Vananemise kokkuvõte – teooriad, mehhanismid ja tulevikuväljavaated, 4. osa

Palun võtke ühendustoscar.xiao@wecistanche.comrohkem informatsiooni

(1) Kalorite piirang

Vastupidiselt sellele, mida farmaatsiaettevõtted tahaksid uskuda, ei saa vananemist isegi nõrgalt edasi lükata ja kaua otsitud Nooruse allikas (Grene, 2010) on tänapäevani tabamatu. Mõned vananemise tagajärjed võivad siiski viibida. Näiteks saab naha vananemist minimeerida, vähendades kokkupuudet päikesega (Kimlin ja Guo, 2012) ning alates 1930. aastatest on teada, et kalorite piiramine (kalorite piirang, CR) võib pikendada laboriloomade eluiga (McCay, 1935). .bioflavonoididMõned on oletanud, et see on tingitud vabade radikaalide suurenenud moodustumisest mitokondrites, mis põhjustab sekundaarset suurenenud antioksüdantide kaitsevõimet (Shimokawa ja Trindade, 2010), samas kui teised arvavad, et toitainete piiratud kättesaadavus sunnib ainevahetust läbima. optimeerimine (de Magalhaes, 2013). Võttes arvesse hiirtel tehtud tähelepanekuid, usuvad teised, et geneetiline programm võib "aeglustada", mõjutades seega kaudselt vananemist (de Magalhaes ja Church, 2005). Lisaks, kuna CR kutsub esile ka mitmesuguseid muutusi nii hormoonide (Kim et al., 2015; Masoro et al., 1992) kui ka proteoomide tasemel (Baumeier et al., 2015), peetakse kalorite piiramist ainsa ravivõimalusena. potentsiaalselt aeglustada vananemist. Joonisel 10 on esile tõstetud imetajate pikaealisust reguleerivate keerukate metaboolsete radade lihtsustatud vaated.

Lisateabe saamiseks klõpsake siin

(2) Tüvirakuteraapiad

Üldsuses on tüvirakkude teemal olnud pidev ja laialt levinud sumin ning see kurikuulsus on igati ära teenitud. On näidatud, et need rakud on elujõuline lahendus terviseprobleemidele, alates pimedast (Nazari et al., 2015) ja närvide regenereerimisest (Faroniet al., 2013) kuni maksa taastamiseni (Christ jt, 2015), samuti võimalikest ravimeetoditest. liikumishäirete (Mochizuki jt, 2014) ja muude vanusega seotud haiguste, nimelt lihasdüstroofia (Bose ja Shenoy, 2016) ja nahakahjustuse (Peng et al., 2015) korral. Seega pole üllatav, et tüvirakke on reklaamitud kui potentsiaalseid vananemishaiguste ja noorendamise ravivahendeid. Hiljuti teatasid Liu ja kaastöötajad trombotsüütiderikka plasma kasutamisest tüvirakkude vananemise taastamiseks SAMP8 hiirtel (Liu et al., 2014) ja oletasid, et põlvnemist saab noorendada taastatud tüvirakkude siirdamise kaudu. ealistele inimestele, mida saaks kasutada vanusega seotud vaevuste ravis. Eksperimentaalsed uuringud on samuti näidanud, et CR avaldab mõju tüvirakkude dünaamikale ja elujõulisusele, parandades vastupidavama populatsiooni säilimist kehakudede erinevates tüvirakkude niššides (vaadatud mujal (Mazzoccoli et al, 2014). Sellegipoolest on olemas puuduvad otsesed tõendid selle kohta, et tüvirakkudel põhinevad vananemisvastased ravimeetodid toimiksid, ja enne, kui sellised ravimeetodid on kättesaadavad, on vaja täielikult mõista toimemehhanisme. Kuigi arvatakse, et tüvirakkude ammendumine mängib vananemises oma rolli, jääb see siiski suures osas teadmata, kas tüvirakkude funktsiooni vähenemine vananemise ajal mõjutab pikaealisust (Signer Robert ja Morrison Sean, 2013) ning mehhanismide täpne mõistmine on endiselt ebamäärane (Oh et al., 2014), kuigi somaatiliste tüvirakkude puhul on see On oletatud, et mitokondriaalne ainevahetus on vananemise oluline regulaator (Ahlqvist et al, 2015). Lisaks on endiselt palju tehnilisi väljakutseid. Tüvirakkude kogumine ja/või ettevalmistamine on endiselt ebakindel. töömahukas protsess (de Magalhåes, 2013) ning indutseeritud pluripotentsete tüvirakkude puhul tuleb teha paus ja teha kindlaks, kas väikesed erinevused nende ja embrüonaalsete tüvirakkude vahel võivad mõjutada nii nende uurimisrakendusi kui ka ravipotentsiaali (Robinton ja Daley, 2012).osta cistancheTüvirakkude kasutamine on väga lapsekingades ja seda on vaja täiendavalt uurida, nimelt koespetsiifilisel tasandil, kus mehhanismide ja signaaliradade erinevused võivad anda olulisi erandeid vananemisprotsessi edasilükkamisel.

Cistanche on vananemisvastane toime

(3) AGE-de murdmine

Sekkumisuuringud on selgelt näidanud, et AGE-de suur tarbimine on positiivses korrelatsioonis koekahjustusega ja et seda saab ära hoida AGE-de toitumispiiranguga (Feng et al., 2007; Poulsen et al., 2013; Van Puyvelde et al., 2014). Seda tõendab ka madala kalorsusega tarbimine, mida on kirjeldatud paljudes 10-aastaste uuringutes (Martin et al., 2013; Redman ja Ravussin, 2011; Weiss ja Fontana, 2011). Samuti on uuritud, kas madala kalorsusega dieet ise või AGE-de sisaldus võib mõjutada vananemist, ja loommudelites on tõestatud, et kõrge AGE-de tase CR-i sisaldusega dieedis konkureerib CR-i eelistega selle mehhanismi kaudu, jäi ebaselgeks. Cai jt 2008).

Arvukalt farmakoloogilisi aineid on uuritud ka AGE-de tekkeni viivate ristsidumise reaktsioonide blokaatoritena või nende toime blokeerijatena, nagu aminoguanidiin (Thornalley, 2003), benfotiamiin (Stirban et al., 2006), aspiriin (Urios et al. 2007). , metformiin (Ishibashi et al., 2012) ja reniin-angiotensiini süsteemi inhibiitorid (Zhenda et al., 2014).tsisantšNende ühendite hulgas on ALT{0}} pälvinud palju avalikku tähelepanu kui järgmise põlvkonna vananemisvastane toode. See toimib katalüütiliselt katkestades AGE ristsidemeid ja uuringud on toonud esile selle potentsiaali paljude vanusega seotud seisundite, näiteks südamepuudulikkuse (Little et al., 2005), diabeetilise nefropaatia (Thallas-Bonke jt, 2004), II tüüpi diabeedi (2004) leevendamisel. Freidja jt, 2012) ning vanusega seotud vatsakeste ja veresoonte jäikus (Steppan et al., 2012).

Sellegipoolest, vaatamata läbiviidud ulatuslikele uuringutele ja kuigi mõned neist ainetest on prekliinilistes uuringutes, on nende ravimite täielikud toimed ja kõrvaltoimed endiselt teadmata ning võib kuluda palju aega, enne kui mõni neist ühenditest muutub ohutuks ja tõhusaks vahendiks. terapeutiliste toimetega AGES-i ja/või nende mõjude vastu (Luevano-Contreras ja Chapman-Novakofski, 2010).

Viimasel ajal on treeningut kirjeldatud kui paljulubavat võimalust AGE-de mõju leevendamiseks.cistanche AustraaliaNeid teateid on aga vähe ning põhjusliku seose suund treeningu taluvuse ja AGE-de vahel ei ole alati selge. Näiteks Hartog jt (2011) kirjeldavad, et AGE-de murdmine avaldab positiivset mõju koormustaluvusele ja südamefunktsioonile, kuid Delbin jt (2012) oletavad, et treening ise võib viia AGE-de vähenemiseni ja järelikult parandada veresoonte seisundit. reageerimisvõimet. Sellisena jääb interaktsioonimehhanism ebaselgeks, kuigi see on kindlasti olemas ja vaja on täiendavaid uuringuid.

(4) Hormonaalsed ravimeetodid

Saades aru, et GH ja IGF{0}} puudulikkusega patsientidel ilmnevad varajase vananemise tunnused (Anisimov ja Bartke, 2013; Vanhooren ja Libert, 2013), hakati kasvuhormooni kasutama vananemisvastase ravina. on mõned tõendid, mis viitavad sellele, et inimese kasvuhormoonil on kasulik mõju eakatele (Taub et al., 2010) ja HGH toidulisandid on seotud lihasmassi ja libiido suurenemisega, samuti immuunsüsteemi tugevdamisega (de Magalhaes, 2013). Kahjuks ei vastanud see ootustele sarnaselt paljudele teistele vananemisvastastele toodetele, osaliselt selle negatiivsete kõrvalmõjude tõttu, nagu keha koostise ja ainevahetuse muutused (Carroll et al., 1998), kõrge vererõhk ja koljusisene rõhk. (Malozowski jt, 1993) ja diabeet (Lewis et al, 2013). Samuti on muret selle üle, kas hGH võib stimuleerida vähki, eriti olemasolevate pahaloomuliste või pahaloomuliste kasvajate eelsete kasvajatega patsientidel (Clayton et al., 2011). Sellisena on üldine konsensus selles, et selle kasutamine vananemisvastase raviainena on ettevaatamatu (Liu et al, 2007). Võimalike kahjulike mõjude hindamiseks ja selle ohutu kasutamise tagamiseks raviainena on vaja rohkem uuringuid.

(5) Antioksüdandid

Selleks, et võidelda ROS Eqs. (1)-(4) ja nende mõju lipiididele (Sharma et al., 2012), valkudele (Youle ja Van Der Bliek, 2012) ja nukleiinhapetele (Ray et al., 2012), rakkudel on rida endogeenseid antioksüdantide süsteemid, mida võimendavad veelgi kaastegurite sisend ja eksogeensete antioksüdantide allaneelamine (Rahman, 2007). Paljusid neist saab kas sünteesida või ekstraheerida ning seejärel puhastada ja seejärel müüa (de Magalhaes, 2013).cistanche eelisedLevinumate antioksüdantide hulka kuuluvad vitamiinid A, C ja E ning koensüüm Q0, viimast reklaamitakse laialdaselt näokreemides (Prahl et al., 2008), kuid mis on samuti leitud olevat tõhus mitokondrite säilitamisel. hingamisfunktsioon vananenud roti skeleti (Sugiyama et al., 1995) ja südamelihaste puhul (Park ja Prolla, 2005). Mõned uuringud on aga näidanud, et antioksüdandid ei lükka vananemisprotsessi iseenesest edasi, vaid aitavad pigem pikendada eluiga (Holloszy, 1998). Näiteks C-vitamiin on osutunud ebatõhusaks hiirte eluea pikendamisel, osaliselt seetõttu, et kõik positiivsed eelised kompenseeriti endogeensete kaitsemehhanismide kompenseeriva vähenemisega, mille tulemuseks oli kogunenud oksüdatiivsete kahjustuste vähenemine (Selman et al. ,2006). Nendele andmetele vaatamata kiidetakse antioksüdante korduvalt imeravimina vananemise vastu ja neid leidub sageli toidulisandites (Bailey et al., 2013; Wolfe ja Liu, 2007). Nende toodete suurenenud turustamine peaks olema murettekitav, sest mitte ainult suured kohortuuringud ei ole näidanud, et toidulisandid ei mõjuta suremust ei positiivselt ega negatiivselt (Park et al.2011), vaid on tõestatud, et need on seotud ka vähktõve kiirenenud arenguga. hiirtel (Sayin et al., 2014). Lisaks võivad suurtes annustes antioksüdantsed toidulisandid teha rohkem kahju kui kasu (Bjelakovic et al, 2004, 2008; Combet ja Buckton, 2014), osaliselt seetõttu, et nagu eelnevalt mainitud, võib madal ROS-i tase olla kasulik ja võib omada positiivset rolli eluea kestel (Lee et al., 2010). Seetõttu, kuigi antioksüdantide väikeses annuses segudel võib mõnikord olla kasulik mõju (Gutteridge ja Halliwell, 2010), peegeldub see peamiselt (kui mitte ainult) nendes elanikkonnarühmades, kelle toitumine ja elustiil põhjustavad mikrotoitainete puudust (Shenkin, 2013).

Üldiselt on vähe tõendeid selle kohta, et antioksüdandid suudavad vananemist edasi lükata ja need sobivad ehk paremini kasutamiseks alternatiivsetes rakendustes, näiteks toidusüsteemide funktsionaalsed koostisosad oksüdatiivsete muutuste vähendamiseks (Samaranayaka ja Li-Chan, 2011) ja "kosmeetilised ained" "(Bogdan Allemann ja Baumann, 2008). Seetõttu peaks antioksüdantide tarbimine toimuma siis ja ainult siis, kui neid toidulisandina lisatakse, mitte tablettide või pillidena (Bjelakovic et al., 2014).

(6) Telomeeripõhised ravimeetodid

Kui telomeeride pikendamine võib suurendada rakkude proliferatsioonivõimet in vitro (Ramunas et al., 2015) ja võtta arvesse koe degeneratsiooni pöördumist hiirtel (Jaskelioffet al, 2011), siis on võimalus seda kasutada vananemiskiiruse vähendamiseks. See on kindlasti põhikontseptsioon, mille taga on mõnede ettevõtete telomeeride mõõtmise komplektide turustamine (Wolinsky, 2011), mille eesmärk on hinnata indiviidide bioloogilist vanust ja teatud määral ka telomeeride lühenemisega seotud haiguste, näiteks telomeeride lühenemisega seotud haiguste tekke riski. ateroskleroos (Samani et al., 2001), südame isheemiatõbi (Ogami jt, 2004) ja maksatsirroos (Wiemann et al., 2002). Sellegipoolest, vaatamata meediakärale (Geddes ja Macrae, 2015; Knight, 2015; Pollack, 2011), võiksite olla parem vaadata kalendrit, kuna on vähe tõendeid, mis toetaksid väidet, et telomeeride mõõtmine annab parema hinnangu bioloogilistele näitajatele. vanus kui kronoloogiline vanus (de Magalhaes, 2013). Farmaatsiaettevõtted teevad siiski jõupingutusi telomeraasipõhiste ravimeetodite väljatöötamiseks. Üks looduslik telomeraasi aktivaatoritoode TA-65@ on juba saadaval (Harley et al, 2011) ja kuigi see ei ole suutnud eluiga pikendada, on see avaldanud ilmset positiivset immuunsüsteemi ümberkujundamist ja kasulikku mõju ainevahetusele ja luudele. ja südame-veresoonkonna tervisele (Harley et al, 2013).

Kuid vastuolulised tõendid (Cheung jt, 2014; Effos, 198; Holliday, 2014; Toda jt, 1998) ja arusaam, et telomeraasi üleekspresseerivad hiired ei ela kauem (de Magalhaes ja Toussaint, 2004) on võimsad põhjused, miks. peatage selliste ravimeetoditega paus. Veelgi enam, telomeraasi ekspressioon on pikka aega seotud kasvaja kasvu ja rakkude proliferatsiooni soodustamisega (Peterson et al., 2015) ning seetõttu on õigustatud kartus, et telomeraasi aktivaatorite kasutamine võib suurendada vähi arengu riski.

(7) Tulevased teraapiad

On erinevaid lähenemisviise, mis on andnud paljulubavaid esialgseid tulemusi vananemise edasilükkamisel. Üks selline lähenemisviis on rapamütsiini kasutamine. See on immunosupressant, mida kasutatakse tavaliselt elundi äratõukereaktsiooni vältimiseks (Dumont ja Su, 1996). On näidatud, et rapamütsiin pikendab imetajate liikide maksimaalset eluiga, kuid pole selge, kas ravim aeglustab imetajate vananemist või avaldab see isoleeritud mõju pikaealisusele, pärssides vähktõbe, mis on hiireliinide peamine surmapõhjus (Ehninger). et al., 2014) ja on näidatud, et see pikendab hiire eluiga, avaldades vananemisele piiratud mõju (Neff et al, 2013). Rapamütsiin inhibeerib keerulist rada, mida nimetatakse rapamütsiini (TOR) sihtmärgiks, ja täpsemalt üle imetajate rapamütsiini (mTOR) sihtmärgi, kinaasi võtmesignaalisõlmes, mis koondab ja integreerib teavet rakuvälise kasvufaktori stimuleerimise ja toitainete kohta. kättesaadavus ja energiavarud (Ehninger et al., 2014) (joonis 10). Sellel ühendil on siiski tõsiseid kõrvaltoimeid, nagu nefrotoksilisus (Murgia jt, 1996), trombotsütopeenia (trombotsüütide arvu vähenemine) (Sacks, 1999) ) ja hüperdylipideemia (kõrgenenud lipiidide tase) (Stallone et al., 2009). Sellest tulenevalt on erinevad laborid ja ettevõtted praegu suunatud selle raja spetsiifilisematele allavoolu sõlmedele, et töötada välja vananemisvastaseid ravimeid ilma rapamütsiini kõrvaltoimeteta (de Magalhaes et al, 2012).

Klotho geen, mis kodeerib ühte membraanivalku ja ühte sekreteeritud transkripti, mis toimib tsirkuleeriva hormoonina, näib mõjutavat vananemist, kuna selle geeni mutatsioonid on põhjustanud hiirte vananemise kiirenemist ja madalat ekspressiooni (Kuroo et al. ., 1997). Kloto üleekspressioon pikendas omakorda eluiga umbes 30 protsenti (Kurosu et al., 2005). Selle geeni toimemehhanism on suures osas teadmata, kuid tõendid viitavad insuliini/IGF-1 signaaliülekande radadele ning võivad olla seotud ka kaltsiumi metabolismi ja D-vitamiini endokriinsüsteemiga (Tsujikawa et al., 2003). Lisaks on resveratrooli kirjeldatud ka kui kloto ekspressiooni indutseerijat (Hsu et al., 2014). Need andmed muudavad klothogeeni osaluse vananemises üsna usutavaks, kuigi selle väite kinnitamiseks ja selle protsessiga seotud mehhanismide selgitamiseks on vaja rohkem tööd selle ja teiste vananemisprotsessiga seotud geenide puhul (ElSharawy et al. .2012: Hackl jt 2010; Klement et al., 2012; Zhong jt, 2015). Sellised ulatuslikud teadmised võimaldaksid tõhusaid geeniteraapiaid, mis põhinevad nende vananemisega seotud geenide moduleerimisel, ja seega pikendavad eluiga.

Samuti on näidatud, et rakulise nikotiinamiidadeniindinukleotiidi (NAD plus) oksüdeeritud vormi prekursoritega lisamine pikendab eluiga ja päästa enneaegse vananemise fenotüüpe nii nematoodidel (Fang Evandro et al., 2014) kui ka hiirtel (Scheibye-Knudsen et). al., 2014; Zhang et al., 2016). Seega võivad rakulise NAD säilitamisele suunatud strateegiad kaasa tuua imetajate eluea pikenemise, kuigi on veel näha, kas NADH prekursorite lisamine toob tegelikult kasu vananeva inimpopulatsiooni tervisele.

Võib-olla on kõige futuristlikum vananemisvastane teraapia – vähemalt meie kollektiivses ettekujutuses on nanotehnoloogia, mis võib osaliselt olla tingitud raamatust, milles see termin loodi „Loomise mootorid“ (Drexler, 1996), mis tekitab kohe pilte pisikesed väga keerulised nanomasinad ehk nanobotid, mida mõnikord nimetatakse ka naniitideks. Nanotehnoloogial on paljudes rakendustes palju lubadusi ja ootusi. Sellegipoolest hõlmavad biomeditsiinilised rakendused, sealhulgas nanotehnoloogia vananemise vastu võitlemine, tehnoloogilisi edusamme, mis on kindlasti meie käeulatuses, kuigi pole veel saadaval. Esimesed sammud sellesse vaprasse uude maailma on astutud ja hiljuti on välja töötatud intelligentne süsteem, mis paneb aluse uute vananemisvastaste ravimeetodite edasisele väljatöötamisele. See nanoseade koosneb kaetud ränidioksiidi nanoosakestest, mis võivad vananenud inimrakkudes selektiivselt vabastada ravimeid (Agostini et al, 2012) ja millel on tohutu potentsiaal paljude haiguste, nimelt vähi või Alzheimeri tõve ravis. Seega on lubadus, et sarnased nanostruktuurid suudavad käivitada keemilisi reaktsioone, mis on võimelised vananemist aeglustama või isegi tagasi pöörama, pöörates tagasi vananemisega kaasnevad keemilised reaktsioonid ja kahjustused. Varsti.

6. Järeldused

1. Bioloogiline vananemine, mida nimetatakse vananemiseks, on üks keerulisemaid bioloogilisi protsesse. Vananemise teooriad liigitatakse üldiselt kas programmiteooriateks või kahjuteooriateks. Viimasel ajal on esile kerkinud kombineeritud teooriad, milles vananemisprotsessi käsitletakse ulatuslikumalt ja globaalsemalt, kuid lõplikud tõendid on endiselt tabamatud.

2. Vananemisprotsessi keerukus on viinud arusaamisele, et integreeriv

vananemise mehhanismide paremaks mõistmiseks. Sellega seoses võivad oomika-genoomika, transkriptoomika, proteoomika, lipidoomika ja metaboloomika mängida keskset rolli vananemise ajal bioloogilise hierarhia erinevatel tasanditel toimuvate komplekssete, omavahel seotud muutuste selgitamisel, kuigi praegused teadmised need molekulaarsed interaktsioonid on endiselt väga piiratud.

3. Vananemine ei ole kõigi organismide vältimatu saatus ja seda saab edasi lükata.

Viimastel aastakümnetel on sagenenud tõendid, mis näitavad, et vananemine ei ole pöördumatu protsess. Lisaks oleme nüüd kursis paljude mehhanismidega, mis võimaldavad eluiga märkimisväärselt pikendada.

Enamikku teatatud eluea pikendamise mehhanisme on täheldatud lihtsamates 4.]

organismid ja neid tuleb veel tõestada kui elujõulisi vananemisvastaseid ravimeetodeid inimestel. Lisaks ei piira need üht vananemise tunnust, kognitiivseid häireid. (5) Vananemist käsitlevad uuringud õitsevad, kuid biogerontoloogid peavad olema teadlikud sellest vastastikusest seotusest, mis ei pruugi harva muuta vananemise peamist põhjust (peamisi põhjuseid) häguseks ja piirab suuresti võimalust jõuda kehtivate ja lõplike järeldusteni.

See artikkel on välja võetud Aging Res Rev. Autori käsikirjast; saadaval PMC-s 2018 07. juuni.