Ülevaade levinud neurodegeneratiivsetest häiretest: praegused terapeutilised lähenemisviisid ja nanoteraapia potentsiaalne roll, 1. osa

Abstraktne:

Neurodegeneratiivseid häireid iseloomustab peamiselt neuronite kadu. Kõige levinumad neurodegeneratiivsed häired on Alzheimeri tõbi ja Parkinsoni tõbi.

Neurodegeneratiivne haigus on haigus, mis mõjutab tõsiselt eakate füüsilist ja vaimset tervist. Selle peamised ilmingud on ajufunktsiooni järkjärguline langus ja mälukaotus. Kuigi neurodegeneratiivne haigus on väga kohutav haigus, ei tohiks me olla kinnisideeks selle negatiivsetest mõjudest, vaid peaksime aktiivselt uurima, kuidas seda haigust ennetada ja ravida.

Mälu ja neurodegeneratiivse haiguse vaheline seos on väga tihe. Kui neurodegeneratiivne haigus esineb, kahjustatakse patsiendi aju erineval määral. See kahju ei mõjuta mitte ainult patsiendi füüsilist tervist, vaid mõjutab ka patsiendi kognitiivseid võimeid ja mälu. Seetõttu on aju tervise kaitsmine meie peamine prioriteet neurodegeneratiivsete haigustega võitlemisel.

Niisiis, kuidas kaitsta aju tervist? Siin on mõned soovitused.

1. Jätkake treenimist: Õige treening võib soodustada vereringet, suurendada organismi immuunsust ja vastupidavust, aidata aeglustada neurodegeneratiivsete haiguste arengut ja vähendada haigestumise riski.

2. Tervisliku toitumise säilitamine: Tervisliku toidu söömine võib pakkuda ajule piisavat toitumist, mis aitab aeglustada neurodegeneratiivsete haiguste arengut. Pöörake tähelepanu rasva ja suhkru tarbimisele toidus ning vältige ülesöömist.

3. Säilitage sotsiaalsed tegevused: regulaarne osalemine sotsiaalsetes tegevustes võib edendada ajutegevust ja aeglustada neurodegeneratiivsete haiguste arengut.

4. Aktiivne õppimine: õppimise entusiasmi säilitamine võib stimuleerida aju elujõudu ja aeglustada neurodegeneratiivsete haiguste arengut.

Lühidalt öeldes peaksime neurodegeneratiivsetele haigustele suhtuma positiivselt, selle asemel, et anda järele nende negatiivsetele mõjudele. Ainult positiivset suhtumist säilitades saame tõhusalt ennetada ja ravida neurodegeneratiivseid haigusi ning hoida oma aju terve ja elujõulisena. On näha, et peame mälu parandama. Cistanche võib märkimisväärselt parandada mälu, kuna Cistanche'il on antioksüdantne, põletikuvastane ja vananemisvastane toime, mis võib aidata vähendada oksüdatsiooni ja põletikulisi reaktsioone ajus, kaitstes seeläbi närvisüsteemi tervist. Lisaks võib Cistanche soodustada ka närvirakkude kasvu ja paranemist, parandades seeläbi närvivõrkude ühenduvust ja funktsiooni. Need mõjud võivad aidata parandada mälu, õppimisvõimet ja mõtlemiskiirust ning võivad samuti ära hoida kognitiivse düsfunktsiooni ja neurodegeneratiivsete haiguste teket.

Klõpsake käsul Tea lühiajalist mälu, kuidas parandada

Kuigi praegu on neurodegeneratiivsete häirete raviks heaks kiidetud mitmeid ravimeid, aitab enamik neist ainult kaasnevate sümptomite korral.

Patogeneesile suunatud ravimeetodite puudumine on peamiselt tingitud hematoentsefaalbarjääri (BBB) ​​piiravast mõjust, mis hoiab peaaegu 99% kõigist "võõrainetest" ajust eemal.

Alates nende avastamisest on nanoosakesi edukalt kasutatud sihipäraselt paljudesse organitesse, sealhulgas ajju. Selles ülevaates kirjeldatakse lühidalt Alzheimeri tõve, Parkinsoni tõve ja amüotroofse lateraalskleroosi patofüsioloogiat ning nende praegusi ravimeetodeid.

Seejärel tõstame esile ajuravimite kohaletoimetamise peamised väljakutsed, millele järgneb nanoteraapia roll erinevate neuroloogiliste häirete diagnoosimisel ja ravis.

Märksõnad: nanoosakesed; neurodegeneratiivne häire; neurogenees; Alzheimeri tõbi; Parkinsoni tõbi; hematoentsefaalbarjäär; amüotroofne lateraalskleroos.

1. Sissejuhatus

Neurodegeneratsioon on tuvastatud kui pöördeline patofüsioloogiline muutus enamikes ajuga seotud häiretes [1]. Hoolimata kaasaegse teaduse lakkamatutest jõupingutustest meditsiinilise või kirurgilise lahenduse loomiseks, ei ole tulemus olnud soodne.

Neurodegeneratiivsed häired (ND), nagu Alzheimeri tõbi ja dementsus, on enamiku eakate inimeste kliiniline probleem [2,3]. Väga tõhus hematoentsefaalbarjäär (BBB) ​​on jätkuvalt tõeline takistus ND-de edukale ravile.

Hoolimata mitmetest edusammudest, mida on demonstreeritud operatsioonide ja väga vältivate tehnikatega, on nende kliiniline aktsepteeritavus piiratud, kuna nende pikaajalise kasu pärast on muret ajubarjääri võimaliku kahjustuse tõttu.

Sobiva alternatiivina neurodegeneratsiooni peatamiseks või tagasipööramiseks on paljudel juhtudel välja pakutud ja demonstreeritud nanoterapeutikumid, mis võivad ületada BBB-d (barjääri kahjustamata) [4, 5]. Nanoterapeutiline kasutamine on muutumas üha populaarsemaks tänu mitmetele eelistele võrreldes tavapäraste ravimvormidega [6].

Vaatamata sellele suurele edule on optimaalsete tulemuste tagamiseks vaja nanoteraapiat täiustada. Selles ülevaates kirjeldame algselt peamiste ND-de patofüsioloogiat ja nende praeguseid juhtimisstrateegiaid.

Arutame ka BBB rolli ja muid väljakutseid ajule suunatud ravimite kohaletoimetamisel. Lisaks vaatleme nanoteraapiate potentsiaalset rolli võitluses neurodegeneratsiooni vastu. Lõpuks arutame läbimurdeid ja praegusi leide nanoteraapias, et hallata ND-sid ja pakkuda perspektiive tulevasteks rakendusteks.

2. Neurodegeneratiivsed häired (ND)

Neuronid on inimaju õiges toimimises kesksel kohal, kuna neil on suhtluses oluline roll [7,8]. Enamik neuroneid pärineb ajust; neuronaarid esinevad aga kõikjal kehas [9,10].

Lapsepõlves toodavad närvi tüvirakud enamikku neuroneid, mille arv täiskasvanueas oluliselt väheneb [11]. Kuigi neuronid ei ole surematud, on neuronite, neuronite struktuuri ja/või nende funktsioonide järkjärguline kadu, mida nimetatakse neurodegeneratsiooniks. keskse tähtsusega mitmete ajuhäirete patofüsioloogias [12] ja on ka suur terviseprobleem.

Neurodegeneratsioon on seotud sünapsi ja närvivõrgu düsfunktsiooniga ning füsiokeemiliselt muudetud valkude variantide ladestumisega ajus (joonis 1) [13–16].

Haigusi, mille tunnusjooneks on neurodegeneratsioon, nimetatakse ühiselt ND-deks [17,18]. Kõige levinumate ND-de hulka kuuluvad Alzheimeri tõbi, Parkinsoni tõbi, prioontõbi, amüotroofiline lateraalskleroos, motoorsete neuronite haigus, Huntingtoni tõbi, seljaaju lihasatroofia ja spinotserebellaarne ataksia [17,18]. 19–21].

Joonis 1. Neurodegeneratsiooni kognitiivse languse tee. Amüloid-beeta (A) monomeerid koonduvad kokku, moodustades variantstruktuuride oligomeere. Seejärel agregeeruvad oligomeerid A-kiudude moodustamiseks, mis lähevad valesti, moodustades A-naastud. Naastude moodustumine kutsub esile põletikulise reaktsiooni Joonis 1. Neurodegeneratsiooni kognitiivse languse tee.

Amüloid-beeta (A) monomeerid koonduvad kokku, moodustades variantstruktuuride oligomeere. Seejärel agregeeruvad oligomeerid A-kiudude moodustamiseks, mis lähevad valesti, moodustades A-naastud.

Naastude moodustumine kutsub esile põletikulise reaktsiooni, mis hõlmab tau agregaatide moodustumist, mis viib tervete neuronite muundumiseni haigestunud neuroniteks.

Haigemate neuronite esinemine käivitab uue põletikulise reaktsiooni, mis põhjustab rohkem neuronite kadu ja sellele järgnevat ajufunktsiooni kaotust ja kognitiivset langust.

Neurodegeneratiivsed häired mõjutavad miljoneid inimesi kogu maailmas. Kuigi vanus on kõigi ND-de arengut kõige enam soodustav riskitegur, näitavad hiljutised leiud, et indiviidi geneetilise ülesehituse ja keskkonnategurite kombinatsioon võib ND-de riski samaväärselt kaasa aidata. Lisaks, vaatamata spetsiifiliste geenide ekspressioonile (indiviidis), mis vastutavad ND-de eest [22], sõltuvad neurodegeneratsiooni aeg ja ulatus suuresti nende vahetust keskkonnast [23, 24].

Hiljutised uuringud näitavad, et mitu patoloogiat võivad rõhutada ühte neurodegeneratiivset häiret [25–28]. Seega võivad ND-d olla väga tõsised või teatud juhtudel isegi eluohtlikud; kuid see sõltub ainult haiguse tüübist ja staadiumist.

Kuna aju kontrollib mitmeid keha funktsioonide aspekte, mõjutavad neurodegeneratiivsed haigused inimese funktsioneerimise mitmeid tahke ja piiravad võimet täita nii põhilisi (nt kõne, liikumine, stabiilsus ja tasakaal) kui ka keerulisi ülesandeid (nt põie- ja soolefunktsioonid ning kognitiivsed võimed).

Enamik ND-sid kulgeb ilma remissioonita, samas kui mõnel juhul on ravi suunatud sümptomite leevendamisele, valu leevendamisele, kui see on olemas, ja/või tasakaalu ja liikuvuse taastamisele. Järgmistes osades käsitleme lühidalt mõningaid levinumaid ND-sid.

2.1. Alzheimeri tõbi (AD)

Hiljutised Alzheimeri tõve patofüsioloogia uuringud on näidanud, et amüloid-beeta (A) ja tau valkude akumuleerumine on AD progresseerumisel kesksel kohal [29, 30].

A-d sisaldavate naastude moodustumist ajus, mis on seotud hüperfosforüülitud tau-st koosnevate neurofibrillaarsete tangidega (NFT), on tuvastatud AD klassikalise tunnusena [31–33].

Naastude moodustumine häirib hipokampuse vooluringi, mis põhjustab lühiajalise mälu halva konsolideerimise pikaajalisteks jälgedeks [34]. AD korral esineb ulatuslik neuronaalne kadu, vigased sünaptilised ühendused ja ajufunktsioonide, sealhulgas mälu jaoks vajalike oluliste neurotransmitterisüsteemide kahjustus. Seega on varases staadiumis AD kõige levinum kliiniline sümptom selektiivne mälukahjustus.

Lisaks on sageli mõjutatud ka hipokampus ja mediaalsed temporaalsagarast sõltuvad funktsioonid, nagu deklaratiivne episoodiline mälu. Lõpuks on täidesaatva funktsiooni kahjustus, otsustusvõime ja probleemide lahendamine täiendavad kliinilised ilmingud ja ilmnevad tavaliselt varakult [35].

2.2. Parkinsoni tõbi (PD)

Parkinsoni tõbi on progresseeruv neuroloogiline häire, mis põhjustab värinaid, lihaste jäikust, ebakindlat kõndimist ning tasakaalu- ja koordinatsiooniraskusi. Nii geneetilised kui ka mitte-geneetilised stiimulid põhjustavad PD.

Vanust peetakse PD esmaseks riskiteguriks [36,37]. Lisaks on teada, et mitmed muud tegurid, nagu liigne kofeiini tarbimine, suitsetamine ja kokkupuude keskkonnatoksiinidega, moduleerivad PD väljakujunemise riski [38], kuigi täpne mehhanism jääb ebaselgeks [39–41]. PD patofüsioloogia hõlmab peamiselt eesmise ajukoore atroofiat ja ventrikulaarset laienemist.

Kõige iseloomulikum PD ajus täheldatud morfoloogiline muutus on aga pigmentatsiooni kadu locuscoeruleus'es ja substantia nigra pars compacta's (SNpc), mis tuleneb dopamiinergiliste (DA) neuromelaniini sisaldavate neuronite surmast [42].

PD korral põhjustab see märkimisväärne rakkude kadu nigrostriataalse raja düsfunktsiooni, mis kulmineerub dopamiini kontsentratsiooni vähenemisega juttkehas ja sellest tulenevalt ka kardinaalsete motoorsete sümptomitega [42].

Rakkude kadu erinevates piirkondades, sealhulgas Meynerti tuum basalis, raphe tuumad, locus coeruleus, pedunculopontine tuum, vagusnärvi dorsaalne motoorne tuum, hüpotalamus ja haistmispirn, põhjustavad PD mittemotoorseid sümptomeid. 43].

On kindlaks tehtud, et PD haiguse progresseerumisel mängivad võtmerolli mitmed mehhanismid, mille hulka kuuluvad -sünukleiini väärvoltimine ja agregatsioon, mitokondriaalne düsfunktsioon, düsfunktsionaalsed valgu kliirensisüsteemid, ubikvitiini-proteasoomi süsteem ja autofagia-lüsosoomisüsteem ning neuropõletik [37,42, 44].

Mikroskoopiliselt iseloomustavad PD Lewy kehad (ebanormaalsed tsütoplasmaatilised ladestused, mis on valgu sünukleiini suhtes immunoreaktiivsed) neuronaalsetes rakukehades koos düstroofsete neuriitide (Lewy neuriitidega) olemasolu [36, 45].

Lewy kehad võivad fosforüülida ja levida teistesse kesknärvisüsteemi piirkondadesse. Sarnaselt AD-ga esineb valkude väärvoltimist ka PD-s [45] ja valk, mis on tavaliselt valesti volditud, on tau valk. Tau valgu ebanormaalne hüperfosforüülimine põhjustab NFT moodustumist. PD patsientide alarühmas on laialt levinud NFT naastud ja amüloid-beeta naastud [46].

2.3. Amüotroofiline lateraalskleroos (ALS)

ALS, mida sagedamini nimetatakse motoorsete neuronite haiguseks või Lou Gehrigi tõveks, on närvirakkude ja seljaaju progresseeruv haigus, mille tagajärjeks on lihasnõrkus ja halvatus [47,48]. ALS-i korral halvenevad motoorsed neuronid järk-järgult enne nende surma [49].

Kui motoorsed neuronid on kahjustatud või surnud, ei edastata enam signaale, mida tuleks ajju saata. Kuigi ALS-iga on seostatud üle 30 erineva geeni, moodustavad mutatsioonid neljas peamises geenis (C9orf72, TARDBP, SOD1 ja FUS) enam kui 70% ALS-i juhtudest [49].

Need neli geeni kodeerivad valke, mis on seotud peamiste motoorse funktsiooni aspektidega, nagu DNA parandamine, homöostaas, mitokondriaalne funktsioon ja gliiarakkude funktsioon. Arvatakse, et nende kahjustatud funktsioonide kombinatsioon aitab kaasa ALS-i korral täheldatud motoorsete neuronite degeneratsioonile. Intraneuronaalsete valguagregaatide kogunemine on ALS-i patoloogiline tunnus.

Enamikul ALS-i patsientidel täheldatud kõige rikkalikum valk on TAR DNA-d siduv valk; aga agregaate võivad moodustada ka muud valgud, nagu superoksiiddismutaas{0}}ja neurofilament [50,51]. Sellegipoolest on ebaselge, kas valguagregaadid või valgukompleksid eelnevad neuronite kahjustusele või vastupidi.

3. Praegused terapeutilised lähenemisviisid ND raviks

Neurodegeneratiivsete häirete ravi on sageli haigusspetsiifiline. Praegu aktsepteeritakse mitmeid ravimeetodeid, mis on suunatud haiguse patogeneesile või püüavad kogetud sümptomeid parandada. Selles ülevaates käsitleme praegu praktikas peamiste ND-de raviks kasutatavaid terapeutilisi lähenemisviise (tabel 1).

3.1. AD terapeutilised lähenemisviisid

AD haldamise terapeutilised lähenemisviisid keskenduvad peamiselt haiguse progresseerumise erinevatele radadele. Praegu on USA FDA poolt AD raviks heaks kiidetud kolm ravimite klassi, millest igaüks on allpool kirjeldatud.

3.1.1. Antikehasid sihtivad amüloid-beeta (A) naastud

Aducanumab (Aduhelm) on esimene haigust modifitseeriv ravim, mis on heaks kiidetud AD-patsientide jaoks ja kiideti heaks 2021. aasta juunis [52]. Seda manustatakse intravenoosse (IV) infusioonina ligikaudu ühe tunni järel iga nelja nädala järel.

Aducanumab on aju ekstratsellulaarsete A-naastude suhtes spetsiifiline IgG1 monoklonaalne antikeha, mis seondub ja aitab naastude puhastamisel [52,53]. Kuigi tinglikult heaks kiidetud, näitavad aduktanumabi kliinilised andmed A-naastude koormuse vähenemist, kuid sellel puudub seos patsientide kognitiivse funktsiooni paranemisega.

Ikka kogutakse rohkem kliinilisi andmeid, et saada veenvaid tõendeid selle kohta, kas ravim aitab kognitiivseid funktsioone. Kuid aducanumabhade heakskiit tekitas elevust ka AD-patsientides ja huvikaitserühmades. Lisaks sellele, et see on esimene ravimeetod, mille eesmärk on haiguse patoloogia muutmine, usuvad nad, et see loob varsti võimalusi sarnaste ravimeetodite jaoks.

Erinevate bioaktiivsete molekulidega (st sekretaasi inhibiitorid ja terapeutilised antikehad) on läbi viidud mitmeid kliinilisi uuringuid, kuid enamik neist on praeguseks lõppenud. Mõned A-sihtivad antikehad – AAB-003, MEDI1814, RO7126209 ja SAR228810-on läbinud kliinilise uuringu I faasi. Kuigi aducanumab on läbinud kliinilise uuringu III faasi, on see spetsiifiline ka A agregatsiooni suhtes.

Samamoodi on tau või TREM 2 spetsiifilised antikehad, st BIIB076, bepranemab, JNJ-63733657, läbinud kliinilise uuringu I faasi, samas kui gosuranemab on kliinilise uuringu 2. faasis [54]. Seega võib täiendav antikehapõhine sihtravim saada peagi FDA heakskiidu AD raviks.

For more information:1950477648nn@gmail.com