Alzheimeri tõvega võitlemise alternatiivsed eesmärgid: keskenduge astrotsüütidele, 2. osa

2.3. Voldimata valgu vastus ja defektne proteostaas

AD on neuroloogiline haigus, mida iseloomustab valesti volditud ja agregeerunud valkude üldlevinud seos, mille roll haiguse patogeneesis ja progresseerumises on endiselt ebaselge.

Närvisüsteem on inimese aju juhtimiskeskus. See on keeruline süsteem, mis vastutab meie keha kõigi osade toimimise eest. See süsteem hõlmab meie mõtlemist, tegevusi, emotsioone, mälu jne. Terve närvisüsteem on keha normaalse funktsiooni säilitamiseks ja mälu parandamiseks hädavajalik.

Paljud inimesed seisavad silmitsi neuroloogiliste haigustega, nagu Alzheimeri tõbi või Parkinsoni tõbi. Need haigused võivad mõjutada inimeste elukvaliteeti, kuid see ei tähenda, et neil ei oleks terve mälu. Mälu parandamiseks ja parandamiseks on palju võimalusi isegi nende haiguste korral.

Esiteks on väga oluline nõuda ajutreeningu sageduse ja intensiivsuse suurendamist. Seda on võimalik saavutada läbi erinevate kognitiivsete tegevuste, näiteks raamatute lugemise, mõistatuste lahendamise, uue keele õppimise või parkuurimängude mängimise. Uuringud on näidanud, et need tegevused võivad tugevdada aju koordinatsioonivõimet, parandada keskendumisvõimet ja parandada vaimset selgust, parandades seeläbi mälu.

Teiseks on väga oluline ka korralik toitumine ja uni. Mõned toidud, nagu kala ja chia seemned, sisaldavad rohkelt oomega{0}} rasvhappeid, mis aitavad edendada aju tervist. Teisest küljest on uni aju taastumiseks väga oluline, sest uni aitab soodustada mälu ülekandmist ja spetsiifilise teabe säilitamist.

Lõpuks on ülioluline hoida oma emotsioonid positiivsena. Pikaajaline stress, mure, hirm ja muud emotsioonid võivad mõjutada inimeste mälu. Vastupidi, meditatsiooni, joogat või muid lõõgastusmeetodeid harjutades saab pingeid ja ärevust vähendada, mis võib aidata parandada mälu.

Üldiselt ei saa neuroloogilised haigused takistada tervet mälu. Võttes mitmeid positiivseid meetmeid, saame parandada oma ajufunktsiooni ja edendada tervet närvisüsteemi, saavutades seeläbi parema elu ja parema mälu. On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche võib oluliselt parandada mälu, kuna Cistanche'il on antioksüdantne, põletikuvastane ja vananemisvastane toime, mis võib aidata vähendada oksüdatiivseid ja põletikulisi reaktsioone ajus, kaitstes seeläbi aju tervist. närvisüsteem. Lisaks võib Cistanche soodustada ka närvirakkude kasvu ja paranemist, parandades seeläbi närvivõrkude ühenduvust ja funktsiooni. Need mõjud võivad aidata parandada mälu, õppimisvõimet ja mõtlemiskiirust ning võivad samuti ära hoida kognitiivse düsfunktsiooni ja neurodegeneratiivsete haiguste teket.

Klõpsake teada, kuidas ajufunktsiooni parandada

Siiski on mõistlik oletada, et ilmneb oluline valgu homöostaasi (proteostaasi) talitlushäire. Proteostaas on keeruline, kuna see nõuab, et valgud oleksid kindlas asukohas, agregatsioonis, kontsentratsioonis ja konformatsioonis.

On oletatud, et AD-s esinevad mitmed sündmused toimivad proteostaasi häirijatena, sealhulgas NFT-d [86], neuropõletik [87], muutunud kaltsiumi signaalimine [88], mitokondriaalne energia tasakaalustamatus [89] ja oksüdatiivne stress [90].

Enamikku neist on seostatud endoplasmicreticulum (ER) stressiga [91]. ER on eukarüootides oluline organell, mis vastutab kõigi sekretoorsete ja membraanivalkude sünteesi ja voltimise eest [92].

Füsioloogilistes tingimustes, kui aberrantseid valke sünteesitakse, ekspordib ER need tsütosooli, kus need suunatakse lagunemiseks ubikvitiini-proteasoomi süsteemi [93].

AD korral põhjustab ebanormaalsete valesti volditud valkude massiline kuhjumine ER-s lahtivolditud valgu vastuse (UPR), kompleksse signaalisüsteemi stressireaktsiooni, mis korraldab valkude voltimist ja algatab pöördumatult kahjustatud rakkudes apoptoosi ehk autofagia [94]. Üha rohkem tõendeid näitab, et ER. stressireaktsioonid võivad samuti mõjutada metaboolseid teid, mis tekitavad A, mis viitab selle otsesele rollile AD etioloogias.

Näiteks on näidatud, et UPR signaaliülekande sündmused suurendavad BACE1 taset, põhjustades A ületootmist ja soodustades PSEN geeni transkriptsiooni [95].

2.4. Täiendage kaskaadi ja neuroinflammatsiooni

Põletik on tunnistatud AD patoloogia võtmekomponendiks [96], mis tõenäoliselt aitab kaasa isegi haiguse progresseerumisele [97, 98]. On leitud, et AD-ga on seotud mitmed põletikuliste reaktsioonidega seotud transkriptsioonifaktorid.

Näiteks on CCAAT/enhancer-binding protein (c/EBP) transkriptsioonifaktorite perekond AD patsientide ajus kõrgem võrreldes tervete kontrollidega [99] ja leiti, et see soodustab mikrogliia neuroinflammatoorset vastust [100]. Teine näide on NF-kB rada, mis kontrollib tsütokiinide tootmist ja rakkude ellujäämist, mis on tugevalt seotud ADneuropõletikuga [101].

Nii klassikalise kui ka alternatiivse komplemendi rada indutseerivad in vitro fibrillaarne A [102] ja NFT-d [103]. Seniilsed naastud kolokaliseeruvad koos mikrogliia ja paljude komplemendi kaskaadi valkudega haiguse ja inimese AD loommudelites [62, 104–106]. Peale selle ilmnevad inimese AD ajus komplemendi aktiveerumise tunnused samades piirkondades, kus esinevad seniilsed naastud ja NFT-d [107].

Komplemendifaktorid tõusevad AD progresseerumise ajal, tõenäoliselt üldise reaktsioonina ebanormaalsele valgu ladestumisele ja teistele AD ajus esinevatele ajukahjustustele [108–110].

See pole üllatav, kuna komplemendi kaskaad on kaasasündinud immuunsüsteemi põhiefektor, mis soodustab patogeenide, apoptootiliste rakkude ja nende jääkide kiiret eemaldamist, samuti põletikulise immuunvastuse ulatust ja lõpetamist [111]. Mõned komplemendi kaskaadi komponendid mängivad sünapsi pügamisel võtmerolli.

See protsess on närvisüsteemi arengu ajal aktiivne ja fundamentaalne. Täiskasvanute ajus on seda aga harva näha, kui arvatakse, et selle esinemine on kahjulik, nagu AD ajus. Tõepoolest, AD ja vananemise loommudelite puhul on tõendeid komplemendi poolt vahendatud sünapsi kärpimise kohta [112–114].

Sellest hoolimata näitavad mõned inimeste tõendid komplementvalkude kontsentratsiooni vere ja tserebrospinaalvedeliku (CSF) vahel [110], mis toob esile patoloogia heterogeensuse, mis muudab komplementvalkude diagnostiliste biomarkeritena kasutamise keeruliseks. Kuid komplemendi komponendid võivad olla ka potentsiaalsed uued terapeutilised sihtmärgid [111, 115].

Neurodegeneratiivsete häirete prekliinilistes mudelites oli spetsiifiliste komplementvalkude inhibeerimisel kasulik mõju [116, 117]. Kahjuks ei ole hematoentsefaalbarjäär (BBB) ​​praegustele komplementidele suunatud ravimitele ligipääsetav, mistõttu on ravimi väljatöötamine keeruline [117]. Lisaks ei ole AD-s täheldatud põletikulise protsessi aluseks olevaid molekulaarseid mehhanisme veel täielikult selgitatud.

See võib seletada tavapäraste põletikuvastaste ravimitega läbi viidud kliiniliste uuringute ebaõnnestumist [118–122]. Neuropõletik on aju homöostaasi säilitamiseks ülioluline kompleksne kaitseprotsess, mis muutub teatud asjaoludel kahjulikuks, mida ei mõisteta täielikult.

Nüüdseks on aktsepteeritud, et igasugune ajuinfarkt käivitab gliiarakkude aktivatsiooni kaitse-, konservatiivses protsessis, mille eesmärk on taastada kaotatud homöostaas. Peamiselt, kuid mitte ainult, mikrogliia ja astrotsüütide morfoloogilised ja funktsionaalsed modifikatsioonid tekivad koos põletikueelse keskkonnaga [19]. ].

Mikrogliatsüüdid, mis on kesknärvisüsteemi (KNS) immuunvalvurid, on esimesed rakud, mis reageerivad tugeva põletikulise vastusega, mis viib teiste gliiarakkude tüüpide, sealhulgas astrotsüütide aktiveerumiseni [123, 124].

Kui gliaalrakke aktiveerivad stiimulid on väga intensiivsed ja/või pikaajalised ja/või neid ei tasakaalusta katkestussignaal, võib tekkida reaktiivne glioos ja aju normaalne toimimine võib häirida, mis võib viia isegi neuronite surmani [125]. Täpne ajastus ja mehhanismid, mis muudavad neuropõletiku füsioloogilisest protsessist patoloogiliseks, on siiski veel vähe uuritud [126, 127].

Seetõttu võib aluseks olevate molekulaarsete ja rakuliste mehhanismide selgitamine võimaldada teadlastel välja töötada ja katsetada uusi ja loodetavasti tõhusaid farmakoloogilisi ravimeetodeid. Näiteks tuvastati hiljutises uuringus transkriptsioonifaktori c / EBPb negatiivne regulaator, mis vastutab mikrogliia poolt vahendatud neuropõletiku eest, mis võib olla uudne AD terapeutiline sihtmärk [100].

Pange tähele, et c / EBPb ekspresseeritakse ka astrotsüütide poolt. Seega peaksid täiendavad uuringud käsitlema neuroinflammatoorses protsessis osalevate erinevate rakutüüpide sihtimise võimalusi.

2.5. Neuroenergeetiline hüpotees

Glükoos on peamine ajuenergia kütus, mis läbib BBB-d läbi membraaniga seotud glükoosi transporteri GLUT1. Nii vananemine kui ka AD on seotud GLUT1 vähenemisega [128, 129].

Lisaks näitavad transgeensed hiiremudelid korrelatsiooni GLUT1 vähenenud tiheduse ja A peptiidi akumulatsiooni vahel [129, 130]. Eakatel inimestel on leitud seos glükoosi hüpometabolismi ja apoE genotüübi vahel [131]. Peamine signaal, mis vahendab glükoosi omastamist rakkudes, on pankrease hormooni insuliini interaktsioon selle retseptoriga.

AD dementsed patsiendid näitavad kõrget plasmainsuliini taset, samas kui CSF-insuliini ja aju insuliini retseptorite tase on madal. Vastupidiselt sellele on insuliiniresistentsust seostatud dementsusega ja {0}-tüüpi diabeediga patsientidel on palju suurem risk AD tekkeks [132]. Tõepoolest, glükoos toimib mälu parandajana, kuna neuronaalne aktiivsus on tihedalt seotud glükoosi kasutamisega [133].

Kasutades AD mudelina 5xFAD hiiri, Andersen et al. näitas, et neuronaalset GABA sünteesi ajus mõjutab otseselt glükoosi hüpometabolism astrotsüütides [134]. Normaalsetes tingimustes toodavad astrotsüüdid ATP-d ja laktaati, mis vabanevad naaberneuronite toitmiseks protsessis, mida tuntakse astrotsüüdi-neuroni laktaadisüstiku nime all ja mis toetab neuroneid energeetiliselt, arvestades nende suurt energiavajadust, näiteks aktsioonipotentsiaali vallandumine [135–137] .

See süstik on vajalik pikaajaliseks võimendamiseks [135]. Berchtold et al. teatasid, et paljud mitokondriaalses bioenergeetikas osalevad geenid olid eakatel kerge kognitiivse kahjustusega (MCI) patsientidel ülesreguleeritud, võrreldes vanusega sobivate kontrollidega, kuid täielikult reguleeritud AD patsientidel [138]. Kõik need tõendid aitasid kaasa nn neuroenergeetihüpoteesile, mis eeldab, et ajurakkude krooniline progresseeruv näljahäda võib tekitada energiapuuduse stressi.

See vähendab neuronaalset põlemist ja kutsub esile nihke füsioloogilise APP metabolismiga seotud radadelt patoloogilistele, mis on seotud A /tauproduktsiooniga [139], mis viib lõpuks AD-ni.

3. Astrotsüüdid AD-ravi sihtmärkidena

Alguses tekkis huvi AD gliiarakkude vastu peamiselt mikrogliia rakkude rollist immuunvastuses [140]. Hiljem sai selgeks, et tõenäoliselt olid kõik gliiarakkude tüübid seotud nii haiguse etioloogiaga kui ka progresseerumisega, olles immuunvastuse kontekstis osalejad ning AD-ga muutunud molekulaarsetes ja rakulistes protsessides osalevad peamised reguleerivad elemendid [141].

Tõepoolest, rakutüübispetsiifilisi transkriptoomilisi muutusi inimese AD ajus on seostatud erinevate molekulaarsete radadega [142]. Gliaarakud on heterogeenne rakupopulatsioon, millel on suur hulk erinevaid aju korrektseks toimimiseks vajalikke toiminguid [143]. Gliaalrakud liigitatakse tavaliselt mikrogliia ja mikrogliia rühmadesse.

Viimastel on neuraalne päritolu ja nende hulka kuuluvad astrotsüüdid, oligodendrotsüüdid ja NG{0}} glia, mida tuntakse ka sünantotsüütidena [144]. Mikrogliia on närvisüsteemi peamised immunokompetentsed rakud, millel on mitteneuraalne päritolu. Makrofaagidena täidavad nad peamiselt kaitsefunktsioone [145]. Need rakud skannivad regulaarselt ümbritsevat keskkonda oma protsessidega ning kohandavad oma morfoloogiat ja funktsioone olenevalt sellest, mida nad tajuvad.

Aktiveerimisel avaldab mikroglia kemotaktilisi ja fagotsüütilisi omadusi, liigub seal, kus vaja, ning puhastab jääkproduktid, rakujäägid ja patogeenid [146]. Lisaks nendele olulistele kaitsefunktsioonidele avaldab mikroglia palju muid sünapsi moodustumise, pügamise ja funktsioneerimisega seotud olulisi toiminguid [147–149].

Mikrogliia rakkudel on nii inimese AD ajus kui ka hiire AD mudelites erinevad aktiveerimisolekud ja ekspressiooniprofiilid [150]. Ühetuumaliste transkriptoomiliste katsete rajaanalüüs näitas, et enamasti immuunvastusega seotud mikrogliia geenid ekspresseerusid erinevalt inimese AD ajus ja kontrollisikute vahel [142].

Lisaks on mutatsiooni TREM2-s, rakupinnavalgus, mis on selektiivselt ja aju mikrogliia poolt tugevalt ekspresseeritud, seostatud kolm korda suurema riskiga AD tekkeks [151]. Oligodendrotsüüdid pärinevad prekursorrakkudest (OPC), mis paiknevad peamiselt vatsakeste tsoonides. aju, kust nad arengu käigus rändavad, mille kaudu muutuvad küpseteks oligodendrotsüütideks.

See protsess algab raseduse kolmandal trimestril ja kestab kogu elu [152]. Oligodendrotsüütide põhifunktsioon on temüeliinkesta loomine, mis on ülioluline toimepotentsiaalide tõhusaks neuronite edastamiseks [153].

Müeliini ümbrise all sõlmedevahelises isiklikus ruumis loovad oligodendrotsüüdid tsütoplasmarikaste müeliinkanalite kaudu otseühendused aksonitega, mille käigus toimub kahe raku vahel makromolekulide kahesuunaline liikumine [152, 154, 155].

Müeliini moodustumise ja funktsioonide kahjustused avaldavad mõju mitmetele neuroarengulistele ja neuropsühhiaatrilistele häiretele [156–160] ning OPC-de küpsemist oligodendrotsüütideks kiirendab müeliini kadu vigastuste, vananemise või haiguste, sealhulgas AD tõttu [157]. Astrotsüüdid säilitavad kesknärvisüsteemi homöostaasi. Organisatsiooni molekulaarsel, rakulisel, organil ja süsteemitasandil [161].

On tuvastatud mitu morfoloogiliselt erinevat astrotsüütide alatüüpi, mis tõenäoliselt vastavad spetsiifilistele funktsioonidele [162]. Tõepoolest, neid leidub nii valges kui ka hallis aines.

Astrotsüüdid on BBB põhikomponendid, reguleerides seega sidet kesknärvisüsteemi ja perifeeria vahel [163]. Nad kontrollivad kesknärvisüsteemi mikrokeskkonda mitmel viisil, sealhulgas puhverdades ekstratsellulaarseid ioone ja pH-d, reguleerides verevoolu vasoaktiivsete molekulide vabanemise kaudu ja puhastades reaktiivseid hapniku liike (ROS) [164].

Astrotsüüdid on niinimetatud gliokriinsüsteemi komponendid, mis vabastavad umbes 200 molekuli, peamiselt neurotroofseid tegureid, ja energiasubstraate, mis on kesknärvisüsteemi homöostaatiliste funktsioonide säilitamiseks olulised [165].

Astrotsüütidel on esmane roll sünaptilises ülekandes ja närviahelate teabe töötlemises. On tõestatud ühe astrotsüüdi võimet olla kontaktis mitme neuroniga ja moduleerida sünaptilist ülekannet, häälestades neurotransmitterite taset sünaptilises vahes [162,163]. Algselt klassifitseeriti OPC-deks, sünantotsüüdid on tähtrakud, millel on suured protsesside arborisatsioonid, mis spetsiifiliselt ekspresseerivad uut kondroitiinsulfaadi proteoglükaani tüüp [166].

Neid leidub nii valges kui ka hallis aines ning nad interakteeruvad teiste gliiarakkude tüüpide ja neuronitega. Sünantotsüüdid laiendavad protsesse piki müeliini kestasid, et kontakteeruda ka Ranvieri paranode ja sõlmedega. Veelgi enam, leiti, et nad osalevad sünaptilises hällis, kuid nende spetsiifilist funktsiooni sünapsides pole veel selgitatud [167, 168].

Arvestades gliiarakkude poolt juhitavaid olulisi ja pleiotroopseid funktsioone, on huvi nende rakkude kaasamise vastu mitmete neuroloogiliste ja neuropsühhiaatriliste häirete patofüsioloogiasse viimastel aastatel hüppeliselt kasvanud [169].

Lisaks võivad erinevad gliiarakkude tüübid suhelda ja mõjutada üksteise fenotüüpi ja funktsioone. Nende ristkõnede mehhanismid ja tagajärjed on aga alles selgumas [124,170,171]. Allpool keskendume tõenditele, mis toetavad astrotsüütide halvenenud funktsioneerimise rolli AD-s, ja potentsiaalset terapeutilist kasu, mis nende taastamisele suunatud lähenemisviisidel võib olla.

Astrotsüütide rolli AD-s on raske dešifreerida peamiselt kahel põhjusel: esiteks täidavad astrotsüütidel kesknärvisüsteemis tohutul hulgal erinevaid funktsioone, mida ei ole kerge eraldada, ja teiseks reageerivad astrotsüüdid kesknärvisüsteemi homöostaasi mis tahes häiretele, mis on põhjustatud vigastused või haigused koos mitmesuguste muutustega struktuuri-, transkriptsiooni- ja funktsionaalsel tasandil.

Lisaks on muutused spetsiifilised astrotsüütide lokaliseerimisele ja kesknärvisüsteemi kahjustustele ning isegi haiguse erinevatele etappidele [125, 172–174]. Seoses AD-ga viitavad seni kättesaadavad tõendid nii gliaalreaktiivsuse kui ka atrofüüsika esinemisele AD algstaadiumis [97]. Lisaks näitavad amüloidnaastudele lähedal asuvad astrotsüütidel suuremad transkriptsioonimuutused kui naastudest kaugel [175].

Pildi keerulisemaks muutmiseks näitasid hiljutised inimuuringud, et surmajärgse AD ajud sisaldavad kontrolliga võrreldes väiksemat osa neuroprotektiivsetest astrotsüütidest, mis on seotud glutamaadi ringlussevõtu ja sünaptilise signaaliülekandega [142].

Veelgi enam, üha enam levib arusaam, et astrotsüüdid on AD lõppstaadiumis alateenilised. Sellest hoolimata toimivad nii reaktiivsed kui ka asteeniastrotsüüdid ebakorrapäraselt, aidates seega neuronite kahjustuse ja surma kaudu kaasa haiguse süvenemisele erinevalt [176].

Seetõttu suureneb astrotsüütidele suunatud farmakoloogilise lähenemisviisi väljatöötamise raskus, kuna spetsiifilises AD staadiumis hüpertroofiliste astrotsüütide jaoks suunatud ravim võib olla kahjulik teises etapis, kus astrotsüüdid on atroofilised, ja vastupidi.

Veelgi enam, astrotsüütide moduleerimine võib lisaks neuronitele mõjutada ka teiste gliiarakkude tüüpide toimimist [177,178], muutes ajurakkude vahelist normaalset suhtlust. Teine oluline väljakutse, mida ajule suunatud teraapia kavandamisel ületada, on vajadus ületada BBB. On teatatud, et ainult 5% umbes 7000 ravimist, mida on läbi viidud Comprehensive MedicalChemistry andmebaasis, siseneb kesknärvisüsteemi läbides BBB [179 180].

Üha rohkem on aruandeid, mis käsitlevad astrotsüütide rolli AD-s, ja on pakutud välja mitmeid astrotsüütidele suunatud lähenemisviise (joonis 1). Järgmistes jaotistes vaadeldakse nii in vitro kui ka in vivo tõendeid, mis on avaldatud viimase viie aasta jooksul, mis on suunatud AD mudelites astrotsüütidele farmakoloogiliselt (tabel 1).

For more information:1950477648nn@gmail.com