Alzheimeri ja Parkinsoni tõved ennustavad erinevaid COVID-i{0}} tulemusi: Ühendkuningriigi biopanga uuring, 1. osa

Abstraktne:

2019. aasta detsembris hakkas koronaviirus, raske ägeda respiratoorse sündroomi koroonaviirus 2 (SARSCoV-2), nakatama inimesi, põhjustades uudse haiguse, koroonaviirushaiguse 19 (COVID-19). Seda kirjeldati esmakordselt Wuhanis. Hiina Rahvavabariigi provints.

Äge respiratoorne sündroom (SARS) on tõsine hingamisteede haigus, mille peamised sümptomid on palavik, köha, hingeldus ja väsimus, mis võib kergesti põhjustada kopsukahjustusi ja surma. Mõned uuringud on näidanud, et SARS-il võib olla pikaajaline negatiivne mõju patsientide mälule ja kognitiivsetele võimetele.

Siiski ei saa me avalikustada SARS-i tõsist mõju mälule, kuna see relv on väga kahjulik. Paljud SARS-i põdevad inimesed saavad sobivate sekkumismeetmete ja rehabilitatsioonikoolituse abil taastada normaalsed kognitiivsed ja mäluvõimed.

Kaasaegne meditsiin ja taastusravi tehnoloogia on muutnud SARS-i patsientide ravi ja taastusravi sihipärasemaks ja personaalsemaks. Tähelepanu keskmes on tervikliku raviplaani koostamine, mis hõlmab medikamentoosset ravi, füüsilise taastusravi harjutusi, psühholoogilist nõustamist ja dieedijuhtimist.

Meditsiinilise ravi osas võivad patsiendid proovida selliseid ravimeid nagu viirusevastased ravimid, antibiootikumid, hormoonid ja glükokortikoidid, et soodustada keha paranemist ja kahjustuste taastumist. Taastusharjutuste osas on füüsilise taastusravi harjutused väga tõhusad vahendid. Patsiendid saavad proovida aeroobset treeningut, jõutreeningut ja füsioteraapiat.

Psühholoogiline nõustamine on samuti väga oluline, sest SARSil võib olla kahjulik mõju patsiendi vaimsele seisundile. Patsiendid võivad proovida vähendada oma sisemist stressi ja ärevust lõõgastustehnikate, kognitiivse käitumisteraapia ja muude psühhoteraapia vormide abil.

Toitumise korraldamise seisukohalt on patsiendi taastumisel kriitilise tähtsusega ka toitumine ja tervislik toitumine. Patsiendid võivad proovida suurendada oma toitainete, näiteks valkude, vitamiinide ja mineraalainete tarbimist, et varustada keha sellega, mida ta vajab.

Lühidalt, kuigi SARSil võib olla pikaajaline negatiivne mõju patsientide mälule ja kognitiivsetele võimetele, võivad patsiendid saavutada täieliku taastumise teadusliku ravi ja rehabilitatsiooniplaanide abil. Peaksime jätkama SARS-i ravi ja taastusravi tehnikate põhjalikku uurimist ja uurimist, et hõlbustada tulevikus rohkemate patsientide paranemist. See näitab, et me peame parandama mälu ja Cistanche võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche on traditsiooniline Hiina meditsiin, millel on palju ainulaadseid toimeid, millest üks on mälu parandamine. Cistanche'i efektiivsus tuleneb selles sisalduvatest erinevatest toimeainetest, sealhulgas parkhape, polüsahhariidid, flavonoidglükosiidid jne, mis võivad aju tervist mitmel viisil edendada.

Klõpsake nuppu Tea 10 viisi mälu parandamiseks

SARS-CoV-2 on levinud üle kogu maailma, põhjustades ülemaailmse pandeemia. Praeguseks on Ühendkuningriigis teatatud tuhandetest COVID{2}} juhtudest ja üle 45,000 patsiendi on surnud.

Selle haiguse ohjamisel on tehtud mõningaid edusamme, kuid lisaks vanusele on vaatluse all ka bioloogilised tervisetegurid, mis mõjutavad SARS-CoV-2 nakkavust ja suremust. Hiljutised uuringud näitavad, et mitmed haigusseisundid, sealhulgas diabeet ja hüpertensioon, suurendavad COVID-i-19 ja surma riski.

Eakate ja kaasuvate haigustega inimeste suurenenud haavatavus ning neurodegeneratiivsete haiguste levimus kõrges eas on ajendanud meid uurima seoseid neurodegeneratsiooni ja COVID-i vahel-19. Analüüsisime 2020. aasta märtsist juulini 2020. aasta märtsist juulini COVID-i suhtes testitud 13 338 Ühendkuningriigi isiku esmaseid terviseandmeid-19.

Näitame, et Alzheimeri tõve varasem diagnoos ennustab eakate inimeste suurimat COVID-i-19 riski ja suremust. Seevastu Parkinsoni tõvega patsientidel leiti kõrgem risk SARS-CoV-2 nakatumiseks, kuid mitte COVID-19-sse suremus. Me järeldame, et neurodegeneratiivsete häirete all kannatavate patsientide COVID{6}} vastuvõtlikkuses on haigusspetsiifilisi erinevusi.

Märksõnad: COVID-19; Parkinsoni tõbi; Alzheimeri tõbi; SARS-CoV-2}}.

1. Sissejuhatus

Koronaviirushaiguse 19 (COVID-19) kiire levik on põhjustanud üle miljoni surma kogu maailmas [1]. COVID-ist mõjutatud patsientide kliinilisi tunnuseid-19 on põhjalikult uuritud, kuid leviku suurenemist ja kliinilist tõsidust soodustavad eelsoodumustegurid on endiselt ebaselged.

On oletatud, et sotsiaalsed ja ökoloogilised tervisemõjurid, nagu õhusaaste [2–5], suurendavad nakatumisohtu ja süvendavad COVID{2}}seotud haigusi. Lisaks on välja pakutud mitmeid kaasuvaid haigusi, mis suurendavad COVID-19 suremust, sealhulgas südame-veresoonkonna ja hingamisteede patoloogiad [6,7].

Nende kaasuvate haiguste ülekaalulisus kõrges eas koos eakate patsientide suremuse suurenemisega viitab sellele, et vanus on COVID{0}} suremuse peamine riskitegur [8].

Arvestades neurodegeneratiivsete haiguste esinemissageduse suurenemist vananemisega, on need tähelepanekud tekitanud muret krooniliste neuroloogiliste haigustega patsientide haavatavuse pärast. Neurodegeneratiivsed haigused on heterogeenne haiguste rühm, mida iseloomustab neuronite progresseeruv kadu kesk- ja perifeerses närvisüsteemis.

Alzheimeri tõbi (AD) on maailmas kõige levinum neurodegeneratiivne haigus ja dementsuse vorm ning seda iseloomustab neuronaloss hipokampuses ja kortikaalsetes piirkondades, mis põhjustab kognitiivsete funktsioonide langust ja mälukaotust [9,10]. Parkinsoni tõbi (PD) on kõige levinum haigus. tavaline neurodegeneratiivne häire ja seda iseloomustab neuronite kadu mustaines [11].

Erinevalt AD-st areneb dementsus ainult osal PD patsientidest [11]. Siiski kogevad patsiendid mõlema haiguse korral oma kliinilise seisundi järkjärgulist halvenemist neuronite kadumise edenedes, mis lõpuks mõjutab nende elukvaliteeti. Oluline on see, et neurodegeneratiivsete häirete all kannatavatel patsientidel esineb sageli mitmeid vanusega seotud kaasuvaid haigusi [12].

Need tähelepanekud on viinud mitmete uuringuteni, et uurida hüpoteesi, et neurodegeneratiivsete haigustega inimestel on suurem vastuvõtlikkus COVID-ile{0}}.

Ühes suurimas COVID-i{0}} kohortuuringus Euroopas näitasid 166 Inglismaa, Šotimaa ja Walesi haiglast kogutud andmed, et dementsus oli üks levinumaid kaasuvaid haigusi 20 133 patsiendil, kes pärast kohanemist COVID-i tõttu haiglasse paigutati-19. sööt ja muud segajad [13]. Sarnaselt näitas Põhja-Itaalias 627 COVID-i{8}} põdeva ühekeskuseline retrospektiivne vaatlusuuring, et dementsus ja selle progresseeruv staadium on seotud suurenenud suremusega [14], mis on kooskõlas varasemate leidudega [15].

Kuigi selle seose aluseks oleva täpse bioloogilise aluse väljaselgitamiseks tehakse veel jõupingutusi, näitas hiljutine kogukonnapõhine uuring, et APOE ε4 genotüüp, mis on nii dementsuse kui ka Alzheimeri tõve geneetiline riskitegur, on seotud raske COVID-i suurenenud riskiga-19 [9,10,16]. Kokkuvõttes näitavad need leiud, et dementsuse diagnoos võib olla oluline COVID{6}} patsientide suremuse riskitegur.

Siiski jääb ebaselgeks, kas COVID{0}} vastuvõtlikkus varieerub erinevate dementsuse alatüüpide, nimelt frontotemporaalse dementsuse, vaskulaarse dementsuse ja AD puhul. Lisaks on aruandeid teiste neurodegeneratiivsete häirete ja COVID-i{1}} vahelise seose kohta vähe, mis takistab nii seotud leidude tõlgendamist kui ka rakendamist kliinilises praktikas.

Näiteks jääb ebaselgeks, kas parkinsonismi ja eriti PD-ga inimestel on suurem risk COVID{0}}-surma võrreldes üldpopulatsiooniga. Parkinsonism on katustermin, mis hõlmab mitmeid erinevaid neuroloogilisi häireid, mis on rühmitatud mitme motoorse sümptomi alusel. Enamikul parkinsonismi põdevatel patsientidel on PD positiivne diagnoos [17].

Kuna PD-ga seotud patoloogia põhjustab haiguse kaugelearenenud staadiumis sageli hingamislihaste jäikust ja köharefleksi kahjustust [18], võib selle seisundi all kannatavatel inimestel olla suurem risk COVID{2}} suremuse tekkeks [19].

Kuigi andmed on seni piiratud, on mõeldav, et PD patsientidel võib pärast raske ägeda respiratoorse sündroomi koroonaviirus 2 (SARS-CoV-2) nakatumist või isegi ebasoodsaid tagajärgi olla kõrgenenud risk tõsiste hingamisteede tüsistuste tekkeks. Lisaks on oletatud, et pandeemia muud kaudsed tegurid, sealhulgas suurenenud stress, isoleeritus ja ärevus, samuti pikaajaline liikumatus, võivad COVID-ist mõjutatud PD patsientide tulemusi veelgi süvendada-19 [20,21 ].

Praegu ei ole piisavalt tõendeid selle kohta, et PD-i eelnev diagnoos suurendab COVID-i-19 või suremuse riski, ning COVID-i{2}} patsientide väikestest proovidest on teatatud vastuolulistest tulemustest. Ühes keskuses läbi viidud juhtumikontrolliga telefoniuuring näitas, et haigestumus ja suremus kerge kuni mõõduka PD-ga patsientidel ei erinenud üldpopulatsiooni omast [22].

Vastupidi, hilisem telefoniküsitlus näitas, et COVID{0}} levimus PD patsientide seas Itaalias on kõrgem kui riigi keskmine [23]. Need uuringud annavad kasulikku teavet PD patsientide haavatavusest, kuid mitmed metodoloogilised vastuolud takistavad nende tõlgendamist. Näiteks hõlmab enamik praeguseid uuringuid andmeid ainult haiglaravil viibivate või kliiniliselt kahtlustatavate COVID{2}} patsientide kohta.

Kuna suur osa SARS-CoV-2infektsioonidest on asümptomaatilised [24], rõhutavad need kaasamiskriteeriumid tõenäoliselt teatud määral valesti klassifitseerimist, kuna COVID-19 haiglaravi määrad sõltuvad kogukonna testimise ja vastuvõtukriteeriumide levimusest, mis on riigiti erinevad.

Kasutades Ühendkuningriigi biopanga põhjalikke kliinilisi andmeid, püstitasime hüpoteesi, et dementsuse, AD või PD diagnoosimine võib olla seotud COVID-i-19 ja sellega seotud surma suurenenud riskiga. Selle hüpoteesi hindamiseks analüüsisime Ühendkuningriigi biopangas 13 338 COVID{7}}testitud vabatahtliku algtaseme (2006–2010) demograafilisi tunnuseid ja olemasolevaid diagnoose.

See andmestik sisaldab nende osalejate esmaseid terviseandmeid, keda testiti COVID{0}} suhtes alates selle pandeemia algusest. Teatame, et olemasolev dementsuse või AD-diagnoos ennustab suurimat COVID-i{1}} ja suremuse riski.

Seevastu PD diagnoosi seostati suurenenud SARS-CoV-2-nakkuse riskiga, kuid mitte COVID-i-19 põhjustatud suremusega.

2. Meetodid

2.1. Ühendkuningriigi biopanga andmeallikad

Ühendkuningriigi biopank sisaldab terviseandmeid enam kui 500{1}} Inglismaal, Šotimaal ja Walesis asuva kogukonna vabatahtlikult. Teavet geograafiliste piirkondade, värbamise ja muude omaduste kohta on eelnevalt kirjeldatud [25].

Lühidalt, aastatel 2006–2010 kutsuti osalema täiskasvanud vanuses 40–69 eluaastat ühes UKBiobanki 22 värbamiskeskusest. Üksikisikud kogusid ulatuslikku demograafilist, elustiili, kliinilist ja radioloogilist teavet.

Alghinnangud hõlmasid ka ulatuslikku küsimustike seeriat, näost näkku intervjuusid, füüsilisi läbivaatusi ja vereproovide võtmist koos seostega elektrooniliste haiguslugudega.

Kliinilised andmed neurodegeneratiivsete häirete ja muude kaasuvate haiguste kohta ristvalideeriti Ühendkuningriigi Biobanki algoritmiga, mis võttis arvesse Ühendkuningriigi Biobanki algtaseme hindamise andmeid (verbaalne intervjuu), seotud haiglaravi andmeid ja surmaregistri andmeid [26].

Täpsemalt, neurodegeneratiivsete haiguste ja dementsuse diagnoosid sõltuvad esmatasandi arstiabi ja haiglaravi ja/või suremuse andmete vahel [27].

Seda meetodit on varem valideeritud Ühendkuningriigi biopangas osalejate alamhulgaga ja on näidatud, et sellel on tõeliste positiivsete tuvastamise täpsus [28]. COVID-19 tulemuste sidumismeetod Ühendkuningriigi biopangas osalejatega on varem avaldatud [25,29]. Täielik protokoll on avalikult saadaval ja kokkuvõtlikke andmeid saab vaadata Ühendkuningriigi Biobanki veebisaidil: www.ukbiobank.ac.uk. Ühendkuningriigi Biopanga eetilise heakskiidu andis NorthWest Multi-Centre Research Ethics Committee.

Praegune analüüs kiideti heaks Ühendkuningriigi biopanga taotluse nr 60124 alusel. Käesoleva uuringu muutujate üksikasjalik loetelu on esitatud täiendavas tabelis S1. Me määratlesime hüpertensiooni, kasutades diastoolse vererõhu kriteeriume, mis on suurem või võrdne 90 mmHg või süstoolse vererõhuga, mis on suurem või võrdne 140 mmHg. Individuaalse taseme andmed koguti Ühendkuningriigi biopangast 17. augustil 2020.

2.2. Uuringu ülesehitus ja välistamiskriteeriumid

Viisime läbi kohortuuringu, kasutades riiklikke esmatasandi elektroonilisi tervisekaarte, mis on seotud haiglas COVID{1}} surmajuhtumite andmetega (vt Ühendkuningriigi biopanga andmeallikaid). 13 338 osalejast, kellel olid saadaolevad COVID-19 andmed, oli 1626 COVID-19test positiivne ajavahemikus 16. märts kuni 26. juuli 2020 ja 11 712 olid negatiivsed.

Enamik COVID{0}} suhtes testitud proove saadi kombineeritud nina/kurgu tampooniproovidest ja analüüsiti reaalajas polümeraasi ahelreaktsiooni (RT-PCR) abil. Intensiivraviasutustes tuvastati positiivsed juhtumid SARS-CoV-2 positiivse testitulemuse järgi haiglatingimustes (st osalejad, kelle testid tehti statsionaarses või erakorralise meditsiini osakonnas viibimise ajal) esmasel või kaasaainal põhjusel surmaga. teatatud kui COVID{5}}.

Lisateavet testimisprotseduuri kohta leiate Ühendkuningriigi Biopanga veebisaidilt [30]. Samal perioodil piirdus COVID{1}} testimine Inglismaal haiguse kliiniliste tunnustega haiglaravil olevate patsientide ja tervishoiutöötajatega.

Seevastu kõik selles uuringus osalenud Ühendkuningriigi biopangas osalejad läbisid pandeemia algusest saadik COVID{0}}-testi. Meie mudelite puhul määratlesime positiivse tulemuse kui positiivse COVID{1}}-diagnoosi või haiglasurm COVID-19-positiivsetel juhtudel. Käesolevas analüüsis kasutatud riskitegurid ja ühismuutujad valiti kliinilise huvi ja eelnevate leidude põhjal.

Need riskifaktorid ja ühismuutujad on näidatud täiendavas tabelis S1 ja hõlmavad dementsust, AD, PD, frontotemporaalset, vaskulaarset dementsust, vähki, diabeeti, kõrget vererõhku, veregruppi, vanust, sugu, rasvumist, hingamisraskusi (krooniline obstruktiivne kopsuhaigus (KOK)). ja vilistav hingamine), forsseeritud väljahingamise maht (FEV), halli ja valge aine maht, aju maht, valgeaine hüperintensiivsus ja C-reaktiivse valgu (CRP) tase.

Rasvumine määrati talje ja puusa suhte mõõtmiste põhjal. Talje ja puusade suhe määratakse vööümbermõõdu jagamisel puusaümbermõõduga, mis tähendab, et ülekaalulistel inimestel on suurem suhe [31]. Jaotasime suitsetamise staatuse praegusteks, endisteks ja mitte kunagi suitsetajateks.

CRP üldtasemed normaliseeriti vastavalt valgu üldtasemele ja muudeti logaritmiliselt normaalseks jaotuseks. Teised ühismuutujad, mida peeti potentsiaalseteks riskiteguriteks, olid rahvastikutihedus, sotsiaalne puudus, leibkonna keskmine sissetulek, haridustase, eluaseme tüüp, rahvus, keskkonnarisk töökohas (keemia, diisel, tolmune, suits), töölereisimine ja inimeste arv ühe kohta. majapidamine.

Deprivatsiooni mõõdeti Townsendi sotsiaalse puuduse indeksi (TSDI [32], kõrgemate väärtustega, mis näitavad suuremat puudust), mis tuletati patsiendi sihtnumbrist suurema täpsuse saavutamiseks. Rahvus rühmitati valgeteks või vähemusrahvusteks. Meie analüüsiks kasutatud vähemusrühmade täieliku loendi leiate täiendavast tabelist S2.

PD ja COVID-i{0}} vahelise seose analüüsimiseks kaasasime nii juhtumid (need isikud, kelle diagnoos registreeriti pärast nende Ühendkuningriigi biopanga esmast hindamiskülastust) kui ka levinud PD juhtumid (isikud, kellel diagnoositi PD enne esialgset hindamisvisiiti). Kõigil asjaoludel tuletati PD-diagnoosid iseseisvalt teatatud või seotud haiglaepisoodistatistika rahvusvahelise haiguste klassifikatsiooni (ICD) koodidest, nagu on kirjeldatud mujal [33]. Meie kohorti kuulus 157 parkinsonismiga osalejat, kellest 142-l diagnoositi PD.

Et võtta arvesse võimalikke erinevusi parkinsonismi ja PD vahel COVID{0}}seotud haavatavuse [19] kontekstis, koostasime kaks eraldi mudelit – ühe parkinsonismiga diagnoositud isikutega ja teise ainult PD patsientidega. Teave kõigi ühismuutujate kohta saadi Ühendkuningriigi biopanga esitatud esmatasandi arstiabi dokumentidest. Iga analüüsis kaasatud subjekti geograafiline jaotus on näidatud joonisel 1.

2.3. Statistiline analüüs

COVID{0}} ja suremuse analüüsimiseks sobitasime binoomregressioonid, kus vastuse muutujateks olid COVID-19 positiivsus või COVID-19-seotud surm (joonis 1A). Määratlesime COVID-19- seotud surmaga indiviidina, kelle COVID-i test oli positiivne{5}}ja suri. Esmalt võtsime kasutusele uuriva lähenemisviisi ja hõlmasime mitu oletatavat kaasuvat haigust, mis on esitatud jaotises "Uuring ja välistamiskriteeriumid".

Täpsemalt jätsime välja mitmed muutujad, sealhulgas FEV, KOK, töökoha keskkonnarisk, kõik ajupildist tuletatud muutujad ja tööle reisimine, kuna paljudel inimestel puuduvad andmed.

Seejärel rakendasime iteratiivse muutuja valimise protseduuri, mis ühendas järelevalveta astmeliselt edasi ja astmeliselt tagasi regressioonianalüüsid, et valida meie mudelites Akaike teabekriteeriumi põhjal kõige sobivam ennustaja või ennustajate kombinatsioon. Arvutasime välja tõenäosus- või riskisuhted ja nende 95% usaldusintervallid, et kvantifitseerida sõltumatute muutujate mõju vastuse muutujatele.

Need uurimuslikud mudelid näitasid seost olemasoleva dementsusdiagnoosi ning COVID{1}} ja suremuse vahel. Seetõttu otsisime sama analüüsi töövoogu kasutades edasi seost neurodegeneratiivsete haiguste ja COVID{2}} tulemuste vahel.

Et veelgi kinnitada, kas AD või PD diagnoosid olid seotud COVID{0}}surmaga, lõime andmete alamhulga, mis hõlmab ainult valitud neurodegeneratiivse haigusega osalejaid. Arvutasime COVID-19-sse suremise tõenäosuse, võttes arvesse eelmises mudelis tuvastatud kaasuvaid haigusi, milles hinnati seost COVID-19 suremuse ja neurodegeneratiivsete haiguste vahel.

Kõik mudelid ehitati R-i MASS-paketi [34] abil. Võrdlustabelid genereeriti Stargazeri paketi [35] abil. Analüüsi lähtekood, üksikasjalikud kvaliteedikontrollid ja kogu täiendav materjal on saadaval GitHubis (https://m1gus.github.io/AD_PD_COVID19/). Statistiline olulisus määratleti kui p Väiksem kui 0,05 või sellega võrdne.

For more information:1950477648nn@gmail.com