Kroonilise neeruhaiguse varajase ennustamise mudel

Abstraktne

Tuginedes kroonilise neeruhaiguse (CKD) kõrgele esinemissagedusele viimastel aastatel, on vaja paremat varajase prognoosi mudelit kõrge riskiga isikute tuvastamiseks enne lõppstaadiumis neerupuudulikkuse (ESRD) tekkimist. Tegime Tianjini Meditsiiniülikooli krooniliste haiguste kohorti pesastatud juhtumikontrolli uuringu 348 subjektiga (116 juhtumit ja 232 kontrolli). Kõigil katsealustel ei olnud algtasemel kroonilist neeruhaigust ja neid jälgiti 5 aastat kuni 2. 018. augustini. Kasutades mitme muutujaga Coxi regressioonianalüüsi, leidsime viis kroonilise neeruhaigusega seotud mittegeneetilist riskitegurit. Ühe nukleotiidi polümorfismide (SNP-de) valimiseks viidi läbi logistiline regressioon, mille saime Ühendkuningriigi biopanga ja teiste andmebaaside GWAS-analüüsist. CKD geneetiliste / mittegeneetiliste riskiennustusmudelite loomiseks kasutasime logistilise regressiooni mudelit ja naturaalset logaritmi VÕI väärtuse kaalumist. Lisaks on lõplik terviklik ennustusmudel kahe optimaalse mudeli aritmeetiline summa. Ennustusmudeli AUC saavutas 0,894, tundlikkus oli 0,827 ja spetsiifilisus 0,801. Leidsime, et vanus, diabeet ja uurea lämmastiku, TGF- ja ADMA normaalsed kõrged väärtused olid kroonilise neeruhaiguse sõltumatud riskitegurid. Samuti loodi põhjalik ennustusmudel, mis võib aidata tuvastada isikuid, kellel on kõige tõenäolisem krooniline neeruhaigus varakult.

Klõpsake siin, et teada saada, millised on Cistanche eelised

Sissejuhatus

Krooniline neeruhaigus (CKD), eriti selle tüsistused, on kujutanud tõsist ohtu rahvatervisele kogu maailmas. Igas vanuses kroonilise neeruhaiguse ülemaailmne suremus suurenes aastatel 1990–2017 41,5 protsenti1. Läbilõikeuuring näitas, et kroonilise neeruhaiguse levimus Hiinas oli ligikaudu 10,8 protsenti 2, mis tähendab, et aastal oli kroonilise neeruhaigusega patsiente ligikaudu 119,5 miljonit. Hiina.

Praeguseks on kroonilise neeruhaigusega tihedalt seotud teatud riskifaktorid, sealhulgas vanus 3, naissoost 4, rasvumine 5 ja suhkurtõbi6. Hiljuti leiti mitu CKD-ga seotud biomarkerit. Mõned varasemad uuringud on näidanud, et kõrgenenud ADMA (asümmeetriline dimetüülarginiini) tase võib põhjustada neerukahjustusi7. Mitmed uuringud on näidanud, et ADMA on võimas biomarker kroonilise neeruhaiguse suremuse ennustamiseks8–10. Samuti on näidatud, et NFAL (neutrofiilse želatinaasiga seotud lipokaliini) ekspressioonitasemed näivad korreleeruvat neerufunktsiooni häire astmega, mis võib aidata tuvastada patsiente, kellel on kõrge risk neerufunktsiooni kiiremaks languseks11. Lisaks on seerumi CysC (tsüstatiin C) vähenemine korrelatsioonis eGFR kontsentratsiooni vähenemisega12. On oletatud, et CysC-d võiks kasutada koos seerumi kreatiniiniga uue biomarkerina või seerumi kreatiniini asendajana, et paremini tuvastada neeruhaiguste esinemist üldpopulatsioonis 13, 14. TGF- (transformeeriv kasvufaktor-) on tubulaarse interstitsiaalse fibroosi15 peamine regulaator ja TGF-signaalimine võib mõjutada mõnda olulist neerukahjustuse vastust teistes kasvufaktori signaaliradades16, 17, mõjutades lõpuks CKD18 algust. Varasemad uuringud on teatanud, et rohkem kui 50 üksiku nukleotiidi polümorfismi (SNP) on kogu maailmas seotud neerufunktsiooni indeksi või kroonilise neeruhaigusega19.

The treatment of chronic kidney disease and renal failure is costly and rarely effective. However, less than 5% of patients with early CKD report awareness of their disease20. Once CKD can be diagnosed, glomerular damage has reached over 50% and is usually irreversible. Effective prediction of chronic kidney disease can be immensely useful in this aspect. Therefore, several CKD prediction models for different populations were21–24 introduced. Recently, a study developed equations for predicting CKD based on 34 multinational cohorts25. Nevertheless, few models have considered both genetic and nongenetic risk factors. Although many prediction models reached high prediction power in a relatively large population, early prediction [at least when eGFR>60 ml/(min·1,73 m2 )] on kroonilise neeruhaiguse raviks ja ennetamiseks hädavajalik. Selles uuringus töötasime pesastatud juhtumikontrolli uuringus välja geneetilised, mittegeneetilised (sealhulgas biomarkerid) ja põhjalikud kroonilise neeruhaiguse riskiskoori prognoosimudelid.

Cistanche tubulosa

Arutelu

Kroonilise neeruhaiguse varajane ennustamine on keeruline. Aastakümnete pikkused uuringud on näidanud, et diabeetiline nefropaatia, primaarne glomerulonefriit, hüpertensioon, interstitsiaalne nefriit ja polütsüstiline neer võivad kõik esile kutsuda kroonilise neeruhaiguse. Teadlikkus kroonilisest neeruhaigusest on kurikuulsalt madal; kui krooniline neeruhaigus on välja arenenud, on ravi tavaliselt piiratud, kuni on vaja viimaseid dialüüsi ja neerusiirdamist. eGFR on neerufunktsiooni tundlik näitaja; siiski ei ole see kroonilise neeruhaiguse varane ennustaja. Kuigi paljusid biomarkereid on kroonilise neeruhaiguse suhtes testitud, on suurte valimitega tulevastes kohortuuringutes vaja ümberhindamine. Otsitakse varajast, tundlikku, hõlpsasti teostatavat ja kulutõhusat ennustusmudelit.

Tegime "Tianjini Meditsiiniülikooli kroonilise haiguse kohorti"26 ja 27 põhjal kroonilise neeruhaiguse prognoosimiseks pesastatud juhtumikontrolli uuringu, mis aitas ennustada kroonilise neeruhaiguse tekke tõenäosust 5-aasta jooksul selles piirkonnas. . Uuritavate keskmine vanus oli 63 aastat; seega oli neil isikutel suurem tõenäosus kroonilise neeruhaiguse tekkeks kui noorematel isikutel.

CKD prognoosimudelite väljatöötamiseks ühendasime traditsioonilised laboratoorsed näitajad, mitmed neerufunktsiooniga seotud biomarkerid ja SNP lookused. NGRS-i mudelisse ei kaasanud me mitte ainult mõningaid teistes uuringutes kasutatud indikaatoreid, nagu diabeet ja vanus25, 28, 29, vaid mudelis kasutati ka mitmeid biomarkereid, eriti TGF- ja ADMA-d, varajase CKD ennustajatena.

Kuigi kroonilise neeruhaiguse ja vastuvõtlikkuse geenide vahel leiti sadu seoseid, andis suure proovi suurusega GWAS ka väga olulisi tulemusi ning geneetilised tegurid parandasid ennustusmudelit vaid pisut. Arvestades teatud SNP-d, võib geneetiline suhteline risk (GRR) olla kõrge; selle panus kroonilise neeruhaiguse riskidesse üldpopulatsioonis oli siiski piiratud. Kõik meie uuringus kasutatud 17 SNP-d olid pärit Ühendkuningriigi biopangast ja teistest suurtest kohortidest pärit GWAS-idest; geneetilise riski mudeli (GRS) AUC oli aga ainult 0,643 ja see oli kõikehõlmavas mudelis andnud AUC-s vaid marginaalse paranemise (0,889-lt 0-le). .894). Jaapanis läbiviidud uuring näitas, et geneetilised ennustajad ei aita märkimisväärselt kaasa kõikehõlmava ennustusmudeli ennustamise tõhususe parandamisele29. Kuigi teatud SNP-del olid suurte proovisuuruste GWAS-i puhul väga olulised seosed kroonilise neeruhaigusega (st kõrge geneetiline suhteline risk, GRR), võib nende panus fenotüübi dispersioonisse olla piiratud.

Testiti mitmeid biomarkereid ja lisati meie ennustusmudelisse. Plasma TGF-i tase koos ADMA-ga andis parema ennustusväärtuse kui otsesem glomerulaarfiltratsiooni indikaator tsüstatiin C. Meie eelmises uuringus leidsime, et TGF-raja geenid ekspresseerusid väga varajases staadiumis diabeetilise nefropaatia neerudes. neerubiopsiad, ammu enne neerufibroosi ja vähenenud filtreerimist. Tõepoolest, varajaste biomarkerite sõelumine enne eGFR-i vähendamist võib anda kroonilise neeruhaiguse prognoose mitu aastat varem, kuigi varajane ravi võib olla veel üks ületamiseks takistuseks.

Sellel uuringul on mõned piirangud. Esiteks viidi kroonilise neeruhaigusega seotud biomarkerite uurimine läbi pesastatud juhtumikontrolli uuringus, mis valiti krooniliste haiguste rühmast ja valimi suurus oli suhteliselt väike; seetõttu võis uuringu tulemustes olla teatud kõrvalekaldeid. Teiseks keskendus meie riskiennustusmudel ainult kroonilise neeruhaiguse tekkele, kuid ei hinnanud kroonilise neeruhaiguse progresseerumist neerupuudulikkuseks või muudeks tüsistusteks. Kolmandaks, Tianjini Meditsiiniülikooli krooniliste haiguste kohordi moodustanud osalejad olid enamasti linnapiirkondades töötanud õpetajad ja valitsuse töötajad. See grupp inimesi oli enesedistsipliinilisem ja pööras rohkem tähelepanu tervisele. See, kas meie ennustusmudelit saab rakendada ka teistele inimrühmadele, vajab rohkem välist kinnitust. Meie tulevased uuringud avastavad suuremates kohortides rohkem neerufunktsiooniga seotud biomarkereid, et kinnitada ja parandada kroonilise neeruhaiguse ennustusmudelit.

Viimasel ajal on kliinikus otsuste tegemiseks loodud ja kasutusele võetud arvukalt ennustavaid mudeleid. Nende hulgas on mitu mudelit, mis hindavad levinud ja intsidendi CKD22, 28–31 riski. Rassi, elustiili ja geograafilise keskkonna erinevuste tõttu on siiski vaja välja töötada tõhus ennustusmudel kroonilise neeruhaiguse jaoks erinevates etnilistes rühmades, mis aitaks varem tuvastada kõrgema kroonilise neeruhaiguse riskiga inimesi, parandades seeläbi tervishoiuteenuseid. eraldades ressursse neile isikutele, kes saavad sellest kõige rohkem kasu, vältides samal ajal tervishoiuressursside võimalikku kuritarvitamist madala riskiga isikute poolt.

Cistanche ekstrakt

meetodid

1. Uuringu ülesehitus ja populatsioon.

See uuring oli kavandatud pesastatud juhtumikontrolli uuringuna, milles osales 348 osalejat "Tianjini meditsiiniülikooli krooniliste haiguste kohordist". Kohort asutati 2006. aastal, esialgsel arvul 2068 inimest iga-aastasel füüsilisel läbivaatusel. 2018. aasta lõpuks oli kohorti värvatud kokku 21 750 inimest, pikim jälgimisperiood oli 13 aastat. Kogusime demograafilisi markereid, laboratoorseid markereid ja genotüpiseerimise tulemusi 110 lookuse kohta (sealhulgas 380 juhtumit genoomiüleste genotüpiseerimisandmetega). Uurisime patsiente, kes vastasid järgmistele kriteeriumidele: (i) jälgimisperioodiga vähemalt 5 aastat; ii) esimesel füüsilisel läbivaatusel kroonilise neeruhaiguse puudumine; iii) vereproovid ja muu oluline teave, kelle hulgas oli 1804 abikõlblikku; Juhtumirühmaks valiti 116; ja 232 valiti kontrollrühmaks soo ja vanusega ±3 aastat; seetõttu kaasati kokku 348 katsealust. Kõik katsealused eitasid pärilike haiguste perekonna ajalugu ja nefrotoksiliste ravimite kasutamist.

Selle uuringu vaatas läbi ja kiitis heaks Tianjini meditsiiniülikooli eetikakomitee ning kõik osalejad allkirjastasid teadliku nõusoleku vormid.

2. Diagnostilised kriteeriumid.

CKD diagnostilised kriteeriumid olid eGFR<60 mL/(min·1.73 m2 ) or positive proteinuria (≥1+). The glomerular filtration rate is estimated using the simplified Chinese MDRD equation 32. The determination of diabetes mellitus (DM) is based on the diagnostic criteria of diabetes published by the World Health Organization (WHO) in 1999: fasting plasma glucose≥7.0 mmol/L and/or 2 h postprandial glucose≥11 mmol/L. Obesity was defined as a body mass index (BMI)≥28 kg/m2 according to the recommendation of the "Guidelines for the Prevention and Control of Overweight and Obesity among Chinese Adults"33 by the Ministry of Health. Hypertension was defined as systolic blood pressure (SBP)≥140 mmHg and/or diastolic blood pressure (DBP)≥90 mmHg or a self-reported history of physician-diagnosed hypertension. The diagnostic criteria for hyperuricemia (HUA)34 were blood uric acid levels≥420 μmol/L in men and≥360 μmol/L in women.

3. Biomarkerite mõõtmised.

Pärast 12-tunnist paastumist koguti osalejate venoosse vere proovid mitteantikoagulantsete verevõtutorudesse kell 7.30–9:00 hommikul, inkubeeriti pool tundi toatemperatuuril ja seejärel tsentrifuugiti kiirusel 3000 p/min 4 kraadi juures. 10 minutit seerumi eraldamiseks. Seerumit hoiti enne analüüsi -80 kraadi juures. Plasma tühja kõhu glükoosi, seerumi kreatiniini, uurea lämmastiku, seerumi kusihappe, üldkolesterooli, triglütseriidide, alaniinaminotransferaasi, üldvalgu, albumiini, globuliini, üldbilirubiini ja otsese bilirubiini tasemed määrati Hitachi automaatse biokeemilise analüsaatori abil. Tsüstatiini C (CysC), transformeerivat kasvufaktorit beeta (TGF-), asümmeetrilist dimetüülarginiini (ADMA) ja neutrofiilide želatinaasiga seotud lipokaliini (NGAL) mõõdeti ELISA komplektidega (Shanghai Huyu Biotechnology Co., LTD).

Cistanche pulber

4. Kroonilise neeruhaigusega seotud mittegeneetiliste/geneetiliste riskitegurite valik.

Ühemõõtmelisse Coxi proportsionaalsesse ohumudelisse lisasime 21 potentsiaalset riskitegurit, sealhulgas mitu biomarkerit, ja seejärel võeti olulised tegurid selgitavateks muutujateks ja lisati mitme muutujaga Coxi proportsionaalsesse ohu regressioonimudelisse. Lõpuks saime viis mittegeneetilist riskitegurit. Pärast osa andmetele juurdepääsu saamist Ühendkuningriigi-Biobanki andmebaasile kasutasime PLINK-i neerufunktsiooniga seotud näitajate, sealhulgas eGFR, SCr ja CysC jaoks genoomi hõlmava assotsiatsioonianalüüsi (GWAS) läbiviimiseks. GWAS-i tulemused on näidatud Manhattani graafikul (täiendav joonis S1). Koos varasemate uuringute tulemustega skriiniti kokku 10 SNP lookust 10 geenil (täiendav tabel S1). Vahepeal, pärast GWAS-i andmebaasidest, UCSC genoomilise bioinformaatika andmebaasist ja GWAS-i tulemuste integreerimist neerufunktsiooniga seotud fenotüüpide kohta Aasias või Hiinas35–37, SNP lookused, millel on nii kõrge genotüübi suhteline risk (GRR) kui ka genoomi hõlmav polügeneetiline skoor (GPS). ) valiti kroonilise neeruhaiguse jaoks. Lõpuks valisime CKD geneetilise riski mudeli konstrueerimiseks 24 geenist kokku 27 SNP lookust (täiendav tabel S2). Selles uuringus valitud 27 SNP-d genotüpiseeriti 348 pesastatud juhtumikontrolli subjektil, kasutades maatriksi abil laser-desorptsiooni ionisatsiooni lennuaja massispektromeetria (MALDI-TOF-MS) platvormi. Hardy-Weinbergi tasakaalu (HWE) kontrolliti kõigi 27 SNP puhul ja me kustutasime 2 SNP-d, mis HWE ebaõnnestus; seetõttu dokumenteeriti 25 SNP genotüpiseerimise andmed.

5. Ennustusmudelite väljatöötamine.

Selles uuringus koostati geneetilise riski skoori (GRS) mudelid ja mittegeneetilise riski skoori (NGRS) mudelid erinevate riskitegurite VÕI väärtuste loomulike logaritmide ( ) kaalude põhjal. Iga mittegeneetilise või geneetilise teguri kombineeritud mõjud arvutati kaalutud viisil ja CKD ennustusmudeli väljatöötamiseks valiti optimaalne kombinatsioonmeetod. GRS-i võrrand loodi iga kandidaat-SNP saidi erineva panuse põhjal CKD patogeneesis. Iga SNP saiti peeti kroonilise neeruhaiguse potentsiaalseks riskiteguriks. Erinevad kaalud kroonilise neeruhaiguse tekkele kaasaaitamiseks määrati logistilise regressioonianalüüsi erinevate OR (või ) väärtustega, et luua mitu kombinatsiooni ja sõeluda optimaalne kombinatsioon. Kasutades kaalutud geneetilise riski skoori (ωGRS), ωGRS{{0}} I 1 iGi (i on i-nda SNP kaal, Gi on alleelide arv i-ndas SNP-s ja annab väärtuseks 0, 1, 2). Kaal on SNP-de tõenäosussuhte (OR) loomulik logaritm ja see võib olla hinnanguline efekt (koefitsient). Iga indiviidi puhul on ωGRS riskialleelide arvu summa, mis on kaalutud iga SNP saidi OR ( ) väärtusega logistilises regressioonis. Täpsemalt vaadake valemit (1).

Ülaltoodud valemis kasutasime kaalu eelnevalt fikseerimiseks logaritmiliselt teisendatud ühe riskiga alleelide väärtust suurte valimite ja kõrge usaldusväärsusega uuringutes (nt metaanalüüs) tegeliku mudeli konstruktsiooni kaaluna. Mittegeneetilise riskiskoori mudeli ülesehituspõhimõte on sama, mis GRS-i omal. See tähendab, et vastavalt tuvastatud kroonilise neeruhaigusega seotud mittegeneetiliste riskitegurite (nt TGF- normaalne kõrge väärtus, eakad) erinevale panusele kroonilise neeruhaiguse esinemissagedusesse kasutatakse logistilise regressioonianalüüsi erinevaid VÕI (või ) väärtusi. määrata erinevad kaalud kroonilise neeruhaiguse tekkeks, luua erinevad kombinatsioonid ja valida optimaalne kombinatsioon. Kasutati kaalutud mittegeneetilise riski skoori (ωNGRS), ωNGRS= I 1 iSi (i on i-nda vastava mittegeneetilise riskiteguri kaal kroonilise neeruhaiguse tekke riskis ja Si on i-s vastav mittegeneetiline riskitegur), ja kaal võtab erinevate riskitegurite logistilise regressioonianalüüsi abil saadud VÕI väärtuse naturaallogaritmi. Iga indiviidi puhul on ωNGRS logistilise regressiooni erinevate mittegeneetiliste riskitegurite OR ( ) väärtusega kaalutud riskitegurite summa. Vaadake üksikasju valemist (2).

Ülaltoodud valemis tähistab S mittegeneetiliste riskitegurite rühma vektorit (Si tähistab i-nda mittegeneetilise riskiteguri seisundit; kui indiviidil on riskitegur, on väärtus 1; kui ei, siis väärtus on {{ 1}}). Selles uuringus kasutatud väärtus oli iga mittegeneetilise riskiteguri väärtus logistilises regressioonianalüüsis.

Tervikliku riskiskoori mudeli koostamisel on integreeritud optimaalne GRS-mudel ja NGRS-mudel, mis on kahe mudeli summa. Üksikasju vaadake valemist (3).

6. Ennustusmudeli hindamine.

Konstrueeritud GRS-mudeli, NGRS-mudeli ja kõikehõlmava ennustava mudeli hindamine kasutas vastuvõtja tööomaduskõvera (ROC) ala kõvera (AUC) meetodil. ROC kõvera optimaalse piirpunkti ning tundlikkuse ja spetsiifilisuse määramiseks optimaalses piirpunktis kasutati tarkvara MedCalc. Lõpuks hinnatakse konstrueeritud kroonilise neeruhaiguse ennustusmudeli prognoosimise efektiivsust. Konstrueeritud GRS-mudel, NGRS-mudel ja põhjalik ennustusmudel valideeriti sisemiselt pesastusjuhtumi-kontrolli uuringus, kasutades alglaadimissüsteemi viiekordset ristvalideerimist. Kõik andmeanalüüsid viidi läbi tarkvara SPSS 21.{6}} abil. Statistiline olulisus määrati läviväärtusega P<0.05.

Kõik meetodid viidi läbi asjakohaste juhiste ja eeskirjade kohaselt.

Cistanche kapslid

Järeldus

Vanus, diabeet, kreatiniini, TGF- ja ADMA normaalsed kõrged väärtused on kroonilise neeruhaiguse esinemissageduse sõltumatud näitajad. Loodi terviklik ennustusmudel, kuigi meie uuringus analüüsitud geneetilised tegurid andsid kroonilise neeruhaiguse esinemissageduse jaoks piiratud ennustusväärtused. Varajase ja asjakohase sekkumisega saab vältida süvenemist ja isegi pöördumatut.

Viited

1. Bikbov, B. et al. Kroonilise neeruhaiguse ülemaailmne, piirkondlik ja riiklik koormus, 1990–2017: süstemaatiline analüüs ülemaailmse haiguskoormuse uuringu jaoks, 2017. Lancet 395, 709 (2020).

2. Zhang, L. et al. Kroonilise neeruhaiguse levimus Hiinas: ristlõike uuring. Lancet, 379, 815 (2012).

3. O'Sullivan, ED, Hughes, J. & Ferenbach, DA. Neerude vananemine: põhjused ja tagajärjed. J. Am. Soc. Nephrol. 28, 407 (2017).

4. Carrero, JJ, Hecking, M., Chesnaye, NC & Jager, KJ. ​​Soolised ja soolised erinevused kroonilise neeruhaiguse epidemioloogias ja tulemustes. Nat. Rev. Nephrol. 14, 151 (2018).

5. Yun, HR et al. Rasvumine, metaboolsed kõrvalekalded ja kroonilise neeruhaiguse progresseerumine. Olen. J. Kidney Dis. 72, 400 (2018).

6. Tsai, W. et al. Kroonilise neeruhaiguse tekke ja progresseerumise riskifaktorid. Medicine 95, e3013 (2016).

7. Fliser, D. et al. Asümmeetriline dimetüülarginiin ja kroonilise neeruhaiguse progresseerumine: kerge kuni mõõduka neeruhaiguse uuring. J. Am. Soc. Nephrol. 16, 2456 (2005).

8. Ravani, P. et al. Asümmeetriline dimetüülarginiin ennustab kroonilise neeruhaigusega patsientide dialüüsi ja surma progresseerumist: konkureeriv riskide modelleerimise lähenemisviis. J. Am. Soc. Nephrol. 16, 2449 (2005).

9. Miyazaki, H. et al. Endogeenne lämmastikoksiidi süntaasi inhibiitor: uudne ateroskleroosi marker. Circulation 9, 1141 (1999).

10. Tripepi, G. et al. Põletik ja asümmeetriline dimetüülarginiin ESRD patsientide surma ja kardiovaskulaarsete sündmuste ennustamiseks. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 6, 1714 (2011).

11. Viau, A. et al. Lipokaliin 2 on oluline kroonilise neeruhaiguse progresseerumiseks hiirtel ja inimestel. J. Clin. Uurige. 120, 4065 (2010).

12. Ferguson, MA & Waikar, SS Neerufunktsiooni väljakujunenud ja esilekerkivad markerid. Clin. Chem. 58, 680 (2012).

13. Filler, G. et al. Tsüstatiin C kui GFR-i marker – ajalugu, näidustused ja tulevased uuringud. Clin. Biochem. 38, 1 (2005).

14. Ferguson, TW, Komenda, P. & Tangri, N. Cystatin C biomarker for estimating glomerulaarfiltration rate. Curr. Arvamus. Nephrol. Hüpertensioon. 24, 295 (2015).

15. Meng, X., Nikolic-Paterson, DJ & Lan, HY TGF-: fibroosi peamine regulaator. Nat. Rev. Nephrol. 12, 325 (2016).

16. Tazat, K., Hector-Greene, M., Blobe, GC & Henis, YI Tibetan seob sõltumatult I ja II tüüpi TGF-beeta retseptoreid, et pärssida TGF-beeta signaaliülekannet. Mol. Biol. Cell 26, 3535 (2015).

17. Wang, S., Wilkes, MC, Leof, EB ja Hirschberg, R. Mittekanoonilised TGF-rajad, mTORC1 ja Abl, neerude interstitsiaalses fibrogeneesis. Olen. J. Physiol. Renal 298, F142 (2010).

18. Nlandu-Khodo, S. et al. TGF-beeta ja beeta-kateniini epiteeli läbirääkimise blokeerimine süvendab kroonilist neeruhaigust. J. Am. Soc. Nephrol. 28, 3490 (2017).

19. O'Seaghdha, CM & Fox, CS Genoomiülesed assotsiatsiooniuuringud neerusiirdamisel: eelised ja piirangud. Nat. Rev. Nephrol. 8, 89 (2011).

20. Chen, TK, Knicely, DH & Grams, ME Kroonilise neeruhaiguse diagnoosimine ja ravi. JAMA 322, 1294 (2019).

21. Carrillo-Larco, RM et al. Peruus levinud diagnoosimata kroonilise neeruhaiguse esimese sõeluuringu riskiskoor: Te CRONICASCKD riskiskoor. BMC Nephrol. 18, 343 (2017).

22. Tangri, N. jt. Dünaamiline prognoosimudel kroonilise neeruhaiguse progresseerumiseks. Olen. J. Kidney Dis. 69, 514 (2017).

23. Ma, J., Yang, Q., Hwang, S., Fox, CS & Chu, AY Geneetilise riski skoor ja 3. staadiumi kroonilise neeruhaiguse risk. BMC Nephrol. 18, 32 (2017).

24. Imai, E. et al. Kroonilise neeruhaiguse levimus Jaapani elanikkonnas. Clin. Exp. Nephrol. 13, 621 (2009).

25. Nelson, RG et al. Kroonilise neeruhaiguse riskiprognoosvõrrandite väljatöötamine. JAMA 322, 2104 (2019).

26. Zhao, J. et al. Triglütseriid on 2. tüüpi diabeedi sõltumatu ennustaja keskealistel ja vanematel täiskasvanutel: prospektiivne uuring, mis hõlmas 8-aastast jälgimist kahes kohordis. J. Transl. Med. 17, 403 (2019).

27. Wei, F. et al. Seosed seerumi kusihappe ja hüpertensiooni esinemissageduse vahel: Hiina vanem dünaamiline kohortuuring. J. Transl. Med. 14, 110 (2016).

28. Chien, K. et al. Kroonilise neeruhaiguse riski ennustusmudel. Olen. J. Med. 123, 836 (2010).

29. O'Seaghdha, CM et al. Kroonilise neeruhaiguse riskiskoor üldpopulatsioonis. Olen. J. Med. 125, 270 (2012).

30. Echoufo-Tcheugui, JB & Kengne, AP Riskimudelid kroonilise neeruhaiguse ja selle progresseerumise ennustamiseks: süstemaatiline ülevaade. PLoS Med. 9, e1001344 (2012).

31. Fujii, R. et al. Geneetilise riski skoori ja kroonilise neeruhaiguse seos Jaapani populatsioonis. Nephrology, 24, 670 (2019).

32. Ma, YC et al. Täiustatud GFR-i hindamine, kombineerides kreatiniini ja tsüstatiin C mõõtmisi. Kidney Int. 72, 1535 (2007).

33. Qasim, A. et al. Rasvumise päritolu kohta: inimpopulatsioonide geneetilise riski bioloogiliste, keskkonna- ja kultuuriliste tegurite tuvastamine. Rasvunud. Rev. 19, 121 (2018).

34. Bardin, T. & Richette, P. Hüperurikeemia ja podagra seisundite definitsioon. Curr. Arvamus. Reumatool. 26, 186 (2014).

35. Okada, Y. et al. Metaanalüüs tuvastab Ida-Aasia populatsioonides mitu lookust, mis on seotud neerufunktsiooniga seotud tunnustega. Nat. Genet. 44, 904 (2012).

36. O'Seaghdha, CM & Fox, CS Kroonilise neeruhaiguse genoomi hõlmavad assotsiatsiooniuuringud: mida oleme õppinud? Nat. Rev. Nephrol. 8, 89 (2011).

37. Ried, JS et al. Mitme antropomeetrilise tunnuse põhikomponendi metaanalüüs tuvastab kehakuju jaoks uued lookused. Nat. Commun. 7, 13357 (2016).

Jing Zhao1,4, Yuan Zhang1,2,4, Jiali Qiu1,4, Xiaodan Zhang1,4, FengjiangWei1, Jiayi Feng1, Chen Chen3, Kai Zhang3, Shuzhi Feng3, Wei-Dong Li1

1 Geneetika osakond, meditsiini põhiteaduste kolledž, Tianjini meditsiiniülikool, Tianjin 300070, Hiina.

2 Rahvatervise kool, Tianjini meditsiiniülikool, Tianjin, Hiina.

3 Tianjini üldhaigla, Tianjini meditsiiniülikool, Tianjin 300052, Hiina.

4 Need autorid panustasid võrdselt: Jing Zhao, Yuan Zhang, Jiali Qiu ja Xiaodan Zhang