Vananemise kokkuvõte – teooriad, mehhanismid ja tulevikuväljavaated, 3. osa

Palun võtke ühendustoscar.xiao@wecistanche.comrohkem informatsiooni

3. Keemiline koosmõju

Vananemist on nimetatud keemiliste ja biokeemiliste protsesside vaheliseks sõjaks (Clarke, 2003), kuigi täpsem kirjeldus võib olla keeruka ja üsna omavahel seotud käigumehhanismi kirjeldus. Sellest vaatenurgast lähtudes on vananemine aga põhimõtteliselt soovimatute keemiliste protsesside lõpptulemus, mis tekitab normaalse ainevahetuse spontaanseid kõrvalsaadusi, sealhulgas muteerunud, vähemaktiivseid ja potentsiaalselt mürgiseid lipiide, valke, RNA-d, DNA-d ja väikseid. molekulid (Clarke, 2003). Seega peavad organismid vastu niivõrd, kuivõrd nad suudavad minimeerida nende modifitseeritud biomolekulide kogunemist (Yin ja Chen, 2005). Sellised minimeerimisprotsessid põhinevad ensüümide vahendatud reaktsioonidel, mis on energia tootmise, biosünteesi ja signaaliülekandega seotud metaboolsete radade selgroog (Vogel et al., 2004). Seetõttu võib nende protsesside optimeerimine teoreetiliselt muuta elu määramatuks. See, mis näib töötavat biokeemia vastu, on keemia ise. Kuigi ensüümid võivad toimida katalüsaatoritena nende reaktsioonide kiirendamiseks, on neid raske aeglustada ja järelikult jätkuvad kõrvalreaktsioonid, mis põhjustavad soovimatute kõrvalsaaduste kogunemist (Clarke, 2003). Need tooted ei ole piiratud väikeste molekulidega ja hõlmavad keerulisi biomolekule, nagu valgud ja nukleiinhapped. Kuna peaaegu kõik biomolekulid on termodünaamiliselt ebastabiilsed (Ross ja Subramanian, 1981), on nad vastuvõtlikud mitteensümaatilisele muundamisele.cistanche salsa eelisedNeed konversioonid võivad mõjutada korrapäraseid biokeemilisi protsesse, mis on kahjustuspõhiste vananemisteooriate keskmes. Neid modifitseeritud molekule saab mõnikord parandada, kuigi sellised mehhanismid on harva 100 protsenti tõhusad (Yin ja Chen, 2005). Joonis 7 illustreerib, kuidas vananenud valkude spontaanse lagunemise, paranemise ja asendamise teid kirjeldatakse (Clarke, 2003; Grimaud et al., 2001; Ruan jt, 2002; Schiene ja Fischer, 2000). Joonisel 8 on Näitena on kirjeldatud aspartüüli ja asparaginüüli jääkide spontaanse keemilise lagunemise teid valkudes, samuti metüültransferaasi vahendatud parandusmehhanismi.

Lisateabe saamiseks klõpsake siin

Kuigi vananemismehhanismide mõistmine on muutunud palju keerulisemaks kui kunagi varem, näib olevat selge, et sellised nähtused nagu oksüdatiivne stress ja sellega seotud kahjustused ei ole paralleelsed vananemise ajal täheldatud muutustega ega korrelatsioonis maksimaalse elueaga, kuna need parandus- ja taastumismehhanismid on olemas. kaitsemehhanismid (Sohal et al., 2002). Just ülejäänud muudatused pärast parandamist võivad määratleda vanusega seotud muutuste pikenemise, nimelt nende interaktsioonid teiste biomolekulidega.cistanche tubulosa dosage redditSelle tulemuseks on üsna keerukad omavahel seotud protsessid, nagu on esile tõstetud joonisel 9, mis kirjeldab mõnede molekulide, mille ekspressioon muutub vananemise ajal dramaatilisemalt (vt tabel 1) ja levinumate reaktiivsete hapnikuliikide prognoositud ja teadaolevaid interaktsioone.

4. Vananemise mudelid – mis muutub?

Vananemine on olemuselt keeruline ja seda iseloomustavad arvukad muutused, mis toimuvad bioloogilise hierarhia erinevatel tasanditel. Puuduvad selged tõendid selle kohta, millised molekulaarsed, rakulised või füsioloogilised muutused on vananemisprotsessi kõige olulisemad tegurid ja/või kuidas need üksteist mõjutavad. Iga mehhanismi kipub vähemalt osaliselt toetama andmed, mis näitavad, et see võib mängida rolli kogu protsessis. Sellegipoolest on isoleeritud mehhanismi suurus tavaliselt tagasihoidlik (Kirkwood, 2011). Järelikult võivad sellised piiratud lähenemisviisid takistada erinevate molekulaarsete, rakuliste ja füsioloogiliste komponentide üksteisega suhtlemise täielikku mõistmist. Oluline jõupingutus sellest piirangust mööda hiilimiseks on olnud digitaalse vananemise atlase (http://ageing-map.org) väljatöötamine, mille eesmärk on integreerida teatatud vanusega seotud muutused ühtsesse, vabalt juurdepääsetavasse ressurssi (Craig et). al., 2015). Lõppkokkuvõttes on integreeriva lähenemisviisi eesmärk omandatud teadmiste koondamine üheks vananemisprotsessi kirjelduseks, mis ideaaljuhul on võimeline iseloomustama fenotüüpi süsteemsel/organismi tasandil (Cevenini et al, 2010).cistanche แอ ม เว ย์Sellised lähenemisviisid sõltuvad paratamatult pöördeliste geenide, biokeemiliste radade ja vananemisprotsessiga seotud interaktsioonide tuvastamisest, samuti pärilike geneetiliste haiguste uurimisest, mille tulemuseks on enneaegne vananemine, ja füsioloogilised katsed, mille eesmärk on kalorite tarbimise ja kiiruse korrelatsioon. vananemisest. Raku- ja molekulaarbioloogia mängib võtmerolli organismide vananemise ajal toimuvate muutuste aluse paljastamisel ning paljusid olemasolevaid andmeid, eriti suure läbilaskevõimega uuringutest (de Magalhaes et al., 2009), hallatakse süsteemibioloogia kaudu. lähenemisviise, kus arvutuslik ja matemaatiline modelleerimine võiksid otsustavalt kaasa aidata vana vananemise probleemi mõistmisele (Hou et al., 2012). Järgmistes osades uurime mõningaid kõige kurikuulsamaid vananemisega seotud molekulaarseid, füsioloogilisi ja patoloogilisi muutusi, kuigi neid on veel palju ja selline kirjeldus võib olla kurjakuulutav.

Cistanche on vananemisvastane toime

(1) Molekulaarsed muutused

Ligikaudu 25-32 protsenti täiskasvanute eluea üldisest varieeruvusest võib olla tingitud geneetilisest varieerumisest, mistõttu on see kõrges eas ellujäämisel eriti oluline (Hjelmborg et al, 2006). Sellisena on tehtud märkimisväärseid jõupingutusi vananemise molekulaarsete mehhanismide selgitamiseks, otsides "allkirju", mida saab lõplikult seostada vananemisprotsessiga, ja paljud geenikesksed uuringud on tuvastanud geene, mille ekspressioon on vananevates rakkudes muutunud. Zhang, 2007). Tabelis 1 on välja toodud mõned kõige ilmekamad leiud vanusega seotud muutuste kohta molekulaarsel tasandil. Kuid need uuringud ei suuda ühemõtteliselt näidata, kas sellised muutused geeniekspressioonis on ainulaadsed ja põhjustavad vananemist või on need lihtsalt rakkude proliferatsiooni lakkamise mittespetsiifilised tagajärjed. Sellele keerukusele lisandub asjaolu, et loommudelitega tehtud uuringud võivad väga vähesel määral aidata kaasa meie arusaamisele inimeste vananemisest, kuna vananemisrajad on erinevate liikide rakkudes märkimisväärselt erinevad. Näiteks erinevalt inimese fibroblastidest ekspresseerivad hiire fibroblastid telomeraasi ja neil on väga pikad telomeerid (Greenberg et al, 1998; Kipling ja Cooke, 1990). Kultuuris läbivad hiire fibroblastid vananemise, mis ei sõltu telomeeride lühenemisest (Banito ja Lowe Scott, 2013; Sherr ja DePinho, 2000). Sama liigi sees võivad rakud oma vananemisradadel oluliselt erineda (Zhang, 2007). Näiteks inimese fibroblastid vananevad pärast piiratud arvu jagunemisi ja on tõestatud, et telomeraasi ekspressioon väldib seda vahistamist (Yamashita et al., 2012). Kuid inimese rinnanäärme epiteelirakud jõuavad kasvu peatamise olekusse, mis ei ole seotud telomeeride lühenemisega, vaid mida vahendab kasvajat pärssiv valk pl6 (Stampfer et al, 2013b). Pl6 tähtsust kasvu peatatud puhul demonstreeris nende rakkude immortaliseerimine lühikese juuksenõelaga RNA (shRNA) abil, mis oli suunatud pl6-le (Stampfer et al., 2013a). Seega viitavad need andmed tugevalt sellele, et vananemiseks on mitu teed (Zhang, 2007). Sellel genoomijärgsel ajastul võimaldavad oomika lähenemisviisid üksikasjalikult ja igakülgselt iseloomustada molekulaarseid muutusi vananemise ajal (da Costa et al2016). selliseid muutusi on võimalik seostada rakuliste ja füsioloogiliste protsessidega (Craig et al, 2015). Siiski tuleb märkida, et erinevad platvormid ja/või metoodikad, mille abil neid molekulaarseid muutusi hinnatakse, annavad sageli erinevaid tulemusi ja isegi erinevad nomenklatuurid võivad lõppjäreldusi mõjutada (da Costa et al., 2016). Sellest tulenevalt on ülimalt oluline luua standardiseeritud meetodid andmete kogumiseks ja analüüsimiseks ning vaatamata paljudele katsetele (Kohl et al., 2014; Sun jt, 2014; Weis, 2005; Zheng jt, 2015) seni ei suudetud universaalselt rakendada. Hiljutised tehnoloogilised edusammud, mida in-oomikas on uuritud, võimaldavad samaaegselt mõõta miljoneid biokeemilisi üksusi (Zierer et al., 2015). Reduktsionistlikud assotsiatsiooniuuringud on näidanud kõrget korrelatsiooni oomika andmete vahel vananemise ja vanusega seotud haiguste vahel. Üha ilmsemaks muutub, et vananemisprotsessile süsteemitasandil suunatud integreeritud võrgu- ja oomikaanalüüsid võivad anda teavet, mis varem oli kättesaamatu, nimelt radade kohta. kaasatud ja interaktsioonid peamiste sisemiste ja väliste tegurite ja muutujatega (Valdes et al..2013; Van Assche jt.2015; Zierer et al., 2015).

Oomika uurimise teine ​​oluline aspekt on see, et tarkvarapakette ja andmebaase uuendatakse pidevalt ning seetõttu ei tohiks uuringud lõppeda stabiilse valkude ja geenide loendiga, vaid pigem tuleks neid perioodiliselt uuesti läbi vaadata (Zhou et al., 2016). Esialgsed uuringud ei saa kasu mitte ainult uuest kommenteeritud teabest, vaid ka esialgsed algandmed võivad sisaldada varem teatamata ja väärtuslikke tulemusi, nagu ilmneb uuringutest, mis avalikustavad varem avaldatud andmete põhjal uusi järeldusi (Mann ja Edsinger, 2014; Matic et al., 2012). . Sellegipoolest puuduvad sellise põhjaliku kordusanalüüsi jaoks standardsed juhised, kuigi selle eesmärgi saavutamiseks on tehtud mõningaid jõupingutusi (Zhou et al, 2016) ja selliste strateegiate edukas rakendamine võib sisaldada potentsiaalseid võtmeavastusi vananemismehhanismi(de) mõistmisel. .

(2) Füsioloogilised muutused

Füsioloogilised muutused tekivad vananedes kõigis organsüsteemides. Südame väljund väheneb ja vererõhk tõuseb, mis põhjustab sageli arterioskleroosi. Degeneratiivsed muutused esinevad mitmes liigeses ja koos lihasmassi vähenemisega muutuvad eakatel liikumishäired (Boss ja Seegmiller, 1981). Sellest tulenevalt on arvukad uuringud keskendunud vanusega kaasnevatele füsioloogilistele muutustele ja kuigi kõigi loetlemine oleks heraklene ettevõtmine, on mõned silmapaistvamad tööd lühidalt loetletud tabelis 2.

Sellegipoolest tuleb selliseid leide kaaluda soolase teraga. Näiteks kuigi on kirjeldatud, et hüpodermaalse kihi atroofia ja vanuse vahel on positiivne korrelatsioon (Arking, 2006), tuleb rõhutada, et tegemist on piirkondliku muutusega, mis tavaliselt mõjutab nägu ja käte tagakülge. kuid mitte talje ja/või reied, mis võivad olla seotud kokkupuutega. Teine näide on mõnevõrra laialt levinud arvamus, et vanusega kaasneb ülemaailmne neuronite kadu. Tegelikult on neuronite koguarvu erinevus vanusevahemikus 20-90 aastat vähem kui 10 protsenti (Pakkenberg et al, 2003; Pannese, 2011), kuigi mõned morfoloogilised muutused toimuvad, näiteks märkimisväärne vähenemine. sünapside kadumise (Mostany et al., 2013), aksoni demüelinisatsiooni (Adamo, 2014) või dendriitide lülide kadumise (Dickstein et al., 2013) korral.

(3) Patoloogilised muutused

Mis on nime all? Vastupidiselt sellele, mida võiks oodata, on see küsimus oodatust tihedamalt seotud patoloogiliste vanusega seotud muutustega. Tegelikult ei ole patoloogilisi muutusi alati kergesti ja lihtsalt tuvastatav ning see, mis eristab neid "tavalistest" vanusega seotud muutustest, on seetõttu mõnevõrra raskesti mõistetav. Näiteks ilmnevad vananemisega kerged muutused neuroloogilistes funktsioonides, kuigi need ei sega oluliselt igapäevast tegevust, kui haigus ei sekku (Morris ja McManus, 1991). Siiski on vananevas ajus makroskoopilisi muutusi, mida täheldatakse peaaegu kõikjal, nagu näiteks ämblikulihase paksenemine, suurenenud vatsakeste maht ning erineva raskusastmega kortikaalne ja valgeaine atroofia (Donahue, 2012).

Lisaks tuleks mõningaid esitatud andmeid kriitiliselt hinnata.kui palju tsistanši võttaNäiteks Banks jt (2009) teatasid positiivsest korrelatsioonist puusaluumurdude esinemissageduse ja vanuse vahel menopausijärgses eas naiste seas, kuigi see pole meie arvates üllatav, arvestades, et liikumis-, koordinatsiooni- ja nägemiskahjustused suurenevad vanusega paratamatult oluliselt. mis põhjustab rohkem kukkumisi ja kokkupõrkeid, mis omakorda viivad lõpuks puusaluumurduni (nagu ka muudeni).

Järelikult ei ole enamik vanusega seotud patoloogilisi muutusi üksikute mõõtmiste, vaid pigem pideva vaatluse ja esinemissageduse aruannete tulemus. Tabelis 3 on loetletud mõned neist patoloogiliste vanusega seotud muutuste esinemissagedustest.

(4) Psühholoogilised muutused

Vananemispsühholoogia üle arutlemine viib paratamatult, ehkki nii kergelt, sotsioloogiliste kaalutlusteni (Tischler, 2013). Kuigi saab teha konkreetseid analüüse, nagu kognitiivsete puudujääkide ja unemustrite muutuste mõõtmine, on psühholoogilised vanusega seotud muutused tihedalt põimunud stressi dünaamika ja vananemise ajal toimetulekumehhanismidega. Teisisõnu, nagu kõnekalt väljendub isiklik side, "eakad peavad õppima vananema". Lääne ühiskonnad kipuvad eakate suhtes üles näitama vastakaid tundeid. Kuigi üldiselt hinnatakse, on popkultuur, mis on noortele suunatud, püüame säilitada oma nooremat olemust, kasutades laia valikut vanust edasilükkavaid kreeme ja vanemaid inimesi kujutades mõtleme sageli inimestele, kes on füüsiliselt ja/või vaimselt aeglasem ning telesaated vaidlevad selliste stereotüüpidega vähe vastu (Lee et al., 2007).mis on tsistanšSiiski on kindlaid muutusi, mida saame hinnata, näiteks funktsionaalses neuroanatoomias täheldatud muutused, mis kutsuvad esile muutusi kõnepruugis (Soros et al., 2011)? Tabelis 4 on loetletud mõned neist kvantifitseeritavatest variatsioonidest.

5. Vananemisteraapiad – ravida vananemist või surra?

Kas vananemine on haigus? Vananemine on protsess, mida iseloomustavad arvukad patoloogiad, mille kogusumma viib vältimatult surma ja selle bioloogiani homöostaasi kadumise ja molekulaarsete kahjustuste kuhjumise kaudu (Vijg ja de Grey, 2014). Kuid kui haigust määratletakse kui struktuuri või funktsiooni häiret või kõrvalekallet (Scully, 2004), siis vananemine ei ole kindlasti haigus, sest kõik kannatavad selle all, kuigi vananemine ja haigus kattuvad sageli. Seega nihkub küsimus selle poole, kas peaksime vananemist ravima? Arvamused lähevad lahku (nt (Aledo ja Blanco, 2015; Anton jt, 2005; Baars, 2012; Caplan, 2005; de Magalhaes, 2014; de Magalhaes, 2013; Viig ja de Grey, 2014)) ning tavaliselt kirjeldatud hirmud hõlmavad ka mure ülerahvastatuse ja ebavõrdsuse, tervishoiust tingitud majanduse kokkuvarisemise pärast ja idee, et vananemine on loomulik ja seda ei tohiks rikkuda (de Magalhaes, 2014; de Magalhaes, 2013). Elu pikendamise uuringute pooldajad väidavad, et vananemise ravimine ei ole teaduslikult ebausutav ja me võime varsti jõuda "pikaealisuse põgenemiskiiruseni" (de Grey, 2004), mis on meditsiini arengu etapp, mille tulemuseks on vananemisega seotud degeneratsiooni ja nende surma edasilükkamine. niivõrd, et hiljem on aega teha tõhusamaid ravimeetodeid otsivaid uuringuid (Vijg ja de Grey, 2014) ja vaidlustada teiste tekitatud häireid, märkides Malthuse ebaõnnestunud ennustusi ülerahvastatusest tingitud katastroofide kohta (Sethe ja de Magalhaes. 2013; Trewavas, 2002). Olenemata sellest, kus me seisame seoses üha pikema eluea poole püüdlemisega, ei ole lahkarvamusi vanusega seotud haiguste ja kaasuvate haiguste vastu võitlemise vajalikkuses (Longo et al, 2015). Sellegipoolest on vananemise vastu "ravimite" leidmine kindlasti isikliku veendumuse küsimus. Nagu järgmistes lõikudes üksikasjalikult kirjeldatud, on tehnoloogilised edusammud, mille eesmärk on ravida vananemist, nii nagu me raviksime haigusi, sisuliselt olematud, kuigi tehakse suuri jõupingutusi terve elu pikendamiseks, olenemata sellest, kas me sellega nõustume. või mitte. Uuringud on aga väga lapsekingades ja tee pikaealisuseni on veel pikk. Veelgi enam, arvestades vananemisprotsessi mitmefaktorilist olemust, ei ole tõenäoline, et vananemiseks tuleb hõbekuuli.

See artikkel on välja võetud Aging Res Rev. Autori käsikirjast; saadaval PMC-s 2018 07. juuni.