestumise seost SCD sümptomitega (n= 59), aga ka objektiividega.mälu(n= 57) (ja kahes värbamismeetodirühmas lisamaterjal).

Skaneerimisjärgsed tuvastusskoorid (ülesande täitmine) – uurisime tegureid, mis põhjustavad skannimisjärgsete tuvastamisskooride dispersiooni, sobitades lineaarse regressiooniga SCD sümptomite, A ladestumise, hariduse, vanuse, eesmärgi.mäluhinded, neurootilisus, seks, hipokampuse maht ja värbamismeetodid (n= 55). Kordasime sama analüüsi, asendades tulemuse mõõtmise meie eesmärgigamäluskoor (põhineb Rey-Osterriethi kompleksse figuuri testil), et uurida, kuidas need tegurid põhjustavad teise objektiivse näitaja dispersiooni.mälufunktsiooni (n= 55).

TULEMUSED

Osalejad

Üksikasjad osalejate omaduste kohta haridusrühmade kohta on toodud tabelis 1. Kõrgkoolijärgse haridusega osalejad olid nooremad kui mõne kõrgkooli ja gümnaasiumi omajad. SCD sümptomites, ülesande täitmises (skaneerimisjärgse tuvastamise skoor) ja skanneri pea liikumise parameetrites ei olnud olulisi haridusrühmade erinevusi. AD biomarkerite osas ei erinenud A ladestumine haridusrühmade lõikes, kuid ülikoolijärgse haridusega osalejatel oli suurem hipokampuse maht ja kõrgem eesmärkmäluhinded kui need, kellel on mõni kolledž ja keskkool. Keskmine objektiivse mälu ülesande jõudlus oli võrreldav muudetud Rey-Osterriethi testi avaldatud välisnormidega [32].

Samuti võtsime kokku osalejate omadused värbamismeetodite kohta täiendavas tabelis 1. Mõlemad värbamisrühmad ei erinenud AD biomarkerite, sealhulgas globaalse A ladestumise ja hipokampuse mahu osas.Mälukliinikus osalejatel ilmnesid kõrgemad SCD sümptomid, nad olid nooremad, neil oli kõrgem haridus ja kõrgem neurootilisus [15, 45]. Ka objektiivselt mõõdetud mäluskoorid olid mälukliinikus osalejatel kõrgemad. Kogukonna vabatahtlikel täheldati skanneri pea suuremat liikumist.

Neuraalne aktiveerimine ajalmälukodeering (ülesande efekt)

Me täheldasime kodeerimise ajal suuremat aktiveerimist võrreldes äratundmisega (lk< 0.05,="" voxel-wise="" fdr-corrected)="" in="" the="" expected="" bilateral="" hippocampus,="" visual="" processing="" areas,="" bilateral="" parietal="" cortex,="" and="" several="" frontal="" regions="" (table="" 2="" and="" supplementary="" figure="">

AD riskiindeksite peamised mõjud puuduvad (SCD sümptomid, A ladestumine)

Me ei leidnud olulisi otseseid seoseid aktiveerimise ja SCD sümptomite või A ladestumise vahel (lk< 0.05,="" voxel-wise="" fdr-corrected).="" there="" was="" no="" association="" between="" activation="" and="" post-scan="" recognition="">

Aktiveerimise ja SCD sümptomite alase hariduse modereeriv roll

Hariduse vähendav mõju seosele aju aktivatsiooni ja SCD sümptomite vahel (lk< 0.05,="" voxel-wise="" fdr-corrected)="" was="" found="" in="" the="" executive="" control="" network="" (ecn),="" salience="" network="" (sn),="" and="" subcortical="" regions="" (table="" 2,="" fig.="" 1="" left).="" for="" the="" ecn,="" we="" observed="" activations="" in="" right="" dlpfc="" extending="" to="" the="" inferior="" frontal="" gyrus="" (ifg)="" and="" the="" left="" inferior="" parietal="" lobule="" (ipl)="" extending="" to="" the="" angular="" gyrus.="" for="" the="" sn,="" we="" observed="" activations="" in="" the="" right="" insula="" and="" dorsal="" anterior="" cingulate="" cortex="" (dacc).="" subcortical="" regions="" included="" the="" midbrain,="" caudate/pallidum,="" thalamus,="" and="">

Joonisel 1 (paremal) on kujutatud seosed aktivatsiooni ja SCD sümptomite vahel iga haridusrühma jaoks. Kõrgeima haridusega rühmas (kõrgkoolijärgne) oli kalle kõrgeim, madalaimal haridusrühmal (ainult gümnaasium) oli kõige negatiivsem kalle. See mõõdukas efekt (SCD sümptomid hariduse järgi) jäi häirivate muutujate kontrollimisel oluliseks (= 0.25, p{4}}.001) [koos koondtesti mõõdukalt olulise tulemusega: R2=0 .35, F(9,46)=1.99, p= 0.06]. Mõõduka mõju jäi oluliseks (= 0.23, p= 0.009) ka tundlikkuse analüüsis (tabel 4). See jäi oluliseks ka pärast ühe regressioonidiagnostika abil tuvastatud võimaliku kõrvalekalde kõrvaldamist (Cooki D=0.066).

Seos A ladestumise ja SCD sümptomite vahel

Ladestumine oli positiivselt seotud SCD sümptomitega [r(57)=0.26, p= 0.05], kuid mitte objektiivnemälu[r(55)=0.03, p= 0.85] (täiendav joonis 3) (sarnased tulemused värbamismeetodite rühma kohta; tulemused lisamaterjalis).

Skaneerimisjärgse tuvastamise selgitavad tegurid

Madalamad skaneerimisjärgsed tuvastamisskoorid olid seotud suuremate SCD sümptomite, vanema vanuse ja madalama eesmärgigamäluhinded [R2=0.37, F(9,45)=2.93, p= 0.008, tabel 5 (ülemine)]. Madalamad objektiivse mälu skoorid olid seotud madalamate skaneerimisjärgse tuvastamise skooridega [tabel 5 (alumine)]. Kuid ükski teine ​​ennustav muutuja (SCD sümptomid, A ladestumine, haridus, vanus, neurootilisus, sugu, hipokampuse maht ja värbamismeetodid) ei näidanud olulist seost [R2=0.26, F(9,45) { {15}}.78, p= 0.09, tabel 5 (all)].

ARUTELU

Uurisime ajal aju aktivatsioonimälukodeering ja selle seos SCD sümptomite ja A-ga, samuti hariduse roll, kognitiivse reservi proksi. Suurema reserviga (haridusega) osalejatel seostati suuremaid SCD sümptomeid suurema aktivatsiooniga täidesaatva kontrolli võrgus (ECN), silmapaistvusvõrgustikus (SN) ja subkortikaalsetes piirkondades; aga madalama reserviga (haridusega) osalejatel olid suuremad SCD sümptomid seotud madalama aktivatsiooniga samades piirkondades. A ei olnud aktiveerimisega seotud ajalmälukodeering. Sarnaselt varasematele leidudele [3, 5] oli suurem A ladestumine seotud suuremate SCD sümptomitega, kuid mitte objektiivsete sümptomitegamälu. Need leiud viitavad sellele, et kõrgema kognitiivse reserviga isikud võivad AD riski esilekerkivate tunnuste kontekstis (st SCD sümptomid ja A ) värvata laiendatud närvivõrku [46]. Täheldatud erinevad aktiveerimismustrid, mis peegeldavad kognitiivset reservi, kirjeldasid ka SCD heterogeensust neuraalse funktsiooni osas, samuti kognitiivse reservi tasemel põhinevaid erinevaid AD riski tüüpe (st kõrge reserv – SCD on närvisüsteemi küllastumise indeks. kompensatsioon, madal reserv – SCD on kahanevate närviressursside indeks).

Kognitiivne reserv laiendatud närvivõrkudes

Varasemad fMRI uuringud seda kasutanudmälu-kodeerimise ülesanne on täheldanud laiendatud võrkude seotust koos hipokampusega [21, 22]. Kuigi hipokampus mängib kodeerimisel keskset rolli [20], leidsime laiendatud närvivõrgu, mis võib kodeerimise ajal koordineerida muid teabetöötluse aspekte. ECN on seotud tähelepanu, pärssimise ja nihkega [47]. SN edastab selektiivselt subjektiivselt olulist sensoorset teavet kõrgema astme kognitiivsetele piirkondadele [48], hõlbustades paindlikku täidesaatvat funktsioneerimist. Subkortikaalsete piirkondade puhul võib talamus kuuluda laiendatud mälusüsteemi, ühendades eesmise ajukoore ja hipokampuse [49], samas kui basaalganglionid (nt sabaosa) on tasustamise õppimise põhistruktuur [50]. Nende piirkondade kombinatsioonid võivad moodustada konfliktide jälgimise võrgustiku, integreerides sissetuleva sensoorse teabe ja pakkudes tulemustel põhinevat tagasisidet, et luua edukas adaptiivne eesmärgistatud käitumine [51]. SCD korral võib igapäevaste kognitiivsete tegevuste kognitiivse languse subjektiivne kogemus peegeldada suuremat kognitiivset koormust, mis tuleneb ennustuste pidevast kohandamisest ennustuse ja tulemuste vahelise vigade (st konflikti) suhtes [52]. Lõpuks olid meie kognitiivse reservi leiud konkreetselt seotudmäluVastupidavuse aluseks on kodeerimisfunktsioon, mitte üldise närvivõrgu näitamine

vananemispatoloogiate vastu. Kuigi meie lähenemisviisi eesmärk oli tuvastada kognitiivse reservi neuraalne substraat, mis on seotud AD põhisümptomiga (stmälu), peaksid tulevased uuringud laiendama kognitiivse reservi närvisubstraatide uurimist mitte ainult ülesandepõhistes fMRI-signaalides koos teiste kognitiivsete ülesannetega, vaid ka sisemiste närvitegevuste (st ülesande üldised / tasuta MRI meetmed) SCD-s.

Hariduse modereeriv roll ja võimalik närvikompensatsioon

Uurisime SCD sümptomite närvikorrelaate, keskendudes kognitiivse reservi teooriale, et mõista individuaalseid erinevusi. Suuremat aktiveerumist täheldati suuremate SCD sümptomitega ja kõrgharidusega osalejate seas (joonis 1). See suurendas närvisüsteemi värbamist ajalmälukodeerimine võib viidata kompenseerivale protsessile vastuseks aju tekkivatele patoloogilistele muutustele [7, 9], mis ilmnesid SCD sümptomitena, mis olid selles uuringus positiivses korrelatsioonis A ladestumisega. Võib juhtuda, et madalam haridus (madalam kognitiivne reserv) on seotud väiksema kompenseeriva reaktsiooni saavutamise võimega. On teatatud, et suurem kognitiivne reserv on seotud A-positiivsete vanemate täiskasvanute aeglasema kognitiivse langusega, kellel on normaalne kognitiivne funktsioon ja MCI, kuid kiirem langus AD korral [46]. Käesolev uuring võib anda tõendeid varajase kompensatsiooniprotsessi kohta kognitiivselt normaalsete kõrge AD riskiga inimeste seas (st kõrgenenud SCD sümptomid, mis võivad osaliselt kajastada A ladestumise taset).

Varasemad SCD uuringud [7, 9] kirjeldasid suurenenud aktivatsiooni kui neuraalset "kompensatsiooni", kuna jõudlus oli positiivselt seotud aju aktiveerimisega, mis viitab sellele, et suurem aktiveerimine hõlbustas mäluülesannete täitmist. Meie uuring ei leidnud seost ülesannete täitmise ja aktiveerimise vahel. Nende uuringute (sealhulgas käesoleva uuringu) ristlõike olemuse tõttu on siiski ebaselge, kas suuremate SCD sümptomitega inimestel oleks enne SCD sümptomite ilmnemist olnud parem sooritus või suurem algtaseme aktiveerimine. Seega ei saa me eristada, kas suurem aktiveerimine kujutab endast neuraalset kompensatsiooni, häiritud üleaktiveerimist, mida nimetatakse diferentseerumiseks [53] või eksitotoksiliseks neuronikahjustuseks [54]. Sellegipoolest on meie uuring meile teadaolevalt esimene, mis teatas

kaudne seos aju aktivatsiooni ja SCD vahel.

Nagu eespool öeldud, ei olnud ülesande täitmine (st eduka kodeerimise indeks) seotud aju aktiveerimisega. Meie kognitiivselt normaalsetes osalejate valimis olid vanemad osalejad halvemad. Huvitav on see, et suuremate SCD sümptomitega osalejate tulemused olid samuti halvemad, mis on kooskõlas näonimede assotsiatsioonigamäluvarem teatatud SCD puudujääk [55]. Need tulemused viitavad sellele, et see ülesanne võib olla kasulik tundlik objektiivne meede peene mälu languse jaoks.

Lõpuks ei seostatud A ladestumist ajal aju aktiveerimisegamälukodeering. Eeldati, et SCD-s mäluülesannete ajal toimunud muutunud närvide aktiveerimine on vastus kuhjuvale AD-patoloogiale, kuigi nendes uuringutes ei mõõdetud AD patoloogilisi tegureid, sealhulgas A [8, 9]. Kognitiivselt normaalsetel vanematel täiskasvanutel seostati mediaalset ajalist hüperaktivatsiooni näonime mälu kodeerimise ülesande ajal suurema A ladestumisega [21, 56, 57]. See hõlmab ka meie varasemat aruannet, milles osalesid kattuvad osalejad [21]. Silmapaistev erinevus nende vahel

varasemad uuringud ja käesolev on kogu aju vokslipõhise analüüsi lähenemisviis A ladestumise mõju testimiseks. Vastuolulised leiud võivad viidata sellele, et A ladestumine ei pruugi mängida tugevat rolli otsese funktsionaalse mõjuga biomarkerina; alternatiivselt võivad teised olulised ja mõõtmata tegurid modereerida A ladestumise ja närvifunktsiooni vahelist seost ajalmälukodeering. Samuti on oluline märkida, et selles uuringus ei saa seostada A ladestumise ja aju aktiveerimise vahel meie osalejate globaalse A vähese varieerumisega. Tulevased ja suuremad uuringud peaksid uurima 3-viisi interaktsiooniefekte A ladestumise, SCD sümptomite ja kognitiivsete reservmarkerite (nt hariduse) vahel, et mõista paremini kognitiivset reservi kui biomarkerite käitumise seoste moderaatorit. Nagu varem teatatud, täheldasime positiivset seost A ladestumise ja SCD sümptomite vahel [3, 5]. Ladestumine ennustab kognitiivselt normaalsetel inimestel kliinilist progresseerumist [58], nagu ka SCD sümptomite tõusu [59]. SCD-sümptomid esindavad tõenäoliselt erinevat AD-riski astet ja mustreid indiviidide närviprotsesside osas, olenevalt kognitiivsest reservist ja muudest modereerivatest teguritest [60].

Piirangud

Selles uuringus oli haridus ainus kognitiivse reservi indeks, mis võib piirata meie tulemuste üldistavust. Haridust kasutatakse tavaliselt kognitiivse reservi proksina [61, 62]; Siiski tuleks uurida teisi kognitiivse reservi hinnanguid (nt kirjaoskus [63], kognitiivselt kaasahaaravad vaba aja tegevused [10]). Lisaks olid enamik meie „madalama” haridusrühma osalejaid keskkoolilõpetajad. Seetõttu tuleks meie tulemusi kinnitada suuremate valimitega, millel on laiem haridustasemete valik ja muud kognitiivse reservi meetmed.

Kahe värbamismeetodi osalejate ühendamine (mälukliiniku ja kogukonna uuringuseaded) eirab SCD sümptomite tähenduse ja olulisuse kvalitatiivseid erinevusi kahe proovi vahel [6, 64]. Arvestades meie praegust valimi suurust, oli võimsus piiratud

testige hariduse ja SCD sümptomite vahelist koostoimet iga värbamismeetodi puhul eraldi. Tulevased uuringud peaksid käsitlema meditsiinilise abi otsimise käitumise aluseks olevaid tegureid kui AD riski indeksit [24, 65].

cistanche amazon

KOKKUVÕTE

Käesolevas uuringus uuriti SCD sümptomite närvikorrelatsioone ja A ladestumise mõjusidmälukodeerimisel, jälgides, et aju aktiveerimine ei sõltunud SCD sümptomitest ega otseselt A-st. Pigem vähendas haridustase seost aju aktiveerimise ja SCD sümptomite vahel. Kõrgema hariduse ja suuremate SCD sümptomitega inimestel oli suurem aktiveerimine, samas kui madalama hariduse ja suuremate SCD sümptomitega inimestel oli aktivatsioon madalam. Suuremad SCD sümptomid võivad kajastada neuraalse kompensatsiooni küllastumist suurema kognitiivse reserviga inimestel, samas kui see võib kajastada närviressursside vähenemist madalama kognitiivse reserviga inimestel.

Täiendav materjal

Täiendava materjali leiate PubMed Centrali veebiversioonist.

TUNNUSTUS

Seda uuringut toetasid riikliku terviseinstituudi stipendiumid T32 MH019986, T32 AG021885, P50 AG005133, P01 AG025204 ja R37 AG025516.

GE Healthcare'il on litsentsileping Pittsburghi ülikooliga ja see võib selle uuringu tulemustest kasu saada. Arvestades, et Drs. Klunk ja Mathis on PiB kaasleiutajad, neil on selle litsentsilepingu vastu rahaline huvi. GE Healthcare ei toetanud seda uuringut ega maksnud PiB kasutamise eest.