Ägeda neerukahjustuse süvendab glükokortikoidide põhjustatud liigne epiteeli stressivastus

Äge neerukahjustus (AKI) on keeruline kliiniline probleem, mis on seotud kõrge haigestumuse ja suremusega, ning see on tavaline komplikatsioon kriitiliselt haigetel patsientidel, kellel on hunnik -19. Ägeda neerukahjustuse korral on vigastuse peamine osa torukujulised epiteelirakud (TEC) ja ägeda neerukahjustuse taastumine sõltub TEC plastilisusest [1]. Ägeda vigastusega neerudes soodustab sobiv pingereaktsioon parandusmehhanismi õiget aktiveerimist, nii et neeru saab pärast vigastust täielikult parandada [1]. Kui aga neeru stressireaktsioon on ülemäärane, ei saa AKI põhjustatud kahju täielikult parandada ja see jõuab kroonilise neerukahjustuse (CKD )ni ning põhjustab isegi kroonilise neeruhaiguse ja neerupuudulikkust [2]. Kuna AKI põhjustatud stressireaktsioon ennustab CKD progresseerumist, on kahjulike stressireaktsioonide ennetamine või peatamine põhilise tähtsusega mitte ainult ägeda vigastuse staadiumis, vaid ka vigastusejärgses parandamisetapis [3]. Kuid raku mehhanism, mille abil neerutubulaarsed epiteelirakud stressile reageerivad, ei ole siiski täielikult mõistetavad ja endiselt ei ole konsensust selles, kas ägeda neerukahjustuse ajal tuleks kasutada glükokortikoide.

Klõpsake neeruhaiguste tsistanche jaoks

Hiljuti indutseerivad artiklid glükokortikoidid Maladaptive'i, mida juhib järeldoktor Zhou Luping, Xu Yongi uurimisrühma liige, Southwest Meditsiiniülikooli sidushaigla endokrinoloogia osakonna osakond, esimene autor ja professor Thomas Worzfeld, farmakoloogia instituut, mis on välja antud Vastav Aggreial Autor Angrence, mis vastab vastavasse Aggrese Epiteeli, vastab vastavasse angravi stressi. ajakirjas Science Translational Medicine. RNA SEQ, ATAC SEQ, neeru Tec Glükokortikoidi retseptori (GR) spetsiifilise väljalülitamise, DNA kahjustuse ja metaboolse analüüsi kaudu näitas see uuring TEC -i kahjuliku stressi reageerimise molekulaarset mehhanismi ja farmakoloogilisi sihtmärke ägeda vigastuse ja paranemise korral. See annab uue vaatenurga sünteetiliste glükokortikoidide (näiteks deksametasoon) ägeda neerukahjustuse edasiseks mõistmiseks.

Selles uuringus viisime kõigepealt läbi kohordiuuringu {-19 patsientide kohta ja leidsime, et 64% AKI -ga AKI -ga patsientidel oli 64% rasketest hailastest {2}} Müoglobiini ladestumist TEC -is, mis näitab, et Myoglobiini kahjustus TEC -ile on raske patofüsioloogiline mehhanism raskesti patofüsioloogiline mehhanism {3}.

Seetõttu kasutasid autorid müoglobiini AKI hiiremudelite ehitamiseks ja deksametasooni mõju sünteetilise glükokortikoidiga või ilma ägeda vigastusega hiirte neerule või ilma. Tulemused näitasid, et deksametasoon suurendas neerukahjustusi! Milline on molekulaarne mehhanism? Sellele küsimusele vastamiseks asutas autor esmakordselt ägeda neerukahjustuse in vitro mudeli - neerutubuloidide in vitro 3D -mudel, mida nimetatakse "tubuloidideks" [4]. Leiti, et müoglobiini stimuleerimine reguleeris tubuloidide oksüdatiivsete stressiga seotud geenide ekspressiooni ja NGAL-i, mis on neerutubuloidide kahjustuste marker. Müoglobiiniga töödeldud tubuloidide NA-Seq analüüs 12 tundi näitas, et müoglobiin aktiveeris tubuloidide põletikulist vastust ja apoptoosi ning nende põletikuliste signaalide aktiveerimist reguleerib vähemalt osaliselt NF-KB. Seejärel raviti müoglobiiniga töödeldud tubuloide ATAC-seq-na ja tulemused kinnitasid taas NF-κB regulatiivset rolli müoglobiini põhjustatud TEC vigastuses. Lisaks näitasid nii transkriptsioonifaktori sidumismotiivi rikastamise analüüs kui ka AtacSeq analüüs, et müoglobiiniga töödeldud tubuloide suurendas transkriptsioonifaktorite seondumist, mis kontrollivad rakkude diferentseerumist ja proliferatsiooni, sealhulgas KLF4, KLF9 ja EGR1.

Müoglobiiniga töödeldud tubuloidide transkriptsioonianalüüs näitas, et {11 - HSD2 ensüümi redigeerimise geen, HSD11b2 oli märkimisväärselt allareguleeritud (Z-skoor:-0. 9). 11 - hsd2 ensüüm on katalüütiline biokonversiooni ensüüm, mis deaktiveerib aktiivse 11 - hüdroksü-glükokortikoidid (näiteks kortisool või kortisool või kortisool) {12}}}}} keto-glükocoids (selline {{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{selline [5]. Seejärel tuvastasid autorid 11 - HSD2 ensüümi ekspressiooni inimese ja AKI loommudelites ning tulemused näitasid, et 11 - HSD2 ensüüm oli inimese ja AKI loommudelite puhul märkimisväärselt alareguleeritud, samas kui fosforüülimine (aktiveerimise seisund GR) oli märkimisväärselt up-up-up. Kas äge neerukahjustus viib glükokortikoidide retseptorite aktiveerimiseni, pärssides endogeensete aktiivsete glükokortikoidide inaktiveerimist? Sellele küsimusele vastamiseks viisid autorid läbi kaks sõltumatut katset: 1. AKI hiiri töödeldi steroidi 11 - hüdroksülaasi inhibiitori metüüriponega, et jälgida endogeense glükokortikoidi moodustumise blokeerimise mõju AKI -le; 2.. 2. Ehitati transgeenne hiire, milles GR -i kodeeriv geen NR3C1 inaktiveeriti spetsiaalselt TEC -is (genotüüp PAX 8- CRE) ja täheldati GR spetsiifilise väljalülitamise mõju TEC -is AKI -s. Tulemused näitasid, et metürapone ja GR spetsiifilisel väljalöögil oli neerule ilmselge kaitse. Kokkuvõtlikult võib öelda, et AKI põhjustatud endogeenne glükokortikoidi retseptori aktiveerimine süvendab TEC vigastust.

Analüüsimiseks mehhanismi, mille abil GR aktiveerimine süvendab TEC vigastust, ravivad autorid tubuloide müoglobiiniga ja jälgisid deksametasooni mõju deksametasooniga või ilma tec -vigastusele RNASEQ abil. Tulemused näitasid, et deksametasoon reguleeris TEC vigastuste indeksi KRT20 ekspressiooni üles. Huvitav on see, et deksametasoon ei näidanud käesolevas dokumendis esitatud andmetes eeldatavat põletikuvastast toimet, vaid suurendas TEC DNA kahjustusi ja pärssis DNA topelt-ahela paranemisega seotud geenide ekspressiooni. Nende hulka kuuluvad Bard1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, DNA2, EXO1, FANCD2, MRE11, RAD51, RAD51AP1, RAD54L, RPA2, XRCC2 ja XRCC3.

DNA kahjustused ja parandamine on tihedalt seotud rakkude metabolismiga [6]. GR -signaal mängib olulist rolli skeletilihaste, maksa- ja rasvkoe rakkude energia metabolismi reguleerimisel [7]. Seetõttu jätkasid autorid deksametasooni rolli uurimist rakkude metabolismis. Nii inimese neerukudede värvimine kui ka in vitro kultuur näitasid, et deksametasoon reguleeris stressivastuse geeni FKBP51 ekspressiooni üles, pärssis mTORC1 ekspressiooni, mis on rakkude metabolismi peamine kompleks ja MTOR-i allavoolu signaali S6 aktiveerimine. MTORC1 soodustab teadaolevalt valkude translatsiooni [8], seetõttu süstisime AKI hiiremudelitesse poromütsiini, et hinnata GR -i väljalülitamise mõju valkude sünteesile pärast neerukahjustust hiirtel. Tulemused näitasid, et GR väljalülitamine suurendas pärast vigastust märkimisväärselt valkude sünteesi. Kuid mTOR -i signaaliülekande raja farmakoloogiline blokeerimine - rapamütsiini rakendamine - blokeeris GR -i knockouti kaitsva toime neerule. Kokkuvõttes kinnitavad need andmed mTOR-i signaaliülekande raja regulatiivset rolli GR-vahendatud TEC kahjuliku stressireaktsiooni korral.

MTOR -signaal on tihedalt seotud mitokondrite funktsiooniga [9]. Seetõttu jõudsid autorid järeldusele, et GR -signaali aktiveerimine ja mTOR -i pärssimine võivad kahjustada Tec -s mitokondriaalset hingamist, samas kui GR -i väljalülitamine võib stimuleerida TEC -is mitokondriaalset hingamist. Tulemused näitasid, et TEC-spetsiifiline GR väljalülitamine indutseeris mitokondrite hingamisega seotud geenide rikastamise ja reguleeris mitokondrite hingamisega seotud geenide ekspressiooni. Seda geeniekspressiooni ülesreguleerimist ei täheldatud tervetel hiirtel ilma AKI-st, rõhutades GR-signaali ja mitokondriaalse hingamise korrelatsiooni stressitingimustes. Lisaks oli GR-spetsiifiliselt koputatud TEC mitokondriaalne suurus müoglobiini indutseeritud AKI hiiremudelites võrreldes kontrollidega võrreldes suurem ja deksametasooni kasutamine pärssis mitokondriaalset hingamisfunktsiooni.

Kokkuvõtlikult võib öelda, et müoglobinuuriga indutseeritud AKI hiiremudelite ja inimese ja hiire neerutuubulite in vitro 3D-mudelite analüüsi abil selgub see artikkel, et endogeensed glükokortikoidid süvendavad TEC-i vigastust, aktiveerides GR-signaale, samal ajal kui sünteetiliste glükokoorikardide kasutamine on põhjustatud negatiivsesse ravivastusesse. See kahjulik stressivastus takistab DNA parandamiseks vajalikke transkriptsiooniprogramme, võimendab kahjustuste põhjustatud DNA topelt-ahelaid ning pärsib mTOR aktiivsust ja mitokondriaalset bioenergiat. Autorid koputasid konkreetselt välja TEC GR, mis pöörasid tõhusalt Neerukahjustusest põhjustatud TEC kahjustusi ja see kaitsev toime sõltus DNA parandamiseks vajalike transkriptsiooniprogrammide kaitsest ning mTOR -i aktiivsuse säilitamiseks ning mitokondrite bioenergeetilise normaalse funktsiooni.

Kuidas ravivad tsistanche neeruhaigusi?

Tsistancheon traditsiooniline hiina ravimtaime, mida kasutatakse sajandeid mitmesuguste tervislike seisundite, sealhulgas neeruhaiguste raviks. See on tuletatud kuivatatud vartestTsistanche derticola, Hiina ja Mongoolia kõrbete põline taim. Cistanche peamised aktiivsed komponendid onfenüületanoidsed glükosiidid, ehhinakosiidjaakteosiid, millest on leitud kasuneeru tervis.

Neeruhaigus, tuntud ka kui neeruhaigus, viitab seisundile, kus neerud ei tööta korralikult. See võib põhjustada kehas jäätmetoodete ja toksiinide kogunemist, põhjustades mitmesuguseid sümptomeid ja tüsistusi. Cistanche võib aidata neeruhaiguste ASE -d ravida mitme mehhanismi kaudu.

Esiteks on leitud, et Cistanche'il on diureetilised omadused, mis tähendab, et see võib suurendada uriini tootmist ja aidata jäätmetooteid kehast kõrvaldada. See aitab leevendada neerude koormust ja vältida toksiinide kogunemist. Direesse reklaamimisega võib tsistanche aidata vähendada ka kõrget vererõhku, mis on neeruhaiguse tavaline komplikatsioon.

Lisaks on tõestatud, et Cistanche'il on antioksüdantsed toimed. Oksüdatiivne stress, mis on põhjustatud vabade radikaalide tootmise ja keha antioksüdantsete kaitsemehhanismide vahel, mängib võtmerolli neeruhaiguse progresseerumisel. IES aitab neutraliseerida vabad radikaalid ja vähendada oksüdatiivset stressi, kaitstes seeläbi neerusid kahjustuste eest. Tsistanche'is leiduvad fenüületanoidsed glükosiidid on olnud eriti tõhusad vabade radikaalide hävitamisel ja lipiidide peroksüdatsiooni pärssimisel.

Lisaks on leitud, et Cistanche'il on põletikuvastane toime. Põletik on veel üks võtmetegur neeruhaiguse arengu ja progresseerumise osas. Cistanche põletikuvastased omadused aitavad vähendada põletikuliste tsütokiinide tootmist ja pärssida põletiku kohustuslike radade aktiveerimist, leevendades sellega põletikku neerudes.

Lisaks on tsistanche'il tõestatud, et sellel on immunomoduleeriv toime. Neeruhaiguse korral saab immuunsussüsteemi düsreguleerida, põhjustades liigset põletikku ja kudede kahjustusi. Cistanche aitab reguleerida immuunvastust, moduleerides immuunrakkude, näiteks T -rakkude ja makrofaagide tootmist ja aktiivsust. See immuunregulatsioon aitab vähendada põletikku ja vältida neerude edasist kahjustusi.

Lisaks on leitud, et Cistanche parandab neerufunktsiooni, edendades neerutorude regenereerimist rakkudega. Neerutorukujulised epiteelirakud mängivad olulist rolli jäätmete ja elektrolüütide filtreerimisel ja reabsorptsioonil. Neeruhaiguse korral võivad need rakud kahjustada, põhjustades kahjustatud neerufunktsiooni. Cistanche võime soodustada nende rakkude taastamist aitab taastada nõuetekohane neerufunktsioon ja parandada neeru üldist tervist.

Lisaks nendele otsestele mõjudele neerudele on leitud, et Cistanche mõjub ka teistele keha organitele ja süsteemidele. See terviklik lähenemisviis tervisele on eriti oluline neeruhaiguste korral, kuna haigusseisund mõjutab sageli mitut elundit ja süsteeme. On näidatud, et CHE -l on kaitsv mõju maksa-, südame- ja veresoontele, mida tavaliselt neeruhaigus mõjutab. Nende elundite tervist edendades aitab Cistanche parandada neeru üldist funktsiooni ja vältida edasisi komplikatsioone.

Kokkuvõtteks võib öelda, et Cistanche on traditsiooniline hiina ravimtaime, mida kasutatakse sajandeid neeruhaiguste raviks. Selle aktiivsetel komponentidel on diureetiline, antioksüdantne, põletikuvastane, immunomodulatoorne ja regeneratiivsed mõjud, mis aitavad neerufunktsiooni parandada ja neerusid kaitsta edasiste kahjustuste eest. , on Cistanche'il kasulik mõju teistele elunditele ja süsteemidele, muutes selle neeruhaiguse raviks terviklikuks lähenemiseks.