APOE ja polügeense komponendi vanusest sõltuv mõju Alzheimeri tõvele

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Eftychia Bellou et al

Abstraktne

Alzheimeri tõbihaigus(AD) on laastav neurodegeneratiivne seisund, millel on märkimisväärne geneetiline pärilikkus. Mitmed geenid on seotud AD tekkega, kusjuures apolipoproteiin E (APOE) geen on tugevaim üksik geneetiline riski lookus. Tõendid näitavad, et APOE mõju muutub haiguse progresseerumise ajal vanusega. Siin on meie eesmärk uurida APOE ja muude väljaspool APOEregiooni variantide mõju AD riskile noorematel ja vanematel osalejatel. Kasutades nii Alzheimeri tõve neuroimaging algatuse kui ka Ühendkuningriigi biopanga andmeid, arvutasime välja iga indiviidi polügeense riski skoori, mis on saadud rahvusvahelise genoomika uusimast geneetilisest uuringust.Alzheimeri tõbiProjekt. Meie analüüs näitas, et APOE mõju haigusriskile on suurem noorematel osalejatel ja väheneb osalejate vanuse kasvades. Meie leiud näitavad polügeense riskiskoori suurenenud mõju osalejate vanuse kasvades. Seetõttu võib AD-d vanematel inimestel potentsiaalselt vallandada väljaspool APOE piirkonda olevate geenide kumulatiivne toime.

Märksõnad:Alzheimeri tõbihaigus,polügeenne risk, skooridest sõltuvad mõjud, ADNIUK Biopank

Klõpsake siin, et saada rohkem teavet Cistanche kohta Alzheimeri tõve jaoks

1. Sissejuhatus

Hiline algusAlzheimeri tõbihaigus(LOAD) on laastav neurodegeneratiivne seisund, mille tõendid viitavad sellele, et selle aluseks on patobioloogiline protsessAlzheimeri tõbihaigus(AD) võib alata aastakümneid enne dementsuse kliinilisi tõendeid (Ritchie et al., 2015). LOADi geneetiline pärilikkus on kõrge (79 protsenti); kuid etioloogia on tingitud geneetiliste ja keskkonnategurite kombinatsioonist (Gatz et al., 2006).

LOAD riskiga on seotud suur hulk geene (Harold et al., 2009; Jansen et al., 2019; Kunkle jt, 2019; Lambert jt, 2013; Marioni jt, 2018; Sims et al., 2017), kusjuures apolipoproteiin E (APOE) geen on tugevaim geneetiline riskitegur (Strittmatter et al., 1993). APOE on kolesterooli kandja, mis osaleb lipiidide transpordis (Hauser et al., 2011) ja ajukahjustuses (Houlden ja Greenwood, 2006); see esineb kolmes tavalises alleeldisε2, ε3 ja ε4d, mille levimus maailmas on vastavalt 8,4 protsenti, 77,9 protsenti ja 13,7 protsenti (Farrer et al., 1997). Paljud uuringud on näidanud, et APOE ε4 on seotud haiguse varasema alguse vanusega (Blacker jt, 1997; Bonham jt, 2016; Frisoni et al., 1998; Sando jt, 2008), pikaealisusega (Deelen et al. al., 2019) ja geeniannuse efekti olemasolu ε4 koopiate suurenemise ja AD alguse vanema vanuse vahel (Corder et al., 1993). Seda vanusest sõltuvat geneetilist heterogeensust uuriti kaAlzheimeri tõbiHaigusGenetics Consortium (ADGC) andmed (Lo et al., 2019); autorid leidsid mõõduka geneetilise korrelatsiooni (rg ¼ 0,64) kahe vanuserühma vahel (60–79 aastat vs. 80–80 aastat), mis toetab geneetilise heterogeensuse olemasolu. Veelgi enam, nende uuringus oli pärilikkus, mida seletati ühe nukleotiidi polümorfismidega (SNP-d) kromosoomil 19, mis sisaldab APOE-d, oluliselt suurem nooremas eas võrreldes vanema vanusega.

Mitmed retrospektiivsed uuringud on näidanud, et APOE mõju ei avalda sama suurt mõju kogu AD riskiperioodi jooksul, vaid peamiselt vahemikus 60–79 aastat (Bickeböller et al., 1997; Davidson et al., 2007). ). Teises uuringus prooviti pikisuunas uurida vanuse ja APOE ε4 mõju normaalsest tunnetusest AD-le üleminekul (Bonham et al., 2016). Nad teatasid, et APOE ε4 mõjutab progresseerumist kergest kognitiivsest kahjustusest AD-ks kõigis vanuserühmades ja risk varieerub vanuse järgi, saavutades haripunkti vanuses 70–75 aastat ja vähenedes pärast 75. eluaastat. Lisaks uurisid autorid APOE andmete metaanalüüsis seost APOE ja AD vahel vanuse ja soo järgi kihistatud erineva etnilise päritoluga populatsioonides ning teatasid APOE ε4 mõju vähenemisest pärast 70. eluaastat (Farrer et al. , 1997). Lõpuks testiti ja kinnitati teises uuringus APOE ebaproportsionaalset ohtu AD-le vanusega. Oht vähenes meeste puhul 80-aastaselt ja naiste puhul 75-aastaselt, mis näitab, et uuringurühmade erinevad vanuselised koosseisud võivad põhjustada APOE hinnangulise mõju kallutamist (Liu ja Caselli, 2018).

Kuna ennustusalgoritme töötatakse välja, muutub üha olulisemaks tuvastada kliiniliselt terved isikud, kellel on AD risk, ja töötada välja sekkumise terapeutilised strateegiad. Polügeense riski skoor (PRS) (Purcell et al., 2009) on laialdaselt kasutatav lähenemine, mis ühendab endas suure hulga variantide mõju, mis ei pruugi üksikult saavutada genoomi hõlmavat tähtsust. On näidatud, et AD PRS on tugevalt seotud haigustega (Escott-Price et al., 2015) ja selgitab täiendavat AD riski kui ainult APOE (Stocker et al., 2018). GERADi andmete analüüs Escott-Price et al. näitas, et PRS-i mõju on nooremas rühmas keskmiselt veidi madalam kui vanemas rühmas (Escott-Price et al., 2015 täiendav tabel 5). Need tõendid viitavad sellele, et APOE võib tugevalt mõjutada AD riski nooremas eas, kuid indiviidide vanuse kasvades APOE mõju väheneb ja seetõttu hakkavad teised riskivariandid AD riskis mängima olulisemat rolli. Need variandid asuvad teadaolevates AD bioloogilistes radades, rikastades immuunvastust, lipiidide töötlemist, kolesterooli metabolismi ja endosomaalsete vesiikulite ringlussevõttu (Jones et al., 2010; Kunkle et al., 2019).

Selles uuringus uurisime APOE ja teiste variantide (kombineeritud geneetilises skooris) mõju AD riskile ja seda, kas see risk erineb vanusega. Kasutasime PRS-analüüsi ning hindasime AD ja PRS-i vahelist seost, kasutades 2 prospektiivse uuringu andmeid; aAlzheimeri tõbiDiseaseNeuroimaging Initiative (ADNI) (Petersen et al., 2010; Weiner et al., 2010) ja UK Biobank (UKBB) (Sudlow et al., 2015). Tuleb märkida, et ADNI kohort on vanem kui UKBB; viimane sisaldab aga vanemate AD fenotüüpe ja vanemlikku vanust, mida analüüsis kasutati. Lisaks uuriti ka rajaspetsiifilisi PRS-e 9 rada, mis leiti olevat oluliselt seotud AD-ga (Kunkle et al., 2019), et teha kindlaks, kas AD riski vanemas eas muudab konkreetne bioloogiline rada. Lõpuks uurisime UKBB-s, kas ε4 toimet vanematel patsientidel võib diferentseeritud ellujäämine nõrgendada, kuna ε4 alleeli kandjatel võib olla lühem eluiga (Belloy et al., 2019; Deelen jt, 2019), uurides. üle ja alla 80-aastaste vanemate osakaal osaleja APOE genotüübi järgi. Valiti UKBB osalejad, kes on nende alleelide suhtes homosügootsed, tagades nii, et igal nende vanemal on vähemalt üks alleel.

2. Materjalid ja meetodid

2.1. Näidiste kirjeldus

ADNI on pikaajaline uuring, mis töötati välja AD varajaseks avastamiseks kliiniliste, geneetiliste ja pildiandmete abil (Petersen et al., 2010). Andmeid koguti 900 osalejalt vanuses 55–90 aastat. Algselt jälgiti osalejaid 2–3 aastat korduvate kujutiste skaneerimise ja psühhomeetriliste mõõtmistega (ADNI1). Uuringut pikendati uute osalejatega (ADNI-GO ja ADNI2). Pikisuunalised andmed sisaldasid teavet kliiniliste hinnangute kohta alates esimesest algvisiidist kuni viimase saadaoleva visiidini, mille keskmine jälgimisaeg oli ligikaudu 5 aastat. Kõik osalejad andsid kirjaliku nõusoleku.

Andmed olid saadaval 770 isiku kohta ADNI1, ADNI2 ja ADNI-GO kohta, sealhulgas geneetiline teave ja kliiniline diagnoos. Esimesel hindamisel diagnoositi 47 isikul AD, 459-l diagnoositi kerge kognitiivne häire ja 262-l oli dementsuseta/kontroll. Viimase hinnangu kohaselt jäi AD suhtes stabiilseks 174 isikut ja 224 jäi dementsuseta/kontrolliks. Selle uuringu jaoks kasutasime uusimat diagnoosi, et teha PRS-i analüüs AD-diagnoositud isikutel võrreldes kontrollidega, välja arvatud osalejad, kes jäid stabiilseks või arenesid kerge kognitiivse kahjustuseni.

UKBB on suur tulevane rühm, mis koosneb ligikaudu 500-st 000 Ühendkuningriigist pärit isikust, kes sisaldab ulatuslikke fenotüübi- ja genotüübiandmeid, mida veel kogutakse (Sudlow et al., 2015). Osalejad värvati aastatel 2006–2010 ja olid vanuses 39–72 aastat. Arvutipõhise isetäidetud küsimustiku kaudu koguti esimesel hindamisvisiidil hulgaliselt teavet elustiili, sotsiaaldemograafilise, meditsiinilise ja perekonna ajaloo kohta koos füüsiliste mõõtmiste, bioloogiliste proovide ja kognitiivsete testidega. Uuringuõde intervjueeris osalejaid ka diagnoositud haigusseisundite ja ravimite kasutamise kindlakstegemiseks. Kõik osalejad andsid allkirjastatud nõusoleku ja võivad selle nõusoleku igal etapil tagasi võtta.

Selles uuringus kasutati UKBB andmeid taotluse 15175 "Alzheimeri tõve geneetilise arhitektuuri edasine määratlemine" alusel UKBB heakskiidu alusel. 364 236 valgenahalist briti ja iirlast jäi alles pärast seotud isikute ja nende isikute eemaldamist, kes on sellest ajast alates otsustanud uuringust loobuda. Käesolevas uuringus tuvastati, et osalejad on diagnoositud AD-ga, tuginedes kõigi haigla statsionaarsete registrite diagnoosikoodidele. Diagnoosid on kodeeritud vastavalt rahvusvahelise haiguste klassifikatsiooni versioonile-10 (ICD-10). UKBB on noor kohort ja ükski 204 AD juhtumist ei olnud vanem kui 80 aastat; seega kasutati perekonna ajalugu AD proksina. On tõestatud, et AD vanemliku ajaloo enesearuanne on AD geneetilise uuringu kehtiv puhver (Marioni et al., 2018). UKBB-s oli 1554 ja 38 417 osalejat, kelle mõlema vanema ja ühe vanema perekonna ajalugu oli AD.

2.2. Genotüpiseerimisprotseduurid ja kvaliteedikontroll (QC)

ADNI proovid genotüüpiti, kasutades mitte-CLIA kogu genoomi järjestamist ja Illumina Omni 2,5 M BeadChip massiivi ja põhilist QC. Täiendavad kvaliteedikontrolli kontrollid viidi läbi PLINK-i (https://www.cog-genomics.org/plink2/) abil (Marees et al., 2018). Nende hulka kuulusid SNP-de väljajätmine, mille alleelide sagedus oli väiksem kui 0,01 ja genotüübi puudumine oli suurem kui 0,02, ja SNP-d, mille p-väärtus oli Hardy-Weinbergi tasakaalus. Pärast QC-d kaasati analüüsidesse 7 808 548 SNP-d.

UKBB sisaldab 35 884 914 kaudset SNP-d. Need kaudsed andmed kontrolliti, eemaldades haruldased väikese alleelisagedusega SNP-d<0.01, snps="" imputed="" with="" poor="" accuracy="" (info="" ="" 0.4),="" snps="" with="" posterior="" probability="" ="" 0.4,="" snps="" with="" missing="" data="" proportion="">0.05 ja SNP-d, mis rikuvad Hardy-Weinbergi tasakaalu, mille p < 10 6. Pärast neid QC etappe jäi analüüsi jaoks alles 7 654 308 SNP-d.

2.3. PRS-ide arvutamine

2.3.1. Avastusrühm

PRS (Purcell et al., 2009) ühendab endas suure hulga geneetiliste variantide mõju, mis üksikult ei pruugi saavutada kogu genoomi hõlmavat tähtsust. Nii ADNI kui ka UKBB osalejate geneetiliste skooride genereerimiseks kaalutud summana kasutati suurima saadaoleva kogu genoomi hõlmava assotsiatsiooniuuringu (GWAS) kokkuvõtlikku statistikat AD kohta (Kunkle et al., 2019), mis on sõltumatu UKBB proovist. riskialleelidest. See GWAS on Alzheimeri projekti rahvusvahelise genoomika (IGAP) andmete laiendus (Lambert et al., 2013); tulemusi metaanalüüsiti täiendava replikatsioonikomplekti jaoks, suurendades seega valimi suurust N ¼ 63 926-ni (1. etapp). Need kokkuvõtlikud statistilised andmed valiti, kuna need ei sõltu UKBB valimist ja kuigi ADNI andmed on osa IGAP-uuringust, ei mõjuta kattumine oluliselt PRS-i prognoosi (Leonenko et al., 2019). Täpsemalt osales uuringus kokku 441 ADNI-s osalejat, mis moodustab 0,7 protsenti Kunkle jt 2019. aasta uuringust.Alzheimeri tõbiHaigusGenetics Consortium (Naj et al., 2011), mida kasutati IGAP-uuringus. Leonenko jt viisid läbi PRS-analüüsi, kohandades seda kattumist 1000 simulatsiooni abil. Nad modelleerisid variatsiooni, mis oli tingitud 441 proovi väljajätmisest Lamberti jt 2013. aasta kokkuvõtlikust statistikast (0,8 protsenti), et võtta arvesse võimalikke kõrvalekaldeid ja näitas, et see ei mõjutanud prognoosimise täpsust (Leonenko et al., 2019).

2.3.2. Ühenduse tasakaalustamatuse kontrollimine

Standardne PRS-lähenemine eeldab SNP-de sõltumatust; seetõttu kärbiti andmeid ahelduse tasakaalustamatuse (LD) jaoks. ADNI andmeid kärbiti LD-ga PLINK-iga (http://zzz.bwh.harvard. Edu/plink/) (Purcell et al., 2007), säilitades iga väikseima p-väärtusega variandi. LD-plokk ja välja arvatud variandid, mille r2 > 0,1 1000-kb aknas. Arvestuslikud UKBB andmed kärbiti LD-ga samal viisil, kasutades juhuslikku valimit, mis koosnes 1000 isendist, kellel oli "parim oletus genotüüp", mis arvutati alleeli "annuste" põhjal.

2.3.3. Geneetilise skoori genereerimine

PLINK-i kasutati iga osaleja jaoks PRS-ide koostamiseks, kasutades olulisuse lävena p-väärtust pT=0,5 selle ennustustäpsuse tõttu (Escott-Price et al., 2015). PRS-i tuletamiseks, välja arvatud APOE, kasutati ADNI-s ja UKBB-s vastavalt 255 026 ja 240 984 SNP-d.

2.3.4. Ennustajate ja segajate tuvastamine

Praegustes analüüsides olid peamised ennustajad APOE ε2 ja ε4 ning PRS-id ilma APOE piirkonnata. Nii ADNI-s kui ka UKBB-s hinnati APOE ε2 ja ε4 mõju andmetes ühemõõtmelise logistilise regressiooni abil haiguse staatusele ja need kaasati otseselt PRS-i, jättes välja APOE piirkonna (kromosoom 19: 44, 4 Mb 19: 46, 5 Mb).

Geneetilised skoorid kohandati vanuse, soo ja põhikomponentide (PC-de) järgi ning seejärel standarditi. ADNI-s kasutati viimase hindamiskülastuse osalejate vanust koos kaheksa arvutiga. UKBB-s kasutati vanemate surma vanust või viimast registreeritud vanust, kui nad olid elus, ja kasutati 15 arvutit. Mõlemas andmekogumis kasutati uuringus osalejate sugu. Lõpuks viidi läbi täiendav analüüs, kasutades ainult personaalarvutite jaoks kohandatud PRS-e ja hõlmates regressioonimudelites ennustajatena vanust ja sugu, kuna mõlemal muutujal on AD jaoks ennustav väärtus (Escott-Price et al., 2015). APOE ja PRS-i panuse uurimiseks konkreetsetes vanusevahemikes rühmitati isikud alla 80-aastasteks ja üle 80-aastasteks.

2.3.5. Rajaspetsiifiliste geneetiliste skooride genereerimine

Me koostasime mõlemas andmekogumis rajaspetsiifilise PRS-i iga 9 AD-ga seotud raja kohta (Kunkle et al., 2019). 9 Kunkle raja geenid kaardistati GEN CODE (v29) (Harrow et al., 2012) andmetega, olid ainult teada, valke kodeerivad geenid säilitati. Rajad määratlesid kõik SNP-d, mis asuvad raja geenide alg- ja lõpp-aluse positsiooni vahel (vt täiendav tabel 1). 9 oluliselt seotud rada on valgu-lipiidi kompleksi koostamine, beeta-amüloidi moodustumise reguleerimine, valgu-lipiidide kompleks, amüloidi prekursorvalgu kataboolse protsessi reguleerimine, kolesterooli pöördtransport, valgu-lipiidi kompleksi subühikute organiseerimine, plasma lipoproteiini osakeste kokkupanek, tau valk seondumine ja immuunvastuse aktiveerimine. Tuleb märkida, et erinevalt kogu genoomi PRS-ist modelleerib rajaspetsiifiline analüüs pigem APOE piirkonda kui 2 APOE SNP (rs7412 ja rs429358) genotüüpi. Selle põhjuseks on täiendavate geneetiliste variatsioonide püüdmine radade kaudu ja seega võimsuse suurendamine. Näiteks "immuunvastuse aktiveerimise" rada sisaldab RELB geeni, mis asub APOE piirkonnas, kuid ei sisalda APOE geeni.

2.4. Statistiline analüüs

2.4.1. Kirjeldav analüüs

Normaaljaotusega muutujad esitati standardhälbetega vahendite abil.2.4.2. PRS-ide seost haigusseisundiga PRS-ide seost AD-staatusega ADNI-s uuriti logistilise regressiooni abil, mis hõlmas järgmisi ennustajaid: a) APOE ε4 ja ε2 alleelide otsene arv ja b) PRS ilma APOE piirkonnata. PRS-i ja vanemate AD vahelise seose hindamiseks kasutati UKBB andmetes Poissoni regressioonimudelit, kuna AD kodeeriti kui 0, 1, 2, mis näitab haigusega vanemate arvu, sealhulgas samu ennustajaid. Tõenäosussuhte testi kasutati selleks, et teha kindlaks, kas a) APOE ja PRS, välja arvatud APOE, näitasid mõlemad seost AD-ga ja b) PRS, mis ei sisalda APOE, selgitab mis tahes täiendavaid variatsioone. Lõpuks viidi UKBB-s sama analüüs läbi ka ema ja isa AD jaoks eraldi, kasutades logistilist regressioonianalüüsi.

3. Tulemused

3.1. AD PRS-i seos haigusriskiga vanuse järgi

Tabelis 1 on näidatud seose tulemused AD staatuse ja PRS-ide vahel ADNI-s pärast kohandamist arvutite, osalejate soo ja vanusega viimasel hindamiskülastusel. Tõenäosussuhte test näitas, et PRS parandab märkimisväärselt mudeli ennustustäpsust kõigis kolmes rühmas (kõik, alla 8{{10}}-aastased osalejad ja vanemad kui 80-aastased). üle ja üle APOE (vastavalt p ¼ 6.08- 10- 14, p ¼ 6.62=10= 5 ja p ¼ 1.95 - 10- 11). Kui uurida ainult APOE ja PRS-i efekti suurusi, välja arvatud APOE piirkond, on bAPOE vanemas rühmas väiksem (b ¼ 0.78, SE ¼ 0.174, p ¼ 7.{15) }} ) võrreldes noorema rühmaga (b ¼ 1,151, SE ¼ 0,194, p ¼ 3.01 =10=9 ), kus tulbad on suuremad (b ¼ 1,456, SE ¼ 0,229, p ¼ 1.92 -10-10 vanuses -80 aastat vs. b ¼ 0,677, SE ¼ 0,169, p ¼ 1.99 - 10- 5 vanuses<80 years).="" this="" suggests="" that="" apoe="" is="" more="" important="" for="" ad="" development="" in="" individuals="" younger="" than="" 80="" years="" and="" above="" that="" age,="" a="" polygenic="" component="" has="" a="" signifificantly="" higher="" contribution="" over="" and="" above="" apoe="" alone.="" as="" age="" and="" sex="" have="" predictive="" values="" for="" ad="" (escott-price="" et="" al.,="" 2015),="" analysis="" was="" performed="" including="" these="" 2="" variables="" in="" each="" age="" strata="" in="" addition="" to="" apoe="" and="" prs,="" with="" results="" remaining="" the="" same="" (results="" not="">

Seos AD PRS ja vanemliku AD vahel, kasutades UKBB andmeid, on näidatud tabelis 2. Vanemlik AD näitab, et PRS, välja arvatud APOE, on seotud AD-ga võrreldes APOE mõjuga. APOE efektide suurusi uurides on näha, et vanemas rühmas on efekti suurus väiksem (b ¼ 0.208, SE ¼ 0.{{8} }05, p < 1="" -="" 10-350)="" võrreldes="" noorema="" rühmaga="" (b="" ¼="" 0,348,="" se="" ¼="" 0,009,="" p="">< 1="" -="" 10-="" 350).="" p-väärtused="" erinevad="" vanemate="" ad="" vanuserühmade="" vahel;="" see="" on="" tingitud="" valimi="" suuruse="" erinevusest.="" seetõttu="" on="" siinkohal="" kohane="" tõlgendada="" b="">

ADNI ja UKBB vahelised b väärtused on võrreldavad, kusjuures APOE mõju näitab mõlema kohordi vanuserühmade vahel ühtseid tulemusi. Vanemliku AD efekti suurused UKBB-s on ADNI-ga võrreldes palju väiksemad, kuna kaalutakse seost PRS-i ja AD-i puhverserveri vahel. UKBB-s on PRS-i efektide suurused erinevate vanuserühmade vahel, välja arvatud APOE, väga sarnased (kõik: b ¼ 0.031,<80: b="" ¼="" 0.037,="" -="" 80:="" b="">

Vanemate AD seos oli üllatavalt kõrge, kui arvestada, et indiviidi kasutati vanemliku tulemuse ennustamiseks, kus nende vahel jagatakse ainult pool genoomist. Vastavad tulemused mudelite puhul, mis sisaldasid ennustajatena vanust ja sugu, olid sarnased (tulemusi pole näidatud).

Tabelis 3 on näidatud APOE ja PRS (v.a APOE) mõju ema ja isa AD-le eraldi. Võib täheldada, et mõju suurus emadel on veidi suurem kui isadel ja see mõju oli ühtlane nii APOE kui ka PRS-i puhul, välja arvatud APOE. Pange tähele, et need efekti suurused pärinevad logistilisest regressioonimudelist ega ole seetõttu otseselt võrreldavad tabelis 2 toodud tulemustega.

3.2. APOE alleelidega vanemate vanus

UKBB osalejate vanemate vanus jäi vahemikku 60–107 aastat. Valides UKBB osalejad, kes on homosügootsed APOE (ε4ε4, ε3ε3, ε2ε2) alleelide suhtes, tagasime, et igal vanemal oleks vähemalt üks APOE alleel (vastavalt ε4, ε3 ja ε2). Emad olid iga APOE kihi isadest 5–6 kuud vanemad, kui nende vanust viimati registreeriti. Viimane registreeritud vanus oli 3 APOE rühmas emade ja isade vahel sarnane. Isade surmaaeg oli umbes 4 aastat varasem kui emade puhul (vt tabel 4). Lisaks täheldasime ε4 kandjate puhul 12-kuu varasemat surmavanust, võrreldes ε2 kandjatega nii isas- kui naisvanematel, samas kui ε3 kandjad olid vahepeal.

Pärast vanemate jagamist alla ja üle 80-aastasteks vanuserühmadeks (nagu varem), ei täheldanud me olulist erinevust kummagi APOE alleeliga UKBB osalejate emade või isade proportsioonides (tabel 5). ε4 kandjate arvu mõningast vähenemist täheldati vanuses 86þ aastat (vt täiendav joonis 1).

3.3. Rajaspetsiifiline PRS-analüüs

Samuti oleme hinnanud rajaspetsiifilisi PRS-e 9 raja jaoks, mis olid seotud AD-ga Kunkle et al. GWAS (Kunkle et al., 2019) ja uuris seost AD fenotüüpide riskiga. Kõik raja analüüsid viidi läbi APOE-ga ja ilma.

Tulemused on näha joonisel 1 ning täiendavates tabelites 2 ja 4 vastavalt ADNI ja UKBB andmekogumite jaoks; SE-de ja AUC-ga, mis on näidatud vastavalt täiendavates tabelites 3 ja 5. Võrreldes ADNI-ga vähendati UKBB-s kõiki efektide suurusi, kuna AD jaoks kasutati "puhverserverit", mitte otseselt hinnatud AD-d.

ADNI andmetes on kõik rajad kõigis vanuserühmades (kõik,<80, -80),="" except="" the="" activation="" of="" the="" immune="" response,="" were="" associated="" with="" the="" risk="" of="" ad;="" however,="" the="" association="" was="" driven="" by="" the="" apoe="" region="" (see="" supplementary="" tables="" 2="" and="" 3).="" only="" "protein-lipid="" complex"="" remained="" signifificantly="" associated="" with="" ad="" after="" removing="" the="" apoe="" region="" (b="" ¼="" 0.239,="" p="" ¼="" 0.021="" for="" all="" participants="" and="" b="" ¼="" 0.310,="" p="" ¼="" 0.043="" for="" participants="" older="" than="" 80="" years),="" with="" prs="" marginally="" adding="" to="" the="" genetic="" risk="" stratification="" above="" and="" beyond="" apoe;="" this="" is="" consistent="" with="" the="" results="" presented="" in="" a="" previous="" study="" (leonenko="" et="" al.,="" 2019).="" as="" before,="" the="" effect="" sizes="" for="" apoe="" were="" larger="" in="" the="" younger="" group="" for="" all="" 9="" pathways="" compared="" with="" the="" older="" group,="" supporting="" the="" increased="" effect="" of="" apoe="" at="" younger="" ages.="" similar="" results="" were="" found="" when="" including="" both="" age="" and="" sex="" as="" predictor="" variables="" in="" the="" regression="" models="" (results="" not="">

"Immuunvastuse aktiveerimise" rada, mis ei sisalda APOE geeni, näitas selget seost täielikus ADNI proovis (b ¼ {0}}.279, p ¼ 0). {6}}08) ja veelgi tugevam seos vanemas vanuserühmas (b ¼ 0,519, p ¼ 0,001), samas kui nooremas rühmas ei olnud seos märkimisväärne (p ¼ 0,458).

UKBB-s näitasid kõik rajad olulist seost vanemate AD-ga nii APOE piirkonna kui ka PRS-i puhul, välja arvatud APOE piirkond, välja arvatud "immuunvastuse aktiveerimise" ja "valgu-lipiidide kompleksi subühiku organiseerimise" rada, mille puhul tulemusi ei jäänud. märkimisväärne pärast osalejate jagamist vanuserühmadesse (täiendavad tabelid 4 ja 5). Märkimisväärsete tulemuste arvu suurenemine oli tingitud UKBB palju suuremast valimi suurusest võrreldes ADNI-ga; Siiski on oluliste tulemuste hulk tähelepanuväärne, kui puhverserverina kasutatakse vanemlikku AD-d ja seetõttu on efektide suurused väikesed. Jällegi olid APOE mõju suurused vanemate AD-s nooremas rühmas suuremad kui vanemas rühmas, toetades suurenenud APOE-efekti noorematel inimestel. PRS-i efektide suurused, välja arvatud APOE, on väikesed ja seetõttu on neid raske rühmade lõikes võrrelda; 4-l 9-st rajast on vanemas rühmas veidi suurem mõju võrreldes noorema rühmaga. Sarnased tulemused on näidatud ka vanuse ja soo kasutamisel mudelis ennustajatena.

"Immuunvastuse aktiveerimise" raja seos KBB-s ei näidanud selget mustrit nagu ADNI andmetes. Kuigi kõigi vanemate rühm, oli selle raja seos vanuse järgi jagatuna statistiliselt oluline (b ¼ {{0}}.013, p ¼ 0,0068) , muutuvad p-väärtused ebaoluliseks (p ¼ 0,060 ja p ¼ 0,073 vastavalt nooremas ja vanemas rühmas). Vanemliku AD-ühenduse mõju suurused olid sarnased kõigis kolmes rühmas (kõik,<80, ="" 80);="" however,="" these="" are="" quite="" reduced="" when="" compared="" with="" the="" adniresults.="" as="" pointed="" out="" earlier,="" this="" is="" likely="" to="" be="" due="" to="" the="" "association="" via="" proxy"="" analyses="" and="" as="" a="" consequence,="" the="" reduced="" power="" of="" the="" analyses="" which="" in="" turn="" potentially="" explains="" the="" absence="" of="" a="" clear="" pattern,="" leaving="" the="" "activation="" of="" immune="" response"="" pathway="" association="" results="" inconclusive="" (non-replicated)="" in="" this="">

Lõpuks võrreldi nii ADNI kui ka UKBB b väärtusi mõlemas vanuserühmas. Mõlemas andmekogumis oli kindlaid tõendeid bs-de erinevuse kohta nooremate ja vanemate rühmade vahel kõigis radades, mis põhinesid APOE-l mõlemas andmekogumis, kuid PRS-i assotsiatsiooni iga vanuserühma b-de vahel ei täheldatud erinevust, välja arvatud PO.

4. Arutelu

On teada, et nii vanus kui ka PRS (sealhulgas APOE) aitavad kaasa AD-i tekkele, kuid nende etioloogilist seost ei ole täielikult välja selgitatud. Hindasime aditiivset mudelit, mille kohaselt risk nõuab noorematel inimestel tavaliste SNP-de väiksemat panust. Meie uuring toob kasu avalikult kättesaadavate ja hästi uuritud ADNI andmete kasutamisest ja tulemuste kinnitamisest KBB andmetes, kasutades AD puhverserverina perekonna ajalugu.

Meie uuring mitte ainult ei näita, et APOE mõju on tugevam nooremas rühmas võrreldes vanema rühmaga, vanuses vähemalt 80 aastat, vaid see viitab sellele, et polügeense komponendi mõju viimases vanuserühmas on oluliselt suurem kui APOE üksi. See tähendab, et potentsiaalselt muid/täiendavaid AD arengu bioloogilisi mehhanisme saab vanematel inimestel tuvastada polügeense komponendiga, mis ületab APOE. Seetõttu tuleks nii kliinilises kui ka teaduslikus keskkonnas arvesse võtta APOE vanuselist mõju ja AD polügeenset komponenti. Patsientide geneetilise arhitektuuri, soo ja vanuse keerukas koosmõju näitab nende riskitegurite kaasamist nii ravi planeerimisse kui ka kliinilistesse uuringutesse, mille eesmärk on tuvastada kognitiivselt normaalsed APOE ε4 kandjad, mis arenevad AD-ks (Riedel et al., 2016). PRS-i suurem mõju vanematele patsientidele võib aidata üksikisikuid täppisravimite jaoks kihistada ning isikud, kelle AD-d mõjutab peamiselt APOE, võivad vajada teistsugust ravi kui need, keda mõjutab ülejäänud variantide polügeenne komponent.

Selles artiklis esitatud töö toetab varasemate uuringute tulemusi. Polügeense arhitektuuri heterogeensust vanuses AD-s näitasid Lo et al. Autorid näitasid, et 19. kromosoomiga seletatav pärilikkus oli noorematel osalejatel oluliselt suurem (Lo et al., 2019). Sarnaseid tulemusi on esitanud ka Escott-Price’i varasemad uuringud (Escott-Price et al., 2015, 2017). Veelgi enam, mitmed uuringud on näidanud erinevusi APOE mõju ulatuses kogu AD riski perioodi jooksul, kusjuures APOE ε4 saavutas oma maksimaalse efekti vanuses 60–79 aastat (Bickeböller et al., 1997; Bonham et al. , 2016).

Meie radade assotsiatsiooni tulemused olid selles analüüsis ebaselged. Mõlema andmekogumi puhul olid APOE efekti suurused nooremas rühmas kõigis 9 rajas suuremad kui vanemas rühmas; arvestades, et PRS-i efekti suurus, välja arvatud APOE piirkond, oli suurem ADNI-s 6-s 9-st ja KBB-s 4-s 9-st. Lisaks ei näidanud "immuunvastuse aktiveerimise" raja seos UKBB-s selget mustrit nagu ADNI-andmetes, tõenäoliselt vähenenud statistilise võimsuse tõttu.

Selle uuringu tulemusi tuleb vaadelda mõningate piirangute valguses. ADNI on anamnestiline kliiniline populatsioon, millel ei ole teatatud kaasuvaid haigusi, mida analüüsis kohandada. Lisaks on valimi suurus suhteliselt väike, eriti vanuserühmadesse jagatuna. Viimase piirangu kõrvaldamiseks kasutati replikatsiooni eesmärgil UKBB-d; UKBB andmed sõltuvad aga AD puhverserverist (vanemlik AD). Kuigi puhverserveri analüüsi kasutati varem (Marioni et al., 2018), tuleb märkida, et UKBB kujundajad on vanemate AD rühmitanud teiste dementsuse vormidega, mille levimus erinevates vanuserühmades võib meie tulemusi potentsiaalselt moonutada. . Samal tähelepanekul, käesolevas uuringus kasutatud vanemate AD fenotüüp ühendab AD/dementsuse mõlemal vanemal, et vähendada mitmekordset testimist; seetõttu ei saanud meie mudelites arvesse võtta vanemate seksimõjusid. Siiski uurisime ema ja isa AD-d eraldi, mis näitas, et mõju suurus on emadel pidevalt suurem kui isadel. Veel üks võimalik piirang on vanusepiiri "meelevaldne" valik, mida kasutatakse katsealuste rühmadesse jagamisel. Sellegipoolest näivad need piirmäärad olevat kooskõlas varasemates uuringutes teatatud vanusega, kui APOE mõju hakkas vähenema. Lisaks võib APOE sageduse vähenemine vanemas eas (Frisoni et al., 1998; Murman jt, 1996; Sando et al., 2008) olla tingitud tsenseerimisest, mis on tingitud AD varasemast ilmnemisest APOE ε4 kandjatel. Püüdsime seda piirangut lahendada, jagades vanemad alla 80-aastaste ja vanemate vanuserühmadesse; siiski ei täheldanud me olulist erinevust emade või isade osakaalus UKBB osalejates kummagi APOE alleeliga. Elulemuse võimalike eelarvamuste olemasolu uurimiseks on vaja täiendavat uurimist. Teine usutav seletus võib olla see, et APOE ε4 kandjatel, kes ei ole riskivanuse vahemikus 65–75 aastat kognitiivsete häireteni progresseerunud, võivad olla kaitsvad geneetilised või elustiili tegurid, mis seda progresseerumist edasi lükkavad.

5. Järeldus

Selles uuringus rõhutame, et nii APOE kui ka PRS ennustavad AD riski, avaldades vanusest sõltuvat mõju kognitiivse languse progresseerumisele. Näitame, et APOE mõju AD riskile on tugevam alla 80-aastastel inimestel, samas kui PRS aitab rohkem kaasa AD arengu riskile vanuses üle 80 aasta. Vanemas rühmas on polügeense riski skoor noorema rühmaga võrreldes sama või kõrgem. Haiguse geneetilise arhitektuuri vanusepõhised riskihinnangud võivad aidata haigust modifitseerivate ravimeetodite ja personaliseeritud meditsiini kliinilistes uuringutes, kui tõhusad ravimeetodid on kättesaadavad.

Avalikustamisavaldus

Autorid EBellou, JW ja VEP on teinud koostööd CytoxLtd-ga nende Innovate UK grandi rahastamise kaudu. PD on ettevõtte tox Ltd töötaja.

Autor: "APOE ja polügeense komponendi vanusest sõltuv mõju Alzheimeri tõvele".Eftychia Bellou et al