Vananemise kokkuvõte – teooriad, mehhanismid ja tulevikuväljavaated

Palun klõpsakeoscar.xiao@wecistanche.comrohkem informatsiooni

Abstraktne:Vastamine küsimusele, miks me vananeme, on võrdne vastamisega küsimusele, mis on elu ise. On lugematu arv teooriaid selle kohta, miks ja kuidas me vananeme, kuid kuni viimase ajani oli vananemise ja vananemise määratlus endiselt ebakindel. Siin võtame kokku erinevate vananemismudelite peamised vaated, pöörates erilist tähelepanu vananemisega kaasnevatele biokeemilistele protsessidele.

Kuigi vananemine on oma olemuselt keeruline, iseloomustavad seda arvukad muutused, mis toimuvad bioloogilise hierarhia erinevatel tasanditel. Seetõttu uurime mõningaid kõige olulisemaid muutusi, mis vananemise ajal toimuvad, ja lõpuks anname ülevaate esilekerkivate vananemisteraapiate hetkeseisust ja sellest, milline on selle uurimisvaldkonna tulevik.

Selle mitmemõõtmelise lähenemisviisi põhjal saab selgeks, et vaja on integreerivat lähenemisviisi, mis ühendab vananemisuuringud süsteemibioloogiaga ja suudab anda uudseid teadmisi selle kohta, kuidas ja miks me vananeme.

MärksõnadVananemine;Vananemine; Vananemisvastased teraapiad; Biokeemia; Bioloogia

1. Sissejuhatus

Vananemine on teema, mis on läbi ajaloo köitnud nii teadlasi kui filosoofe.puritaanid c-vitamiinPlatoni (428-347 eKr) jaoks jõudsid kauem elanud inimesed filosoofilise arusaamiseni surelikust elust, mis viib soovini mõista igavesi ideid ja tõdesid väljaspool surelikku maailma (Baars, 2012): "tarkuse ja enesekindluse järele tõelise veendumuse kohaselt on mees õnnelik, kui ta omandab need isegi vanaduse piiril” (Cary et al, 1852). Kuid võib-olla on kõige täpsem kirjeldus inimese ettekujutusest vananemise kohta Giacomo Leopardilt (1798-1837): "Vanadus on ülim kurjus, sest see jätab meid ilma kõigist naudingutest, jättes meile ainult isu nende järele. toob endaga kaasa kõik kannatused. Sellegipoolest kardame surma ja ihaldame vanadust" (Leopardi et al., 1905).

Lisateabe saamiseks klõpsake siin

Kõige laiemas tähenduses viitab vananemine vaid muutustele, mis toimuvad organismi eluea jooksul, kuigi nende toimumise kiirus on väga erinev (Kirkwood, 2005).

Järelikult hõlmab selline määratlus muutusi, mis ei pruugi olla kahjulikud, nagu kortsud ja juuste hallinemine inimestel, mis ei mõjuta inimese elujõulisust. Nagu Anton ja kaastöötajad ütlesid (Anton et al, 2005), on fenotüüp genotüübi ja välistegurite vahelise koostoime lõpptulemus:

Et eristada neid kahjutuid muutusi muutustest, mis põhjustavad suurenenud haigestumise, puude või surma riski, kipuvad biogerontoloogid vananemise kirjeldamisel kasutama täpsemat terminit - vananemine (Dollemore, 2002). Vananemine on seega kehaliste funktsioonide järkjärguline halvenemine aja jooksul ning inimese normaalset vananemist on seostatud paljude füsioloogiliste protsesside ja anatoomiliste struktuuride keerukuse vähenemisega (Goldberger et al.2002), sealhulgas vererõhuga (Kaplan et al., 2002). al., 1991), sammude intervallid (Hausdorff jt, 1997; terjer ja Deriaz, 2011), hingamistsüklid (Peng et al., 2002; Schumann jt, 2010) ja nägemine (Azemin et al., 2012), muu hulgas, nagu posturaalne dünaamika (Manor et al., 2010), mis lõppkokkuvõttes põhjustab viljakuse vähenemist ja suurenenud riski või suremust (Chesser, 2015; Lopez-Otin et al., 2013).mis on cistancheSiinkohal aga viitame ulatuslikumale terminile "vananemine" selle laialdase kasutamise tõttu kirjanduses. Kuigi vananemist võib defineerida kui iseorganiseeruvate süsteemide lagunemist ja vähenenud võimet kohaneda keskkonnaga (Vasto et al., 2010), on see siiski üsna keeruline bioloogiline protsess, mille reguleerimismehhanism(id) on vähe mõistetud. Vananemismehhanismide selgitamine on muutunud ootamatult keeruliseks. Kui gerontoloogid otsisid kunagi üht kõikehõlmavat teooriat, mis võiks seletada vananemist, nagu üks geen või immuunsüsteemi langus, siis nüüd avastavad nad, et mitmed protsessid, mis kombineerivad ja interakteeruvad mitmel tasandil, põhinevad vananemisprotsess (Dollemore, 2002; Guarente, 2014) Need protsessid ei toimu mitte ainult raku- ja molekulaarsel tasandil, vaid ka kudedes ja elundisüsteemides. Suhteliselt noor vananemise teadus on nüüdseks muutumas üha teadlikumaks biokeemilistest mehhanismidest, mis vananemist põhjustavad või sellele reageerivad (Yin ja Chen, 2005). Seetõttu seisavad gerontoloogiauuringud praegu keemia ja biokeemia alal, kuna need on vananemisprotsesside keskmes. Elusorganismide vanusega seotud muutuste jälgimiseks ja tuvastamiseks on käimas täiustatud analüütilised uuringud. Samal ajal annavad uued sünteetilise ja meditsiinilise keemia metoodikad väikeste molekulidega tööriistu keerukate bioloogiliste radade täielikuks selgitamiseks, aga ka potentsiaalseid eluiga pikendavaid ravimeid (Ostler, 2012). Kuid selleks, et paremini mõista, kuidas need võiksid aidata kaasa teadmiste laiendamisele vananemise mehhanismide kohta, on vaja uurida, millised on valitsevad teooriad selle kohta, miks ja kuidas me vananeme. Seega vaatame põhjalikult läbi ja hindame levinud vananemisteooriaid, keskendudes protsessi peamistele keemilistele, bioloogilistele, psühholoogilistele ja patoloogilistele aspektidele.sistancheArutelu erinevate vananemismudelite üle toob esile tungiva vajaduse kogu süsteemi hõlmavate lähenemisviiside järele, mis annaksid uue, integreeriva ülevaate vananemisuuringutest.

Cistanche on vananemisvastane toime

2. Vananemise teooriad ja kuidas need kujundavad vananemise määratlusi

Paljud laialt levinud teooriad vananemise põhjuste kohta on külluses. Üldiselt peavad nad seda programmeeritud arenduseks (Tower, 2015a), kuigi paljud ei nõustu ja arutelu jätkub (Blagosklonny, 2013; Goldsmith, 2014, 2012, 2013). 1990. aastaks püüdis Medvedev ratsionaalselt klassifitseerida arvukaid vananemisteooriaid, mis ületasid 300 (Medvedev, 1990). Vananemise põhjuseks on molekulaarne ristsidumine (Bjorksten, 1968), vabade radikaalide põhjustatud kahjustused (Harman, 1993), muutused immunoloogilistes funktsioonides (Effros, 2005), telomeeride lühenemine (Kruk et al., 1995) ja esinemine. vananemisgeenidest DNA-s (Warner et al, 1987). Viimasel ajal on aga üha enam aktsepteeritud ühtset teooriat, mis hõlmab geene, geneetiliste hooldus- ja remondisüsteemide toimivust, miljööd ja juhust (Rattan, 2006), mis toob esile vajaduse vananemisprotsessi süstemaatilise ja integreeriva analüüsi järele. Vananemise ja vananemisega seotud protsesside kohta tehtud suur hulk teadusuuringuid teeb peaaegu võimatuks väljatoodud vananemisteooriatest täieliku ülevaate andmise. Enamiku neist, kui mitte kõik, võib siiski liigitada kahte kategooriasse: veateooriad ja programmi hüpoteesid, mida uuritakse järgmistes osades. Vaadelda võib ka kolmandat kategooria-kombineeritud teooriat, mis sisaldab mõlema rühma teatud elemente (joonis 1). Selline kategoriseerimine on subjektiivne ja välja on pakutud teisigi (Baltes jt, 2012; de Magalhaes, 2005; Jin, 2010; Vina et al., 2007; Weinert ja Timiras, 2003). Seetõttu käsitletakse nende valdavate teooriate lühikirjeldust. Vaatamata teooriale on kõik aga suunatud ühele küsimusele: mis on vananemise põhjus? Olenemata tööhüpoteesist tuleb arvestada, et aluseks olev eeldus, et vananemisel on üksainus põhjus, ei pruugi olla õige. Veelgi enam, gerontoloogid peavad silmitsi seisma võimalusega, et vananemisel ei pruugi olla universaalset põhjust, mis kehtiks kõigi elusorganismide jaoks.

(1) Programmiteooriad

Programmeeritud vananemise teooriad, mida mõnikord nimetatakse aktiivse või adaptiivse vananemise teooriateks, viitavad sellele, et vanusega kaasneb tahtlik halvenemine, kuna piiratud eluiga toob kaasa evolutsioonilisi eeliseid (Goldsmith, 2012).

Programmeeritud vananemise üle on vaieldud palju aastaid ja mõned uuringud on seda hüpoteesi kinnitanud. Näiteks Unal et al. (201l) on väitnud, et on olemas mehhanismid, mis säilitavad vananevate diploidsete pärmirakkude eoste terviklikkuse. Nende mehhanismide kaudu näib, et vananevad diploidsed rakud, mis on indutseeritud eoste tekkeks, kaotavad kõik vanusega seotud kahjustused punktini, mis ei ole enam tuvastatavad, kuigi eeldus, et neid leide saab ekstrapoleerida kõrgematele organismidele, on seatud kahtluse alla (Bilinski et al. .,2012).

Siiski. Kuigi arengut ja morfogeneesi saab hõlpsasti mõista kui programmeeritud, kuna need on teatud fenotüübi tekitamiseks loodud molekulaarsete ja rakuliste sündmuste kindlaksmääratud jada lõpptulemus (Austad, 2004), peetakse vananemist enamasti lagunemiseks. Kui vananemine on tõepoolest programmeeritud, jäävad sellise programmi eesmärgid ebaselgeks. Mõned on väitnud, et vananemine võib kujutada endast altruistlikku plaani (Longo et al., 2005), kõrvaldades reproduktiivses eas isikud, kes konkureeriksid ressursside pärast, vältides ülerahvastumist ja edendades kohanemist põlvkondade jada (Kirkwood Thomas ja Melov). , 2011). Selle seisukoha toetajad rõhutavad, et organismide, nagu pärmseened, kärbsed ja hiired, vananemist reguleerivate biokeemiliste radade sarnasused koos tõenditega, mis on kooskõlas lõhe ja teiste organismide programmeeritud surmaga, viitavad võimalusele, et programmeeritud vananemine võib toimuda kõrgemad eukarüootid (Longo et al, 2005). Lisaks võib see plaan olla "vananevate geenide" tulemus (de Magalhaes, 2013). Sellegipoolest, kui see nii oleks, oleksid sellised mehhanismid kindlasti vastuvõtlikud inaktiveerimisele ja hoolimata paljudest geenimutatsioonidest on kirjeldatud eluiga pikendavate mutatsioonidena (Barbieri et al., 2003; Fontana jt, 2010; Friedman ja Johnson ,1988; Melendez et al., 2003), pole teatatud ühestki, mis kaotaks vananemisprotsessi (Kirkwood, 2011). Tuleb märkida, et mõnede mudelorganismide puhul on tõestatud, et geenid mängivad vananemisel keskset rolli. Tegelikult oli esimene kirjeldatud mutatsioon, mis andis Caenorhabditis elegans'i eluea märkimisväärse pikenemise, vanuse-Igeenis, mille tulemuseks oli selle organismi keskmise eluea pikenemine 65% ja maksimaalne eluiga 110%. Johnson, 1990). Sellest ajast alates on tuvastatud palju mutatsioone, mis põhjustavad C. elegansi eluea pikenemist, millest enamik hõlmab geene, mis on insuliini/IGF (insuliinitaolise kasvufaktori) raja komponentide homoloogid (Mattson, 2003), nimelt daf-2/daf-16(Kenyon, 2010) ja sir2.1 (Guarente ja Kenyon, 2000), mis huvitaval kombel on näidanud, et nende koostoime pikendab C. elegansi eluiga (Berdichevsky et al. ., 2006).

Peamiselt postmitootilistest rakkudest koosnev C. elegans on üks enim uuritud mudelorganisme. Elueaga päevadest mõne nädalani on täheldatud, et kaloripiirangu (CR) ja/või rahvarohketes tingimustes võib C.elegans siseneda alternatiivsele staasitaolisele arenguteele, mida nimetatakse daueriks (Riddle et al., 1981). ). See rada koosneb arengu seiskumisest, mis viib täiskasvanu faasi suurenemiseni (de Magalhaes, 2013; Kenyon et al., 1993; Melendez et al., 2003). See vahistamine viitab sellele, et vähemalt osaliselt on vananemine ja areng seotud C.elegans'i, aga ka teiste selgrootute puhul (Brakefield et al. 2005). Kuid lisaks piirangu tõsidusele (30-70 protsenti vähem kaloreid kui kontrollrühmas) sõltub C. elegansi eluea pikenemise määr paljudest teguritest, nimelt vanusest piirangu alguses (Weinert ja Timiras). , 2003). Kuigi selgrootud annavad pikaealisuse kohta mõningaid olulisi teadmisi, on need siiski kauged loomamudelid ega esinda tõenäoliselt inimese bioloogiat ega füsioloogiat.

Endokriinsüsteemi on peetud ka "aja näitamisse" kaasatuks, kuna hormoonide, nagu kasvuhormooni (GH) ja sellele vastava allavoolu sihtmärgiks oleva insuliinitaolise kasvufaktori I (IGF-1) tase väheneb vanusega, idee, et sellised muutused põhjustavad vananemist, on välja pakutud juba mõnikümmend aastat tagasi (Hammerman, 1987; Ho et al., 1987; Rudman, 1985) ja rottidel kasvuhormooni tootmise puudulikkust (funktsiooni kaotuse mutatsioonid Pits) {5}} lookus) on seostatud eluea pikenemise ja immuunse vananemise aeglustumisega (Flurkey et al 2001). Tänu sellele, et aju reguleerib endokriinsüsteemi, on neuroendokriinne vananemisteooria kujunenud peamiseks hormoonipõhiseks vananemise teooriaks (Finch, 2014; Meites, 2012) ning pole üllatav, et paljude vananemisvastaste toodete eesmärk on teatud hormoonide taseme taastamine vanematel inimestel (Elewa ja Zouboulis, 2014; Sah et al.. 2013). Mõned uuringud on toetanud ideed, et insuliini rada on seotud inimese pikaealisusega, kuna muteerunud Prop-Igene - hüpofüüsi transkriptsioonifaktoriga, mille mutatsioon põhjustab kääbuslikkust (Krzisnik et al., 2010) - inimesed võivad elada kauem ning GH ja IGF-iga patsiendid võivad elada kauem. -1 puudused on näidanud varajase vananemise märke, hoolimata sellest, et tegelikult elatakse kauem (Anisimov ja Bartke, 2013; Brownborg et al., 1996). Mõned on teinud ettepaneku, et selliseid mehhanisme saaks aktiveerida raku replikatsiooni vähendamise teel (Kushner, 2013) või et need võivad toimida antioksüdantide regulatsiooni alusel (Vitale et al., 2013). Olenemata mehhanismist, on nüüd selge, et varane oletus, et vananemisprotsessi juhivad vanusega kaasnevad hormonaalsed muutused, on põhjendamatu. Kui midagi, siis GH/IGF-1 signaalide vähenemine pikendab eluiga, mitte vastupidi (de Magalhaes, 2013) ja laiemalt võivad hormonaalsed muutused reguleerida vananemist arenguprogrammi kaudse tagajärjena. Diferentsiaalsest geeniekspressioonist ja hormonaalsetest muutustest põhjustatud keemiliste protsesside tasakaalustamatus võib kaasa aidata vananemisele, kuid siiani jäävad sellised väited spekulatsioonide valdkonda. Lisaks näivad paljude liikide puhul samades tingimustes täheldatud olulised eluea erinevused viitavat sellele, et vananemiseks ei ole eelnevalt kindlaks määratud ajakava. Seega võib teatud tingimustel olla võimalik eluiga pikendada või kärpida, mis viib hüpoteesini, et vananemine ei ole ettemääratud, vaid pigem kulumismehhanismi lõpptulemus.

ge teooriad

Evolutsioonibioloogid võivad väita, et vananemine tuleneb loodusliku valiku puudumisest paljunemisjärgses eluetapis (Johnson et al., 1999). Seega ei ole vananemine programmeeritud; selle asemel on hoolduse jaoks valiku puudumine (Medawar, 1952). Kuigi sellised vananemisteooriad on subjektiivselt ahvatlevad, kuna need annavad vananemise ravi, on kahjustuste kuhjumine spontaanne entroopiast tingitud protsess ja sellisena saab selle kineetikat geneetiliselt ja keskkonnaga muuta, mille tulemuseks on lai eluiga. me jälgime (Aledo ja Blanco, 2015).

Kahjude teooriate hulgas on valdav idee oksüdatiivsest kahjustusest (Harman, 1981). Reaktiivsed hapniku liigid (ROS) - osaliselt redutseeritud hapniku vaheühendid, mis võivad olla radikaalsed või mitteradikaalsed molekulid (Zelickson et al., 2013) - tekivad metabolismi käigus mitmete omavahel seotud reaktsioonide kaudu. (1)-(4) (Novo ja Parola, 2008) ning arvatakse, et need põhjustavad DNA, valgu ja lipiidide kumulatiivset kahjustust (Piedrafita jt 2015: Rinnerthaler et al., 2015; Thanan jt, 2014) ( Joon. 2) vaadeldud eluea jooksul(Freitas et al, 2013)(Joon. 3). Ligikaudu 2-3 protsenti neelatud hapnikust redutseeritakse keemiliselt üksikute elektronide lisamisega. Hapniku mittetäielik redutseerimine võib tekitada mitmesuguseid bioloogiliselt olulisi ROS-e, nagu vesinikperoksiid, anioonradikaali superoksiid ja hüdroksüülradikaal (Johnson et al. 1999). Elektronide transpordiahel mitokondrites, nikotiinamiidadeniindinukleotiidfosfaatoksüdaasid (NADPH oksüdaas) ja 5-lipoksügenaas kui kolm peamist ROS-i allikat elusrakkudes (Novo ja Parola, 2008). Mitmed uuringud on toonud esile suhteliselt juhuslikud molekulaarsed kahjustused, mida ROS põhjustab lipiididele (Shah et al., 2001), valkudele (Mishra et al., 2011) ja nukleiinhapetele (Dizdaroglu, 1992), ning on näidatud, et kokkupuude ROS-iga vallandab. spetsiifilised mehhanismid, mille eesmärk on nende mõju neutraliseerida (Silva et al., 2015).

1. Nelja elektroni redutseerimisreaktsioonid, mis moodustavad O2-st H2O

Lisaks on teada, et oksüdatiivne stress mõjutab nii translatsiooni kui ka valkude käivet (Vogel et al., 2011) ja on näidatud, et see aitab kontrollitud viisil kaasa rakkude signaaliülekandele (Cassina et al., 2000; Inoue jt, 2003; Sata et al. al, 1997). Eeldust, et vananemist võib põhjustada ROS, on täiendavalt kinnitanud uuringud, mis hõlmasid transgeenseid loomi antioksüdante kodeerivate geenide osas. Drosophila melanogasteri eluiga on pikenenud nii superoksiiddismutaasi (SOD) kui ka katalaasi, mõlema antioksüdantsete ensüümide (Orr ja Sohal, 1994; Tower, 2015b) üleekspressiooni tõttu ning sellist geenimodulatsiooni saab saavutada toiduga omastamise kaudu (Wang et al., 2015). Seevastu GPX1 (kodeerib glutatioonperoksidaasi), SOD1, SOD2 või SOD3 tõttu välja kukkunud hiirtel ei ilmnenud kiiresti vananevat fenotüüpi, mille tulemuseks olid normaalsed hiired (Ho et al, 1997) või loomad, kes aegusid lühikese aja jooksul südamepuudulikkus (Melov et al., 1998). See võib olla tingitud sellest, et nagu on näidatud C. elegansis, pikendab SOD üleekspressioon eluiga mitte O2 tõhustatud eemaldamise kaudu, vaid pikaealisust soodustavate transkriptsioonifaktorite aktiveerimise kaudu (Cabreiro et al., 2011).

See artikkel on välja võetud Aging Res Rev. Autori käsikirjast; saadaval PMC-s 2018 07. juuni.