Heteroloogiline AZD1222 praimimis- ja BNT162b2 võimendusrežiim tekitab tõhusamalt neutraliseerivaid antikehi, kuid mitte mälu T-rakke, kui homoloogne BNT162b2 režiim
Aug 07, 2023
abstraktne
Taust: COVID-i kontrollimiseks tõhusate režiimide loomiseks on vaja SARS-CoV-2-spetsiifiliste immuunvastuste võrdlevaid analüüse, mis on esile kutsutud erinevate esmase võimendusrežiimide abil. Meetod: Selles perspektiivses vaatluses käsitlevas uuringus, spike-spetsiifiline immunoglobuliin G (IgG) ja neutraliseerivad antikehad (NAB), lisaks spikrispetsiifiliste T-raku vastustega vanuse sobitatud rühmades homoloogse BNT162B2/BNT162B2 või AZD122/AZD122 vaktsookos. Hinnati BNT162b2 vaktsineerimist ja eelnevat metsiktüüpi SARS-CoV-2 nakkust/vaktsineerimist. Tulemused: Maksimaalne immuunvastus saavutati pärast teist vaktsiiniannust varem vaktsineerimata rühmades ja pärast esimest annust eelneva infektsiooni/vaktsineerimise rühmas. Anti-spike IgG ja nAb tiitrid olid oluliselt kõrgemad AZD1222/BNT162b2 vaktsineerimise ja eelneva nakatumise/vaktsineerimise rühmades kui BNT162b2/BNT162b2 või AZD1222/AZD1222 rühmades. Interferoon-c-d tootvate CD4 pluss T-rakkude esinemissagedus oli aga kõrgeim BNT162b2/BNT162b2 vaktsineerimise rühmas. Sarnaseid tulemusi täheldati ka polüfunktsionaalsete T-rakkude analüüsimisel. Kui analüüsiti nAb ja CD4 pluss T-raku vastuseid Delta variandi vastu, näitas eelnev nakatumise/vaktsineerimise rühm kõrgemaid vastuseid kui teiste homoloogsete või heteroloogsete vaktsineerimisrežiimide rühmad. Järeldus: nAb-d kutsutakse tõhusalt esile heteroloogse AZD1222/BNT162b2 vaktsineerimisega, aga ka eelneva nakatumise/vaktsineerimisega, samas kui spike-spetsiifilised CD4 pluss T-raku vastused kutsutakse esile tõhusalt homoloogse BNT162b2 vaktsineerimisega. Variante tuvastav immuunsus luuakse tõhusamalt eelneva nakatumise/- vaktsineerimisega kui teised homoloogsed või heteroloogsed vaktsineerimisrežiimid.
cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi
1. Sissejuhatus
Raske ägeda respiratoorse sündroomi koroonaviirus 2 (SARS-CoV-2) on maailmas levinud alates selle esilekerkimisest 2019. aasta detsembris ning 2019. aasta koroonaviirushaiguse (COVID-19) vastaste tõhusate vaktsiinide väljatöötamist on kiirendatud [1 ]. Ettevõtmise edu saavutati suhteliselt kiiresti ja mitmed vaktsiinid, mis kasutasid vaktsiini antigeenina spike (S) valku, näitasid edukalt ohutust ja tõhusust sümptomaatilise COVID-i ärahoidmisel-19. Täpsemalt kiideti algselt heaks mRNA-põhine vaktsiin BNT162b2 (Comirnaty, Pfifizer-BioNTech) ja adenoviiruse vektoripõhine vaktsiin AZD1222 (Vaxzevria, AstraZeneca) ja neid manustati laialdaselt kaheannuselise esmase võimendusrežiimina. Kahel BNT162b2 annusel oli 95-protsendiline (95-protsendiline usaldusvahemik [CI], 90–98 protsenti) efektiivsus sümptomaatilise COVID-i vastu-19 [2] ja kahel AZD1222 annusel oli 70-protsendiline (95-protsendiline usaldusvahemik, 55–81). protsenti ) efektiivsus [3]. Huvitaval kombel pälvisid litsentseeritud COVID{31}} vaktsiinide heteroloogsed esmased võimendusrežiimid märkimisväärset huvi ja neid alustati hiljem mitmes riigis, hoolimata ebapiisavast immunogeensuse ja ohutuse andmetest. AZD1222-ga esmavaktsineeritud isikutel kordusannusena manustatud BNT162b2 kutsus esile tugevad S-spetsiifilise immunoglobuliini G (IgG) antikeha (Ab) tiitrid, neutraliseerivate antikehade (nAb) vastused ja interferoon-c pluss (IFN-c pluss) T-rakud [4 ,5]. Siiski on vähestes uuringutes hinnatud heteroloogse AZD1222/BNT162b2 vaktsineerimise efektiivsust võrreldes homoloogse BNT162b2/BNT162b2 vaktsineerimisega [6–8] ja nendes uuringutes puudus S-spetsiifiliste T-rakkude vastuste põhjalik hindamine. Sellest tulenevalt jääb ebaselgeks, kas heteroloogne AZD1222 / BNT162b2 vaktsineerimine põhjustab tugevaid ristvariandi nAb või T-raku vastuseid. Teist näidet heteroloogsest priming-boostimisest võib näha isikutel, kes olid nakatunud SARS-CoV{58}} ja hiljem vaktsineeritud viiruse vastu. Mitmed uuringud näitasid, et eelnevalt nakatunud ja vaktsineeritud isikutel tuvastatakse spetsiifilise seondumise Ab ja nAb tasemed kõrgel tasemel, kuigi võrdlusanalüüse ei tehtud [9, 10]. Varasema SARS-CoV-2 infektsiooniga tervishoiutöötajatel on vastusena ühekordsele mRNA vaktsiiniannusele kõrgemad Ab tiitrid kui neil, kes ei olnud varem nakatunud [11]. Veelgi enam, eelneva infektsiooniga isikutel ilmnevad pärast esmase annuse manustamist ilma võimendusdoosita suurenenud S-spetsiifilised T-raku vastused ja Ab-sekreteerivad B-rakkude vastused [12]. Käesolevas uuringus uurisime põhjalikult homoloogsete ja heteroloogsete esmase võimendusrežiimide humoraalset ja rakulist immunogeensust prospektiivses vaatlusrühmas S-spetsiifilise seondumise Ab, nAb ja S-spetsiifilise CD4 pluss T-raku vastuste kõrvuti võrdlustega. . Samuti hindasime immunoloogilisi tulemusi osalejatel, kes olid nakatunud metsiktüüpi SARS-CoV-2-ga ja said COVID-19-vaktsiine, et teha kindlaks, kas eelnev nakatumine ja vaktsineerimine kutsuvad esile tõhusalt immuunvastuse Delta variandi vastu.
Tistanche kasulikud omadused meestele - tugevdavad immuunsüsteemi
2. Meetodid
2.1. Uuringu ülesehitus
2021. aasta märtsis loodi mitmekeskuseline tulevane kohort, et uurida immuunvastuseid COVID{1}} vaktsineerimisele. Selle rühma osalejad värvati vabatahtlikult tervishoiutöötajate hulka ja algselt kavandati neile kaks annust BNT162b2 3-nädalase intervalliga või AZD1222 12-nädalase intervalliga. Kuid osa AZD1222-ga esmavaktsineeritud inimesi sai 2021. aasta maist juunini BNT162b2 revaktsineerimisdoosi ja nad kaasati AZD1222/BNT162b2 vaktsineerimisrühma. Kohordis osalenute hulgas olid need, kellel oli varem metsiktüüpi SARSCoV-2 infektsioon ja kes said BNT162b2 või AZD1222, varasema nakatumise/vaktsineerimise rühma. Kõik selles uuringus analüüsitud vaktsiini saajad olid rühmades vanuses. Kõigilt kohorti osalejatelt koguti perifeersed vereproovid igal ajahetkel (T): enne ja 3 nädalat pärast esimest vaktsiiniannust (vastavalt T1 ja T2), 5 nädalat pärast esimest BNT162b2 annust või 11 nädalat pärast esimest vaktsiiniannust. AZD1222 annus (T3) ja 14 nädalat pärast esimest vaktsiiniannust (T4). Uuringuprotokolli skemaatiline esitus on toodud joonisel 1. Võrdluseks saadi SARSCoV-2 Delta variandiga nakatunud vaktsineerimata patsientidelt taastumisproovid, mida kinnitas reaalajas pöördtranskriptsiooni polümeraasi ahelreaktsioon, kasutades Seegene Allplex { {38}}nCoV analüüsi komplekt (Seegene, Korea) ja Illumina BTSeq SARS-CoV-2 kogu genoomi järjestuskomplekt (Celemics Inc, Korea) MiSeq sekvenseril (150-bp paarisotsa režiim); Illumina, San Diego, CA, USA). BTseqi kaudu saadud baasjärjestust võrreldi NCBI võrdlusjärjestusega NC_045512.2, kasutades Delta variandi kinnitamiseks tarkvara IGV 2.10. Uuringu kiitsid heaks iga osaleva instituudi institutsionaalsed hindamisnõukogud ja see viidi läbi Helsingi deklaratsiooni põhimõtete kohaselt. Kõik osalejad andsid enne registreerumist kirjaliku teadliku nõusoleku.
2.2. Uuringus osalejad
See kohort koosnes 22 osalejast, kes said homoloogse BNT162b2/BNT162b2 vaktsineerimise (keskmine vanus 38.0 aastat; 31,8 protsenti mehi), 20 osalejat, kes said homoloogse AZD1222/AZD1222 vaktsineerimise (keskmine vanus, 39,8 protsenti mehed); ja 9 osalejat, kes said heteroloogset AZD1222/BNT162b2 vaktsineerimist (keskmine vanus 38,2 aastat; 33,3 protsenti mehi). 11 osalejast, kellel oli varem metsiktüüpi SARS-CoV-2 infektsioon (keskmine vanus 38,5 aastat; 27,3 protsenti mehi), vaktsineeriti 2 ja 9 vastavalt BNT162b2/BNT162b2 ja AZD1222/AZD1222-ga. Erinevate vaktsineeritud rühmade demograafilised andmed on esitatud täiendavas tabelis 2. Kõigil osalejatel, kellel oli varem metsiktüüpi SARS-CoV{43}} infektsioon, esines asümptomaatiline või kerge COVID{44}} ja 3 neist põdes kopsupõletikku. Mediaanaeg COVID-19 kinnitamisest kuni esimese vaktsineerimiseni oli 121,5 (kvartiilidevaheline vahemik [IQR], 102,3–252,5) päeva. Varasema metsiktüüpi SARS-CoV-2 nakkuse ja vaktsineerimisega osalejate demograafilised andmed on esitatud täiendavas tabelis 1. Taastumisproovid võeti 17 patsiendilt (keskmine vanus 53 aastat; 52,9 protsenti mehi), kes olid nakatunud SARS-i. -CoV-2 Delta variant ja hospitaliseeriti mõõduka kuni kriitilise COVID-19 tõttu (mõõdukas, 17,6 protsenti; raske, 35,3 protsenti; kriitiliselt haige, 47,1 protsenti). Keskmine aeg COVID{70}}seotud sümptomite ilmnemisest proovide võtmiseni oli 24 (IQR, 22–32) päeva. SARS-CoV-2 Delta taastumisperioodil osalejate demograafilised andmed on esitatud täiendavates tabelis 2 ja tabelis 3.
2.3. Siduvad antikehad
SARS-CoV-2 S-spetsiifilisi seonduvaid Ab-sid analüüsiti kaubandusliku immuunanalüüsi abil. Elecsys anti-S valgu test (Roche Diagnostics, Saksamaa) on elektrokemoluminestsents-immunoanalüüs, mida kasutatakse SARS-CoV-2 S-spetsiifiliste antikehade tuvastamiseks Cobas e411 analüsaatoril (Roche Diagnostics, Saksamaa) mõõtmisvahemikuga { {8}},4 U/mL kuni 25{25}} U/mL (kuni 2500 U/mL pardal oleva 1:10 lahjendusega ja kuni 12 500 U/mL pardal oleva 1:50 lahjendusega). S-valgu rekombinantset retseptorit siduvat domeeni kasutati topeltantigeenikihi põhimõttel. Reagendis olevad antigeenid hõivavad valdavalt SARSCoV-2-vastaseid IgG-d. Varasemate SARS-CoV-2 nakkuste tuvastamiseks kasutati Elecsys nukleokapsiidivastase valgu testi (Roche Diagnostics, Saksamaa), mille piirindeks oli 1,0.
cistanche toidulisandi eelised - suurendavad immuunsust
2.4. Naastude vähendamise neutraliseerimise test
Naastude vähendamise neutraliseerimise testid metsiktüüpi SARS-CoV- 2 viiruste (BetaCoV/Korea/KCDC03/2020) ja Delta variandi tüve YS117 (GenBank registreerimisnumber MZ798798 ja GISAID registreerimisnumber EPI) jaoks {8}}ISL_3411836) viidi läbi plasmaproovide abil. Viirust kasvatati Vero E6 rakkudel Koreas Soulis asuvas Avisoni biomeditsiiniuuringute keskuse bioohutuse taseme 3 laboris. Inaktiveeritud plasmaproovide inaktiveeritud plasmaproovid (135 l) lahjendati seeriaviisiliselt 2-korda (1:40 kuni 1:1280) ja lisati 100-kordsele 50-protsendilisele koekultuuri nakkuslikule doosile (TCID50). viirus. 100-kordset TCID50 sisaldavaid isolaate inkubeeriti 96-süvendiplaatidel 60 minutit 37 °C juures. Viiruse-plasma segusid inkubeeriti 60 minutit 37 °C juures CO2 inkubaatoris. Viiruse-plasma segud lisati seejärel Vero E6 rakkudele, mis külvati 24-süvendiga plaadile 1 x 105 rakku süvendi kohta ja inkubeeriti 1 tund 37 °C juures. Kattesööde, mis koosnes 2 protsendist veiseloote seerumist (FBS) DMEM-is. ja 1% agarit lisati E6 rakkudele ja inkubeeriti 3 päeva 37 °C juures CO2 inkubaatoris. Pärast naastu moodustumist kasutati rakukultuurikihi fikseerimiseks ja värvimiseks 10% formaldehüüdi lahust ja 0,33% neutraalset punast fosfaatpuhverdatud soolalahuses (PBS). Iga proovi neutraliseeriv lahjendus määrati, tuvastades suurima plasmalahjendusega süvendi ilma jälgitava tsütopaatilise toimeta. 50-protsendilised neutraliseerimisdoosid (ND50) väljendati plasma vastastikuse lahjendusena, mille tulemuseks oli naastude arvu vähenemine 50 protsenti võrreldes positiivse viirusekontrolliga. ND50 tiitrite arvutamiseks kasutati Spearman-Kärberi meetodit. Võrreldes WHO rahvusvaheliste standardseerumitega (NIBSC 20–136; nAb tiiter: 1000 IU/mL), teisendati nAb tiitrid rahvusvahelisteks ühikuteks milliliitri kohta (IU/mL).
Joonis 1. Vaktsiini saajate kohortide skemaatiline esitus. Uuringuskeem SARS-CoV-2 spike-spetsiifiliste sidumisantikehade, neutraliseerivate antikehade ja T-raku vastuste tuvastamiseks COVID-i vastu vaktsineeritud isikute perifeerse vere proovides-19. Uuring hõlmab BNT162b2/BNT162b2 (n=22), AZD1222/AZD1222 (n=20), AZD1222/BNT162b2 (n=9) ja varasemat metsiktüüpi SARS-CoV{20 }} nakkuse/vaktsineerimise (n=11) rühma. Varasematest metsiktüüpi SARS-CoV-2 nakkusest/vaktsineerimisest vaktsineeriti 2 ja 9 vastavalt BNT162b2/BNT162b2 ja AZD1222/AZD1222-ga. SARS-CoV-2 infektsiooni anamneesi kinnitas positiivne SARS-CoV-2 nukleokapsiidivastaste antikehade test. T, ajapunkt; nädalad, nädalad.
2.5. T-rakkude testid
Perifeerse vere mononukleaarsed rakud (PBMC-d) eraldati tihedusgradienttsentrifuugimisega, kasutades Leucosepi tuube (Greiner Bio-One), mis sisaldasid lümfotsüütide eralduskeskkonda. Pärast 15-minutilist tsentrifuugimist 800 g juures koos katkestamisega koguti PBMC-dest koosnev rikastatud rakufraktsioon ja pesti 20 ml PBS-ga. Pärast tsentrifuugimist 300 g juures 10 minutit, rakusade resuspendeeriti loendamiseks 10 ml PBS-is. Pärast 10-minutilist tsentrifuugimist 300 g juures säilitati rakud kuni kasutamiseni FBS-is 10% dimetüülsulfoksiidiga temperatuuril 180 °C. IFN-c, interleukiini-2 (IL-2) ja tuumori nekroosifaktori (TNF) rakusiseseks tsütokiinide värvimiseks (ICS) kasutasime 15-meerpeptiidide peptiidide kogumeid, mis kattuvad 11 võrra. aminohapped, mis katavad SARS-CoV-2 Wuhan S valgu immunodominantseid osi (aa 304–338, 421–475, 492–519, 683–707, 741–770, 785–802 ja 885–1273); Biotec). T-rakkude vastuste võrdlemiseks Wuhani ja Delta tüvede suhtes kasutasime kahte erinevat S-peptiidide kogumit, mis sisaldasid Wuhani ja Delta (liin B.1.617.2) tüvede (Miltenyi Biotec) S järjestuste mittekonserveeritud piirkondi. Pärast PBMC-de sulatamist ja üleöö seismist stimuleeriti 1 106 PBMC-sid peptiidide kogumitega lõppkontsentratsioonis 1 mg/ml ja inimese CD28/CD49d-vastaseid (1 mg/ml; BD Biosciences) 1 tund 1 106. {45}}kaevuplaat RPMI-1640 söötmes, mis sisaldab 1 protsenti penitsilliini-streptomütsiini, 2 mM L-glutamiini ja 10 protsenti FBS-i. PBMC kultuuri inkubeeriti veel 5 tundi pärast brefeldiin A ja monensiini (BD Biosciences) lisamist 37 °C juures 5% CO2 atmosfääris. Pärast stimuleerimist pesti rakke PBS-iga ja värviti toatemperatuuril 20 minutit Live/Dead-Aqua (Invitrogen) lahusega, millele järgnes 20 minuti jooksul toatemperatuuril pinnapealsete Abs-ide kokteil, sealhulgas anti-CD14- BV510, anti-CD19-BV510, anti-CD4- BV650, anti-CD3-BV786 ja anti-CD8-APC-Cy7 (BD Bioscience). Rakud fikseeriti ja permeabiliseeriti, kasutades Foxp3/Transcription Factor Staining Buffer Set (eBioscience) ja seejärel värviti rakusiseste Abs-de kokteiliga, sealhulgas anti-TNF-FITC, anti-IL-2-PE (eBioscience) ja anti-tsellulaarsete rakkudega. IFN-c-APC (BD Biosciences) 20 minutit toatemperatuuril. Pärast värvimise lõpetamist analüüsiti rakke LSR II seadmel FACSDiva (BD Biosciences) abil ja andmeid analüüsiti FlowJo tarkvaras (FlowJo LLC).
cistanche taime suurendav immuunsüsteem
2.6. Statistiline analüüs
Lineaarses skaalas joonistatud andmed väljendati keskmisena ± standardhälbena. Logaritmilistes skaalades joonistatud andmed väljendati geomeetrilise keskmise ± geomeetrilise standardhälbena. Mann-Whitney U või Wilcoxoni teste rakendati vastavalt paaritute või paarisvõrdluste jaoks. Statistilised analüüsid olid {{0}}suunalised, P < 0,05 peeti oluliseks. Kõik analüüsid viidi läbi R stuudios või GraphPad Prism v9.0-s.
3. Tulemused
3.1. Erinevate vaktsineerimisrežiimide poolt esile kutsutud immuunvastuste kineetika
Esiteks uurisime anti-S IgG tiitreid pärast erinevate režiimidega vaktsineerimist. Nagu oodatud, suurendas esimene annus märkimisväärselt anti-S IgG tiitreid (T2) ja teine annus suurendas oluliselt anti-S IgG tiitreid homoloogse BNT162b2/BNT162b2 (T3) ja AZD1222/AZD1222 vaktsineerimise (T4) ja heteroloogse AZD12 vastu. BNT162b2 vaktsineerimise (T4) rühmad (joonis 2A). Eelneva nakatumise/vaktsineerimise rühmas suurendas esimene annus maksimaalselt anti-S IgG tiitreid (T3), kuid teine annus ei suurendanud anti-S IgG tiitreid (T4). Samuti uurisime S-spetsiifilisi CD4 pluss T-raku vastuseid pärast otsest ex vivo stimuleerimist peptiidide kogumitega, mis katavad SARSCoV-2 Wuhani metsiktüüpi S-valgu järjestust. ICS-i põhjal suurendas esimene annus oluliselt IFN-c-d tootvate rakkude esinemissagedust CD4 pluss T-rakkude hulgas ja teine annus suurendas veelgi oluliselt BNT162b2/BNT162b2 (T3) ja AZD1222/BNT162b2 vaktsineerimise (T4) rühmades. (joonis 2B). AZD1222/AZD1222 ja eelnevate nakatumise/vaktsineerimise rühmades suurendas esimene annus oluliselt IFN-c pluss rakkude esinemissagedust CD4 pluss T-rakkude hulgas, kuid teine annus ei suurendanud sagedust veelgi.
3.2. Ab tiitrite võrdlus erinevate režiimide vahel
Järgmisena võrdlesime Ab seondumise tipptiitreid erinevate vaktsineerimisrežiimide vahel. Tipptiitritena valisime S-vastased IgG tiitrid pärast teist annust BNT162b2/BNT162b2, AZD1222/AZD1222 ja AZD1222/BNT162b2 vaktsineerimisrühmades ning pärast esimest annust eelneva nakatumise/vaktsineerimise rühmas. Anti-S IgG tipptiitrid olid AZD1222/BNT162b2 vaktsineerimisrühmas oluliselt kõrgemad kui BNT162b2/BNT162b2 või AZD1222/AZD1222 vaktsineerimisrühmades (joonis 3A). Sarnaselt olid anti-S IgG tipptiitrid oluliselt kõrgemad eelneva nakatumise/vaktsineerimise rühmas kui BNT162b2/BNT162b2 või AZD1222/AZD1222 vaktsineerimisrühmades. Anti-S IgG tiitrites AZD1222/BNT162b2 ja eelneva infektsiooni/vaktsineerimise rühmade vahel ei olnud erinevusi. Hindasime ka nAb tiitreid tipphetkedel: pärast teist annust BNT162b2/BNT162b2, AZD1222/AZD1222 ja AZD1222/BNT162b2 vaktsineerimisrühmades ning pärast esimest annust eelneva nakatumise/vaktsineerimise rühmas. Märkimisväärselt olid nAb tiitrid AZD1222/BNT162b2 vaktsineerimisrühmas oluliselt kõrgemad kui BNT162b2/BNT162b2 või AZD1222/AZD1222 vaktsineerimisrühmades (joonis 3B). Lisaks olid nAb tiitrid eelneva nakatumise/vaktsineerimise rühmas oluliselt kõrgemad kui BNT162b2/BNT162b2 või AZD1222/AZD1222 vaktsineerimisrühmades. AZD1222/BNT162b2 ja eelneva nakatumise/vaktsineerimise rühmade vahel ei olnud nAb tiitrites erinevusi. Erinevate vaktsineerimisrežiimide poolt esile kutsutud humoraalse vastuse tase jaotati protsentiilide järjestuse alusel tugevateks, mõõdukateks ja puuduvateks/nõrgateks. Tugevate reageerijate osakaal oli kõrgeim eelneva nakatumise/vaktsineerimise rühmas, millele järgnes AZD1222/BNT162b2 vaktsineerimise rühm anti-S IgG (joonis 3C) ja nAb (joonis 3D) analüüsi osas. Kokkuvõttes näitavad need tulemused, et heteroloogne praimimine ja võimendamine, sealhulgas nii AZD1222/BNT162b2 vaktsineerimine kui ka eelnev nakatumine/vaktsineerimine, on humoraalsete vastuste tekitamisel tõhusam kui homoloogne praimimine ja võimendamine.
3.3. S-spetsiifiliste CD4 ja T-rakkude vastuste võrdlus erinevate režiimide vahel
Samuti võrdlesime S-spetsiifilisi CD4 pluss T-raku vastuseid erinevate vaktsineerimisrežiimide vahel tipphetkedel: pärast teist annust BNT162b2/BNT162b2, AZD1222/AZD1222 ja AZD1222/BNT162b2 vaktsineerimisrühmades ning pärast esimest annust vaktsineerimisrühmades nakkuse/vaktsineerimise rühm. Erinevalt anti-S IgG ja nAb tiitritest oli IFN-c pluss rakkude esinemissagedus CD4 pluss T-rakkude hulgas kõrgeim BNT162b2/BNT162b2 vaktsineerimise rühmas (joonis 4A). Tugevate reageerijate osakaal oli kõrgeim ka BNT162b2/BNT162b2 vaktsineerimise rühmas, millele järgnes eelneva nakatumise/vaktsineerimise rühm (joonis 4B). Need tulemused näitavad, et BNT162b2 teise homoloogse võimendusvaktsineerimisega immuniseerimine kutsub tõhusamalt esile T-rakkude mälu vastused kui teine heteroloogne võimendusvaktsineerimine või esimene annus vaktsineerimine pärast loomulikku SARS-CoV-2 nakkust. Vastupidi, heteroloogsed esmase võimendusrežiimid tekitavad suurema tõenäosusega humoraalseid immuunvastuseid. Samuti analüüsisime polüfunktsionaalsete CD4 pluss T-rakkude suhtelist sagedust, mis toodavad samaaegselt mitut tsütokiini (st IFN-c, IL-2 ja/või TNF). BNT162b2/BNT162b2 vaktsineerimisrühmas esines 2 tsütokiini tootvate polüfunktsionaalsete rakkude sagedus S-spetsiifiliste CD4 pluss T-rakkude hulgas oluliselt rohkem kui AZD1222/AZD1222 või AZD1222/BNT162b2 vaktsineerimisrühmades 4C (Fig. BNT162b2/BNT162b2 vaktsineerimise ja eelneva nakatumise/vaktsineerimise rühmade vahel ei olnud erinevusi. Polüfunktsionaalsete rakkude esinemissagedus oli oluliselt kõrgem AZD1222/BNT162b2 vaktsineerimisrühmas kui AZD1222/AZD1222 vaktsineerimisrühmas. Sektorigraafikud, mis kujutavad ühe-, topelt- ja kolmekordselt positiivseid CD4 pluss T-rakke tsütokiinide tootmise osas, mis reageerivad S-kattuvatele peptiidide kogumitele, näitasid ka topelt- või kolmekordselt positiivsete rakkude suhteliselt suurt esinemissagedust BNT162b2/BNT162b2 vaktsineerimisel ja eelneval. nakkuse/- vaktsineerimise rühmad (joonis 4D).
3.4. Immuunvastused Delta variandi vastu erinevate režiimide vahel
Lõpuks analüüsisime immuunvastuseid Delta variandi vastu. Sellesse analüüsi kaasasime võrdluseks SARS-CoV-2 Delta infektsioonist taastunud taastusravi inimesed. Delta variandispetsiifilised nAb tiitrid olid eelneva nakatumise/vaktsineerimise rühmas oluliselt kõrgemad kui BNT162b2/BNT162b2, AZD1222/AZD1222 või AZD1222/BNT162b2 vaktsineerimisrühmades ja olid isegi kõrgemad kui 5-AF-konvaliidide puhul. . Samuti uurisime CD4 pluss T-rakkude vastuseid Delta variandi S-valgu vastu. Selles analüüsis teostasime IFN-c ICS-i pärast otsest ex vivo stimulatsiooni, kasutades kahte erinevat S-peptiidide kogumit, mis sisaldasid Wuhani ja Delta tüvede vahelisi S järjestuste mittekonserveeritud piirkondi, ja arvutasime Delta Sspecifific IFN-c pluss sageduse suhte. Wuhan S-spetsiifiliste IFN-c pluss rakkude sagedust. Ootuspäraselt oli see suhe kõrgeim Delta taastuvatel isikutel. Huvitaval kombel oli see suhe kõrgem eelneva nakatumise/vaktsineerimise rühmas kui BNT162b2/BNT162b2 vaktsineerimise rühmas (joonis 5B), kuigi Wuhani S-spetsiifiline CD4 pluss T-rakuline reaktsioon oli kõrgeim BNT162b2/BNT162b2 vaktsineerimise rühmas (joonis fig. 4A). Kokkuvõttes näitavad need tulemused, et nAb ja CD4 pluss T-raku vastused, mis tunnevad ära Delta variandi, on tõhusamalt genereeritud eelneva nakatumise/vaktsineerimisega kui homoloogsed või heteroloogsed vaktsineerimisrežiimid.
Joonis 2. Erinevate prime-boost režiimide poolt esile kutsutud antikehade ja T-rakkude vastused. Pikisuunalised immuunvastused vastavalt proovivõtukavale alates vaktsineerimiseeelsest kuni 14 nädala jooksul pärast esimest vaktsineerimist. (A) SARS-CoV-2 spike-spetsiifilised seondumisantikehad mõõdeti BNT162b2/BNT162b2 (n=22), AZD1222/AZD1222 (n=20), AZD1222/ BNT162b2 (n {{) 20}}) ja eelneva nakatumise/vaktsineerimise (n=6) rühmad. (B) SARS-CoV-2 spike-spetsiifilised CD4 pluss T-raku vastused mõõdeti BNT162b2/BNT162b2 (n=19), AZD1222/AZD1222 (n=18), AZD1222/BNT162b2 puhul (n=9) ja eelneva nakatumise/vaktsineerimise (n=7) rühmad. Andmed on esitatud kui geomeetriline keskmine ± geomeetriline SD (A) või keskmine ± SD (B). Statistilised analüüsid ajapunktide vahel igas rühmas viidi läbi Wilcoxoni märgistatud järjestuse testi abil. ns, ei ole oluline; *P < 0.05, **P < 0,01, ***P < 0,001, ****P < 0,0001.
Joonis 3. Humoraalsed immuunvastused tipphetkedel. (A) SARS-CoV-2 spike-spetsiifilisi seonduvaid antikehi võrreldi BNT162b2/BNT162b2 (n=22), AZD1222/AZD1222 (n=20), AZD1222/BNT162b2 (n {{) vahel. 15}}) ja eelneva nakatumise/vaktsineerimise (n=6) rühmad tipphetkedel. (B) Neutraliseerivaid antikehi võrreldi BNT162b2/BNT162b2 (n=22), AZD1222/AZD1222 (n=20), AZD1222/BNT162b2 (n=9) ja eelneva nakatumise/vaktsineerimise ( n=11) rühmad tippaegadel. Maksimaalsed ajapunktid valiti järgmiselt: pärast teist annust BNT162b2/BNT162b2, AZD1222/AZD1222 ja AZD1222/BNT162b2 vaktsineerimisrühmades ja pärast esimest annust eelneva nakatumise/vaktsineerimise rühmas. Andmed esitatakse geomeetrilise keskmise ± geomeetrilise SD-na ja olulisust analüüsitakse Mann-Whitney testi abil. (C ja D) Humoraalse immuunvastuse erineva tasemega osalejate protsendid. Ravile reageerija tüübi kvantifitseerimine (tugev, mõõdukas ja puudub/nõrk) väljendatakse murdosa vaktsiini saajate arvust igas rühmas. Reageerijate tüübid määrati kõigi vaktsineeritud osalejate põhjal arvutatud protsentiili skoori järgi. ns, ei ole oluline; *P < {{40}}.05, **P < 0,01, ***P < 0,001, ****P < 0,0001.
4. Arutelu
Praegu heakskiidetud mRNA vaktsiinid ja adenoviiruse vektorvaktsiinid on näidanud märkimisväärset efektiivsust COVID-i ennetamisel-19. Siiski on arvatud, et heteroloogne esmavaktsineerimine parandab immunogeensust ja leevendab vahelduvat tarnepuudust [13]. Lisaks on tõstatatud adenoviiruse vektorvaktsiinide ohutusprobleemid pärast tõsiste kõrvalnähtude, sealhulgas AZD1222 vaktsineerimisega seotud eluohtliku venoosse tromboosi äratundmist, eriti noorematel naistel [14,15]. Need on viinud heteroloogse mRNA revaktsineerimiseni neile, kes olid juba saanud esimese AZD1222 annuse. Kuigi tõhususe andmed ei olnud kättesaadavad, võtsid paljud riiklikud tervishoiuasutused heaks lubatud COVID{8}} vaktsiinide heteroloogsed režiimid. Seega on erinevate esmase võimendusvaktsineerimise režiimide poolt esile kutsutud humoraalsete ja rakuliste immuunvastuste võrdlev uuring informatiivne ja aitab paremini mõista tegelikke väljakutseid. Käesolevas uuringus demonstreerisime humoraalse ja rakulise immuunsuse diferentsiaalset esilekutsumist heteroloogsete esmase võimendusvaktsineerimisega (täiendav tabel 4). Vastupidiselt nii spetsiifilise seondumise Ab tasemetele kui ka neutralisatsioonitiitritele, mis olid kõrgeimad AZD1222/BNT162b2 vaktsineerimisrühmas, olid S-spetsiifilised CD4 pluss T-rakulised vastused kõrgeimad BNT162b2/BNT162b2 vaktsineerimise rühmas, mitte AZD12622b2NTvaccination/BNT1622b22. Grupp. S-spetsiifilise CD4 ja T-raku vastuse suhteliselt madal tase AZD1222/BNT162b{30}}vaktsineeritud osalejatel oli ootamatu ja võib siiski seada need isikud tõsise SARS-CoV-2 nakkuse ohtu. Meie leiud erinevad Schmidti ja kolleegide esitatud tulemustest, kes väitsid, et heteroloogse BNT162b2 võimendamise korral suurenesid AZD1222-praimitud indiviididel nAb tiitrid ja T-rakkude vastused [7]. Kuid CD69 pluss IFN-c pluss rakkude absoluutne sagedus CD4 pluss T-rakkude hulgas suurenes vaid vähesel määral ja see uuring välistas S-spetsiifiliste T-rakkude vastuste polüfunktsionaalsuse põhjaliku analüüsi. Varem nakatunud isikute puhul võib esimene vaktsiiniannus toimida korduva immuniseerimisena ja indutseerida tugevalt humoraalseid ja rakulisi reaktsioone [16,17]. Kuna eeldatakse, et nAb tiiter on SARS-CoV{47}} nakkuse vastase kaitse võtmekorrelaat [18], sobivad meie tulemused hästi hiljutise avastusega, et nakkusest omandatud immuunsust suurendatakse soodsalt koos kohandatud vaktsiini efektiivsusega. > 90 protsenti pärast esimest annust vaktsiinisaajatel, kellel oli varasem SARS-CoV{52}} infektsioon [19]. Peale selle, vaatamata märkimisväärsele nAb-vastuste puudumisele Delta variandi vastu uuringus osalejate seas, täheldasime Delta variandi risttuvastavate nAb-de kõrgeimat taset osalejate rühmas, kellel oli varem metsiktüüpi SARS-CoV{57}} infektsioon ja vaktsineerimine. Kuid kooskõlas heteroloogse AZD1222/BNT162b2 vaktsineerimisrühmaga oli eelnevalt nakatunud vaktsineeritutel nõrgem S-spetsiifiline CD4 pluss T-rakuline vastus kui isikutel, kellel oli homoloogne BNT162b2/BNT162b2 vaktsineerimine ilma eelneva nakatumiseta. Eelkõige näitavad meie tulemused, et kaks BNT162b2 annust põhjustavad S-spetsiifilise CD4 pluss T-raku vastuse usaldusväärse ja tugeva indutseerimise, mis on oluliselt kõrgem kui teised esmase võimendusvaktsineerimise režiimid. Need leiud on kooskõlas hiljutise aruandega nelja erineva COVID{74}} vaktsiini kohta [20], samas kui meie analüüs hõlmas heteroloogseid esmaseid võimendusrežiime ja hübriidimmuunsust eelneva nakatumise ja vaktsineerimise vastu. Sellest lähtuvalt võib mRNA vaktsiiniplatvorme valida nende võime järgi indutseerida tugevaid mälu-CD4 ja T-rakkude vastuseid. Kuna vaktsineerimise järgsete läbimurdeinfektsioonide esinemissagedus kogu maailmas suureneb, suureneb huvi immuunsuse vastu, mis kaitseb raske COVID-i eest-19. Kuna uued SARS-CoV{80}} variandid tekivad jätkuvalt ja väldivad humoraalset immuunkaitset, võib rakuline immuunsus, mis on suunatud SARS-CoV-2 laiale T-rakkude poolt äratuntavate epitoopide spektrile, tagada stabiilse kaitsva immuunsuse [21]. ], kuigi rakuliste vastuste määrajad vaktsiini vahendatud kaitses ei ole veel täpselt määratletud. Seetõttu jääb ebaselgeks, kas heteroloogse AZD1222 / BNT162b2 vaktsineerimise suurenenud humoraalne immunogeensus väljendub järjekindlalt paremas kaitses, ja see nõuab täiendavat uurimist. Lisaks tuleb uurida, kas inimestel, kellel on pärast vaktsineerimist tekkinud halb T-raku vastus, näiteks AZD1222-ga praimitud, võib T-raku vaktsiinipreparaatidest kasu saada [22]. Nii infektsioonist kui ka vaktsiinist tingitud immuunsus väheneb aja jooksul loomulikult; siiski näib, et suurem kaitse on tagatud isikutele, kes olid varem SARS-CoV-sse nakatunud-2 [23]. Vaktsineeritud isikutel kutsub Omicroni variandiga nakatumine esile väiksemaid nAb vastuseid kui Delta variandiga nakatumine [24] ning erinevate tüvedega nakatumise ja vaktsineerimisega kaasneva hübriidimmuunsuse võimalike tagajärgede kohta on teada suhteliselt vähe. Sellegipoolest on polüfunktsionaalsete S-spetsiifiliste T-rakkude olemasolu meie uuringus varem nakatunud ja vaktsineeritud osalejates kooskõlas raske COVID-i vastase kaitse aeglasema langusega selles populatsioonis ja võib aidata kaasa haiguse raskusastme muutumisele pärast SARS-i uuesti nakatumist. -CoV{100}} variandid [25,26]. Praegusel uuringul on mitmeid piiranguid. Esiteks muudavad kohordi väikesed valimi suurused tugeva statistilise analüüsi keeruliseks; seetõttu tuleb meie tulemusi suuremates kohortides täiendavalt kinnitada. Teiseks ei saanud me proove hilisematel ajahetkedel testida, et teha kindlaks humoraalsete ja rakuliste immuunvastuste kestvus ja vähenemine. Kolmandaks võivad meie tulemused alahinnata subdominantsete T-raku epitoopide mõju väljaspool domineerivaid epitoope. Neljandaks uurisime ainult tsirkuleerivaid lümfotsüüte ja siin täheldatud diferentsiaalreaktsioonide aluseks olevate mehhanismide mõistmiseks võib vaja minna tulevasi uuringuid lümfisõlmede äravoolu kohta pärast vaktsineerimist. Kokkuvõttes heidab käesolev otseste, vanusega vastavusse viidud võrdlustega uuring valgust heteroloogse praimimise ja võimendamise vastuolulisele humoraalsele ja rakulisele immunogeensusele SARS-CoV{106}} antigeeniga kokkupuute kontekstis. Meie leiud näitavad, kuidas individuaalne immunoloogiline kogemus kujundab COVID{107}} vaktsineerimisest tulenevat immuunvastust. Täiendavad tegelikud tõhususe andmed ja laboriuuringud annavad täiendavat teavet kõige sobivama vaktsineerimisstrateegia kohta, et kaitsta end SARS-CoV{110}} esilekerkivate variantide eest, mis mõjutab järgmise põlvkonna vaktsiiniplatvormide väljatöötamist.
Joonis 4. Rakulised immuunvastused tipphetkedel. (A) Spike-spetsiifiliste IFN-c pluss rakkude sagedusi CD4 pluss T-rakkude hulgas võrreldi BNT162b2/BNT162b2 (n=19), AZD1222/AZD1222 (n=18), AZD1222/BNT162b2 ( n=9) ja eelneva nakatumise/vaktsineerimise (n=7) rühmad tipphetkedel. Maksimaalsed ajapunktid valiti järgmiselt: pärast teist annust BNT162b2/BNT162b2, AZD1222/AZD1222 ja AZD1222/BNT162b2 vaktsineerimisrühmades ja pärast esimest annust eelneva nakatumise/vaktsineerimise rühmas. (B) Rakulise immuunvastuse erineva tasemega osalejate protsendid. Ravile reageerija tüübi kvantifitseerimine (tugev, mõõdukas ja puudub/nõrk) väljendatakse murdosa vaktsiini saajate arvust igas rühmas. Reageerijate tüübid määrati kõigi vaktsineeritud osalejate põhjal arvutatud protsentiili skoori järgi. (C) IFN-c, IL-2 või TNF mis tahes kombinatsiooni tootvate polüfunktsionaalsete spike-spetsiifiliste CD4 pluss T-rakkude sagedused igas vaktsineeritud osalejate rühmas. (D) Spike-spetsiifiliste CD4 pluss T-rakkude fraktsioon on teatud arvu tsütokiinide suhtes positiivne. Andmed on esitatud kui keskmine ± SD. Olulisust analüüsiti Mann-Whitney testiga (A ja C). ns, ei ole oluline; *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0,001, ****P < 0,0001.
Lisaks traditsioonilise hiina meditsiini koostisosacistanche ürtvõib samuti tugevdada immuunsust,Cistanche deserticola mehhanism immuunsuse suurendamisel
Tistanche toidulisandi eelised - kuidas tugevdada immuunsüsteemi
Cistanche Enhance Immunity toodete vaatamiseks klõpsake siin
【Küsi lisa】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Cistanche tubulosapolüsahhariidid võivad soodustada T- ja B-lümfotsüütide proliferatsiooni, kuid B-lümfotsüütide proliferatsiooniefekt on oluliselt tugevam kui T-lümfotsüütidel. Cistanche deserticola polüsahhariidid soodustavad tsütokiini IL22 vabanemist lümfotsüütidest, mis on seotud põrna lümfotsüütide proliferatsiooni soodustamisega. Cistanche deserticola võib aktiveerida makrofaage ja reguleerida immuunsüsteemi. Cistanche deserticola polüsahhariididel, ehhinasiidil ja pilosiidil on märkimisväärne mõju inimese lümfotsüütide moodustumisele ja aktiivsusele. See võib suurendada lümfotsüütide proliferatsioonivastust, tugevdades seeläbi keha immuunfunktsiooni.
cistanche ekstrakt
Funktsionaalsed komponendidCistanche tubulosaglükosiidide kogusisaldusel on märkimisväärne mõju rakkude taastumisele pärast 60Coy kiirguskahjustust ja see võib samuti tugevdada immuunfunktsiooni kiirguskahjustuste vastu.
Cistanche tubulosa ekstrakt ei kompenseeri mitte ainult kaasasündinud immuunpuudulikkust, vaid tugevdab ka omandatud immuunsust.
Joonis 5. Erinevate prime-boost režiimide poolt esile kutsutud immuunvastused Delta vastu. (A) Plasmaproove analüüsiti SARS-CoV-2 Delta variandi BNT162b2/BNT162b2 (n {{10}}), AZD1222/AZD1222 (n {{) puhul naastude vähendamise neutraliseerimise testidega 13}}), AZD1222/BNT162b2 (n=9), eelneva nakatumise/vaktsineerimise (n=11) ja delta-konvalestseeruva (n {{20}}) rühma. Delta neutraliseerivaid antikehi võrreldi rühmade vahel järgmistel ajahetkedel: pärast teist annust BNT162b2/BNT162b2, AZD1222/AZD1222 ja AZD1222/BNT162b2 vaktsineerimisrühmades ning pärast esimest annust eelneva nakatumise/vaktsineerimise rühmas. (B) PBMC-sid analüüsiti intratsellulaarse värvimisega IFN-c suhtes pärast otsest ex vivo stimulatsiooni, kasutades kahte erinevat S-peptiidide kogumi komplekti, mis sisaldasid BNT162b2/BNT162b2 tüvede Wuhani ja Delta vahel olevate teravate järjestuste mittekonserveerunud piirkondi (n {{37}). }), AZD1222/AZD1222 (n {{40}}), AZD1222/BNT162b2 (n=9), eelnev nakatumine/vaktsineerimine (n=7) ja delta-konvalestsents ( n=17) rühmad. Igas rühmas arvutati IFN-c-d tootvate CD4 pluss T-rakkude sageduse suhe Delta piigi ja IFN-c-d tootvate CD4 pluss T-rakkude sageduse suhtes Wuhani tipu suhtes. Andmed esitatakse kui geomeetriline keskmine ± geomeetriline SD (A) või keskmine ± SD (B) ja analüüsitakse olulisust Mann-Whitney testi abil. ns, ei ole oluline; *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001, ****P < 0,0001.
Viited
[1] Bok K, Sitar S, Graham BS jt. COVID{1}} vaktsiini kiirendatud väljatöötamine: verstapostid, õppetunnid ja väljavaated. Immunity 2021;54:1636–51. https://doi. org/10.1016/j.immuni.2021.07.017.
[2] Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N jt. BNT162b2 mRNA Covid-19 vaktsiini ohutus ja tõhusus. N Ingl J Med 2020;383:2603–15. https://doi.org/ 10.1056/NEJMoa2034577.
[3] Falsey AR, Sobieszczyk ME, Hirsch I jt. AZD1222 (ChAdOx1 nCoV-19) Covid-19 vaktsiini 3. faasi ohutus ja efektiivsus. N Ingl J Med 2021;385:2348–60. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2105290.
[4] Borobia AM, Carcas AJ, Pérez-Olmeda M jt. BNT162b2 korduva immunogeensus ja reaktogeensus ChAdOx1-S-praimitud osalejatel (CombiVacS): mitmekeskuseline, avatud, randomiseeritud, kontrollitud, 2. faasi uuring. Lancet 2021;398:121–30. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21) 01420-3.
[5] Barros-Martins J, Hammerschmidt SI, Cossmann A jt. Immuunvastused SARS-CoV-2 variantide vastu pärast heteroloogset ja homoloogset ChAdOx1 nCoV-19/BNT162b2 vaktsineerimist. Nat Med 2021;27:1525–9. https://doi.org/ 10.1038/s41591-021-01449-9.
[6] Hillus D, Schwarz T, Tober-Lau P jt. ChAdOx1 nCoV-19 ja BNT162b2-ga homoloogilise ja heteroloogse esmase immuniseerimise ohutus, reaktogeensus ja immunogeensus: prospektiivne kohortuuring. The Lancet Respir Med 2021; 9:1255–65. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00357- X.
[7] Schmidt T, Klemis V, Schub D jt. Heteroloogilise ChAdOx1 nCoV-19/mRNA vaktsineerimise immunogeensus ja reaktogeensus. Nat Med 2021;27:1530–5. https://doi.org/10.1038/s41591-021-01464-w.
[8] Liu X, Shaw RH, Stuart ASV jt. Adenoviiruse vektoriga ja mRNA COVID-19 vaktsiiniga (Com-COV) tehtud heteroloogsete versus homoloogsete esmaste võimendusskeemide ohutus ja immunogeensus: ühekordselt pime, randomiseeritud, mittealaväärsusuuring. Lancet 2021;398:856–69. https://doi.org/10.1016/S0140- 6736(21)01694-9.
[9] Krammer F, Srivastava K, Alshammary H jt. Antikehade vastused seropositiivsetel inimestel pärast ühekordse SARS-CoV-2 mRNA vaktsiiniannuse manustamist. N Ingl J Med 2021;384:1372–4. https://doi.org/10.1056/NEJMc2101667.
[10] Bradley T, Grundberg E, Selvarangan R jt. Antikehade vastused pärast ühekordse SARS-CoV-2 mRNA vaktsiiniannuse manustamist. N Ingl J Med 2021;384:1959–61. https:// doi.org/10.1056/NEJMc2102051.
[11] Saadat S, Rikhtegaran Tehrani Z, Logue J jt. Antikehade sidumise ja neutraliseerimise tiitrid pärast ühekordset vaktsiinidoosi tervishoiutöötajatel, kes on varem nakatunud SARS-CoV-sse-2. JAMA 2021;325:1467–9. https://doi.org/ 10.1001/jama.2021.3341.
[12] Reynolds CJ, Pade C, Gibbons JM jt. Varasem SARS-CoV-2 infektsioon päästab B- ja T-rakkude vastused variantidele pärast esimest vaktsiinidoosi. Teadus 2021;372:1418–23. https://doi.org/10.1126/science.abh1282.
[13] Ledford H. Kas COVID-vaktsiinide segamine võib immuunvastust suurendada? Loodus 2021;590:375–6. https://doi.org/10.1038/d41586-021-00315-5.
[14] Schultz NH, Sorvoll IH, Michelsen AE jt. Tromboos ja trombotsütopeenia pärast ChAdOx1 nCoV-19 vaktsineerimist. N Ingl J Med 2021;384:2124–30. https:// doi.org/10.1056/NEJMoa2104882.
[15] Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE jt. Trombootiline trombotsütopeenia pärast ChAdOx1 nCov-19 vaktsineerimist. N Ingl J Med 2021;384:2092–101. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2104840.
[16] Mazzoni A, Di Lauria N, Maggi L jt. Esimese doosiga mRNA vaktsineerimine on piisav immunoloogilise mälu taasaktiveerimiseks SARS-CoV-2 suhtes patsientidel, kes on COVID-19-st paranenud. J Clin Invest 2021;131:e149150.
[17] Samanovic MI, Cornelius AR, Gray-Gaillard SL jt. Tugevaid immuunvastuseid täheldatakse pärast ühte BNT162b2 mRNA vaktsiinidoosi annust SARS-CoV{5}} kogenud isikutel. Sci Transl Med 2022;14:eabi8961.. https://doi.org/ 10.1126/scitranslmed.abi8961.
[18] Khoury DS, Cromer D, Reynaldi A jt. Neutraliseerivate antikehade tasemed ennustavad tugevalt immuunkaitset sümptomaatilise SARS-CoV-2 nakkuse eest. Nat Med 2021;27:1205–11. https://doi.org/10.1038/s41591-021-01377-8.
[19] Hall V, Foulkes S, Insalata F jt. Kaitse SARS-CoV-2 vastu pärast Covid- 19 vaktsineerimist ja varasemat nakatumist. N Ingl J Med 2022;386:1207–20. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2118691.
[20] Zhang Z, Mateus J, Coelho CH jt. Humoraalne ja rakuline immuunmälu neljale COVID-19 vaktsiinile. Cell 2022;185:2434–51. https://doi.org/10.1016/ j.cell.2022.05.022.
[21] Vardhana S, Baldo L, Morice WG jt. T-rakkude vastuse mõistmine COVID-ile-19 on rahvatervise strateegiate teavitamiseks hädavajalik. Sci Immunol 2022;7:eabo1303.. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.abo1303.
[22] Moss P. T-rakuline immuunvastus SARS-CoV vastu-2. Nat Immunol 2022;23:186–93. https://doi.org/10.1038/s41590-021-01122-w.
[23] Goldberg Y, Mandel M, Bar-On YM jt. Loodusliku ja hübriidse immuunsuse kaitse ja nõrgenemine SARS-CoV vastu-2.N Ingl. J Med 2022;386:2201–12. https://doi. org/10.1056/NEJMoa2118946.
[24] Rossler A, Knabl L, von Laer D jt. Neutraliseerimisprofiil pärast SARS-CoV-2 Omicroni infektsioonist taastumist. N Ingl J Med 2022;386:1764–6. https://doi. org/10.1056/NEJMc2201607.
[25] Guerrera G, Picozza M, D'Orso S jt. BNT162b2 vaktsineerimine kutsub esile vastupidavad SARS-CoV-2-spetsiifilised T-rakud, millel on tüvirakkude mälu fenotüüp. Sci Immunol 2021;6(eabl5344). https://doi.org/10.1126/sciimmunol.abl5344.
[26] Goldblatt D. SARS-CoV-2: karjaimmuunsusest hübriidimmuunsuseni. Nat Rev Immunol 2022;22:333–4. https://doi.org/10.1038/s41577-022-00725-0.