Mälu taastamise ja retsidiivi alkoholispetsiifiline transkriptsiooniline dünaamika, 3. osa

DESeq2 [58] abil tuvastasime 44 geenist koosneva komplekti, mille ekspressioonitaset DH-s oluliselt muudeti, kusjuures 34 geeni oli ülesreguleeritud ja 10 geeni allareguleeritud (Padj< 0.05; Fig. 5C, D and Table S2). 

Viimastel aastatel on teadlased avastanud, et geenidel on inimeste tervisele ja arengule oluline mõju. Nende hulgas on geenide allareguleerimine seotud paljude terviseprobleemidega, nagu vähk, ärevushäired, depressioon jne. Samas on ka uuringuid, mis näitavad, et geenide allareguleerimine võib mõjutada inimeste mälu.

Siiski peame ka nägema, et inimestel on tugev kohanemisvõime ja nad saavad erinevate meetodite abil oma geeniekspressiooni taset parandada, parandades seeläbi mälu ja kognitiivseid võimeid.

Esiteks võib hea tervise säilitamine aidata meil vähendada geenide allareguleerimise tõenäosust. See hõlmab tervislike toitumisharjumuste säilitamist ja ebatervislike eluviiside, näiteks suitsetamise ja alkoholi kuritarvitamise vältimist. Lisaks võib regulaarne füüsiline aktiivsus ja sobiv vaimne treening aidata parandada mälu ja parandada kognitiivseid võimeid.

Teiseks võib positiivse emotsionaalse seisundi säilitamine avaldada positiivset mõju ka geeniekspressioonile. Uuringud näitavad, et positiivne emotsionaalne seisund võib aidata vähendada stressi, leevendada depressiooni sümptomeid ning parandada mälu ja mõtlemisoskust.

Lisaks võivad mõned väikesed harjumused igapäevaelus samuti mõjutada geeniekspressiooni. Näiteks on uuringud leidnud, et nii õige uneaeg kui ka kokkupuude looduskeskkonnaga võivad soodustada geeniekspressiooni. Seetõttu saame oma elustiili ja harjumusi muutes parandada oma mälu ja kognitiivseid võimeid.

Lühidalt, inimese mälu ja kognitiivseid võimeid saab aktiivse elustiili ja tervislike harjumuste abil pidevalt parandada ja säilitada. Kuigi geenide allareguleerimisel võib olla meie elule mõningaid negatiivseid mõjusid, saame ennetavalt reageerida, et liikuda edasi tervise, pikaealisuse ja õnne poole. On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche deserticola võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche deserticola on traditsiooniline Hiina ravimmaterjal, millel on palju ainulaadseid toimeid, millest üks on mälu parandamine. Hakkliha tõhusus tuleneb selle erinevatest toimeainetest, sealhulgas hapetest, polüsahhariididest, flavonoididest jne. Need koostisosad võivad aju tervist mitmel viisil edendada.

Klõpsake nuppu Tea 10 võimalust mälu parandamiseks

Lisaks avastasime, et mPFC-s oli 9 geeni ekspressioon oluliselt muutunud (3 oli ülesreguleeritud ja 6 allareguleeritud); ükski neist geenidest ei kattunud nende DH geenidega, millel oli muutunud ekspressioon (joonis 5C).

Seejärel keskendusime geenidele, mis olid varem seotud mälu- ja/või sõltuvusuuringutega. Seega hindasime otsimisjärgseid ekspressioonimuutusi huvipakkuvates geenides, mis tuvastati RNA-seq abil, viies alkoholimälu järgselt erinevast loomade partiist kogutud ajuproovide kvantitatiivse pöördtranskriptaasi-polümeraasi ahelreaktsiooni (qRT-PCR) analüüsi. väljatoomine. Üldiselt testisime 10 geeni DH-s ja 2 geeni mPFC-s (tabel S2).

Leidsime, et alkoholimälu otsimine põhjustas Adcy8 (kodeerib adenülaattsüklaasi 8) ja Slc8a3 (kodeerib lahustunud aine kandja perekonda 8 (naatriumi/kaltsiumivahetaja), liige 3) mRNA ekspressiooni ja Neto1 (kodeerib neuropiliini (NRP)) alareguleerimise. ja tolloidi (TLL)-sarnane 1) ekspressioon DH-s (joonis 5E-G), samuti Fkbp5 ekspressiooni (kodeerib FK506 siduvat valku 5) ülesreguleerimine mPFC-s.

Kooskõlas meie varasemate qRT-PCR tulemustega (joonis 2), näitasid Arc ja Egr1 väljendid DHand mPFC ja RNA-seq mälu taastamise teel ülesreguleerimise suundumust (tabel S2). Lõpuks saadi uuema võrdlusgenoomi mm10 abil väga sarnased tulemused (joonis S6).

Järgmisena katsetasime, kas alkoholivabade sahharoosiga seotud mälestuste otsimine, nagu Arc ja Egr1 mRNA ekspressiooni ühine ülesreguleerimine (joonis 6A, B), mõjutas spetsiifiliste geenide ekspressiooni, mida alkoholimälestuste otsimisel leiti olevat muutunud.

Nagu on näidatud joonistel 6C–F, Adcy8, Slc8a3, Neto1 ja Fkbp5 mRNA ekspressiooni ei mõjutanud sahharoosi mälu otsimine, kuigi pärast 10-minutilist sahharoosimälu otsimist täheldati Neto1 mRNA ekspressiooni suurenemist, st vastupidises suunas. alkoholi mälu taastamisest põhjustatud vähenenud mRNA ekspressioon.

Kokkuvõtteks võib öelda, et need katsed tuvastasid unikaalse transkriptsiooni dünaamika, mille käivitas alkoholi mälu otsimine, mis ei ole loomuliku tasu, nimelt sahharoosiga seotud mälestuste puhul tavaline.

ARUTELU

Näitame siin, et alkoholiga seotud mälestuste taastamine nõuab de novo geeni transkriptsiooni ja et alkoholi otsimist võib häirida transkriptsiooni pärssimine pärast alkoholi mälu otsimist.

Oluline on see, et meie leiud viitavad sellele, et kuigi mõnede geenide muutunud ekspressioon on tõenäoliselt ühine mehhanism mitut tüüpi mälestuste taaskonsolideerimiseks, iseloomustab alkoholiga seotud mälestuste töötlemist ka ainulaadne transkriptsiooniprofiil.

Leidsime, et alkoholimälestuste või loodusliku tasuga (sahharoosiga) seotud mälestuste otsimine põhjustas IEG-de Arc ja Egr1 mRNA ekspressiooni sarnase suurenemise DH-s ja mPFC-s.

Seevastu RNA-seq analüüs näitas geenide alamhulka (DH-s Adcy8, Slc8a3 ja Neto1 ning PFC-s Fkbp5), mille ekspressiooni muutis selektiivselt alkoholi otsimine, kuid mitte sahharoosipreemia mälestused, suurendades intrigeerivat võimalust, et alkohol -seotud mälestustel, mis vallandavad retsidiivi, on ainulaadsed molekulaarsed mehhanismid, mis võivad neid selektiivselt häirida.

Näitame, et ARC allareguleerimine vahetult pärast alkoholimälu otsimist kaotab alkoholi otsimise (alkoholi CPP väljendus), mis näitab hipokampuse ARC ekspressiooni kriitilist rolli alkoholimälestuste taastamisel. Kaar on aCREB-reguleeritud IEG, mis on kiiresti indutseeritud neuronaalse aktiivsuse poolt ja mis teadaolevalt reguleerib sünaptilist plastilisust ja vahendab mälu moodustumist [56].

Varem näitasime, et ARC valgu sünteesi kontrolliva translatsioonimehhanismi pärssimine häiris alkoholi mälu taastamist ja hoidis ära alkoholi otsimise ja joomise retsidiivi roti isemanustamise paradigmas [5]. Tõepoolest, Arci on kirjeldatud kui võtmeisikut uimastitega [5, 13, 22] ja hirmuga [46, 47] seotud mälestuste taastamisel.

Leidsime, et Arc mRNA ekspressioon saavutas haripunkti 30 minutit pärast alkoholi mälu otsimist ja naasis algtasemele järgmise 30 minuti jooksul, millele järgnes ARC valgu taseme mööduv tõus, saavutades haripunkti 1 tund pärast mälu otsimist.

See mööduv ARC-dünaamika viitab sellele, et alkoholi mälu otsimine kutsub esile rapidmRNA [59] ja valgu [60] lagunemise. Sellest lähtuvalt avastasime, et alkoholi mälu taastamine oli häiritud, kui katkestasime ARC ekspressiooni 1 h, kuid mitte 3 või 9 h pärast mälu otsimist.

On aktsepteeritud, et "taaskonsolideerimisaken" kestab ~ 5–6 tundi, kuna 5–6 tundi pärast mälu taastamist tehtud manipulatsioonid ei mõjutanud sihipärast käitumist [7, 10, 11]. Seetõttu näitavad meie tulemused, et taaskonsolideerimisaken võib olla kitsam kui 5 tundi, vähemalt siis, kui mälu taasstabiliseerimiseks on vaja ARC valgu ekspressiooni ülesreguleerimist.

See leid rõhutab ideed, et taastamisjärgse mälu labiilsuse kestus varieerub katseseadetes sõltuvalt huvipakkuvatest manipulatsioonidest ja molekulaarsest sündmusest.

Kuigi me lokaliseerisime ARC põhjusliku rolli alkoholimälu taaskonsolideerimisel DH-le, oli ajupiirkond, mis oli varem seotud ravimi kontekstuaalsete mälestuste taastamisega [39, 40, 48, 50], kaare ja Egr1 mRNA ekspressioon oli ka mPFC-s ülesreguleeritud.

Nii prelimbilist kui ka infralimbilist prefrontaalset alampiirkonda on seostatud ravimimälu taastamisega [33, 34], mis viitab sellele, et mPFC on kandidaat ajupiirkond, mis reguleerib taaskonsolideerimismehhanismide kaudu alkoholi otsimist.

Meie praegune leid on kooskõlas meie varasema tähelepanekuga ülesreguleeritud ARC valgu taseme kohta selles ajupiirkonnas pärast alkoholi mälu otsimist operatiivse alkoholi isemanustamise protseduuris [5].

For more information:19450477648nn@gmail.com