Raskesti haigete ME/CFS-i patsientide põhjalik läbivaatus

Uneprofiilid ja kognitiivsed testid näitasid eristavaid häireid. Madalam hommikune kortisooli taseja muutusi nende ööpäevases rütmis täheldati patsientidel ning antikehade ja antigeenide puhulmõõtmised ei näidanud tavaliste viirus- või bakteriaalsete patogeenide põhjustatud ägedaid infektsioone.

Need tulemused rõhutavad tungivat vajadust töötada välja ME / CFS-i molekulaarsed diagnostilised testid. sisseLisaks oli pika COVID-i ja ME/CFS-i sümptomites silmatorkav sarnasus, mis viitabet ME/CFS-i mehhanismi ja ravi käsitlevad uuringud võivad aidata ennetada ja ravida pikka COVID-ija vastupidi.

Märksõnad:raske ME/CFS; elukvaliteet; kliinilised sümptomid; magada; kognitiivsed testid; laboratoorsed uuringud;viirusnakkus; antikeha ja antigeen; pikk COVID; ägedate tagajärgedega SARS-CoV-2 infektsioon (PASC)

1. Kroonilise väsimussündroomi teraapia tutvustus

Müalgiline entsefalomüeliit/kroonilise väsimuse sündroom(ME/CFS) on krooniline komplekshaigus, mida iseloomustab lakkamatu väsimus, pingutusjärgne halb enesetunne, unehäired,kognitiivsed häired ja ortostaatiline talumatus. See kurnav haigus on teadamõjutab ainuüksi Ameerika Ühendriikides 836–2,5 miljonit inimest, jaenamik patsiente jääb diagnoosimata. Patsiendid teatavad sageli sümptomite ilmnemisestviirusinfektsiooniga. On leitud, et ME/CFS-iga patsiendid on funktsionaalselt paremini hakkama saanudnõrgemad kui need, kellel on sellised haigused nagu vähk, südamehaigused ja reumatoidartriitja nende prognoos on endiselt halb. Vaatamata kliinilise haiguse tõsiduselesümptomid, haiguse etioloogia ja patofüsioloogia jääb ebaselgeks. Tänaseksdiagnoosimiseks ei ole valideeritud biomarkerit ega FDA poolt heaks kiidetud ravimit saadavalraviks.

Hinnanguliselt 25 protsenti ME/CFS-iga patsientidest on kahjuks tõsiselt kahjustatud jafüüsiliselt oma kodu või voodiga piiratud. Need raskelt kahjustatud patsiendid kannatavadäärmise igapäevase väsimuse, raskete kahjustuste ja muude kurnavate sümptomite eest. Nadvajavad sageli kodust abi ja tuge, mis on kohandatud selgelt nende vajadustele. Tõsiselt kahjustatud patsiente uuritakse siiski harva, osaliselt raskuste tõttujuurdepääs kliinilistele hooldusasutustele. Äärmiselt raske patsiendi isiklik luguon esitatud selles erinumbris. Et vähendada olulist lõhet vajaduste vahelraskete patsientide ja neile pakutavate tervishoiuteenuste kohta on tungiv vajadus paremini iseloomustadanende patsientide kliinilised seisundid ja avastada aluseks olevad bioloogilised kõrvalekaldedpõhjustades sümptomeid. Lisaks on seisundi halvenedes tõenäosus, etRaskesti haigeid patsiente uurides saab haiguse tõusu biomarkereid tuvastada.Siin viisime läbi raskelt haigete patsientide uuringu (SIPS), mis hõlmas põhjalikkukliiniliste sümptomite uurimine ja kliinilised laboriuuringud raskelt haigete inimeste rühmaspatsiendid ja kontrollid.

Esiteks viidi läbi küsimustikud, et hinnata patsientideelukvaliteet, tervislik seisund ja sümptomid. Teiseks patsientide igapäevane tegevus, uniprofiili ja kognitiivset võimekust jälgiti ja uuriti nende sümptomite hindamiseksobjektiivselt. Kolmandaks, kliinilised laboratoorsed testid ning viirusevastased antigeenide ja antikehade testidja saadi bakteriaalsed patogeenid. Lisaks on käimas mitmed oomikauuringudnende patsientide bioloogiliste proovide põhjal, et tuvastada molekulaarsed signatuuridraske ME/CFS ja tulemustest teatatakse mujal.

2. Materjalid ja meetodid kroonilise väsimuse sündroomi raviks

2.1. OsalejadPatsiendid

tuvastati uuringu jaoks olemasolevast kodust pärit inimestest ja enamastivoodiga seotud, ME/CFS juhtis ja diagnoosis patsiente uurijate kliinikutesuuringus osalemiseks sobilikud uurijatele saadetudUuring. ME/CFS-i arstid uuringukohtades tuvastasid algselt potentsiaalsed katsealused, keskõige tõenäolisemalt osalesid selles uuringus meditsiiniliste dokumentide sõelumise kaudunendest patsientidest. Järgmisena hinnati patsientidel (vanuses 18–70) ME / CFS-i kriteeriume Internetis võitelefoni teel. Nad nõustusid, kui nad vastavad rahvusvahelistele konsensuse kriteeriumidele (ICC)ME/CFS jaoks, oli koduteel (st veetes rohkem kui 14 tundi päevas istudes jalamavas asendis, nagu patsient või hooldaja teatas) ja sai madala hindefüüsiline seisund (st SF-36füüsilise funktsioneerimise skoor ja Karnofsky jõudlusOlekuindeksolid mõlemad alla 70). Samuti ei tohi need vastata välistamiskriteeriumidele.Nõusoleku saanud patsientidele anti seejärel Fitbiti seade, et kinnitada, et nad on täitnudistuv vajadus. Nõuti täielikku vereanalüüsi viimase 3–6 kuu jooksulaneemia puudumise kontrollimiseks (hematokrit > 34 protsenti). Üksikasjalik kaasamine ja väljajätminepatsientide kriteeriumid on loetletud jaotises

2.1.1. Tervislikke kontrolle hinnati uuringusse kaasamiseks, võttes aluseks kõikkaasamiskriteeriumid ja kellel puuduvad välistamiskriteeriumid (jaotis2.1.2). 

Need kontrollid peavadolema vanuses 18 kuni 70 aastat, kellel ei ole ICC määratletud ME/CFS diagnoosi ega aktiivset haigust(äge või krooniline), igapäevane istuv aegVäiksem või võrdne14 h, SF-36 füüsilise funktsioneerimise skoorSuurem või võrdne70 jailma välistamiskriteeriumide tingimusteta.Kõik patsiendid ja kontrollrühmad olid nõus. Piiratud saadaoleva rahastamisega,Sellesse uuringusse kaasati 20 raskelt haiget ME/CFS-i patsienti ja 10 tervet kontrolli.

2.1.1. Raskesti haigete ME/CFS-i patsientide kaasamine ja väljajätmineKriteeriumid

Kaasamise kriteeriumid

1. Vanus 18–70 (kaasa arvatud);

2. Peab kandma ME/CFS diagnoosi vastavalt ICC kriteeriumidele;

3. Subjects must be homebound and spend >14 h päevas istuv ja lamavas asendisasend (mõõdetud FitBiti ja patsiendi/perekonna aruandega);

4.SF-36 füüsilise funktsioneerimise skoor < 70;="">

5.Oskab anda teadlikku nõusolekut

4.Patsiendid, kelle HCT on teadaolevalt < 34 mg/dl.

4.SF-36 füüsilise funktsioneerimise skoorSuurem või võrdne70.

4.Patsiendid, kelle HCT on teadaolevalt < 34 mg/dl.

2.2. Andmete kogumine küsimustikestTerviseseisundi ja elukvaliteedi küsimustikud.

Tajutav tervislik seisundPatsientide ja kontrollide elukvaliteeti hinnati mitmes rühmasküsimustikud, st SF-36, Karnofsky jõudluse olek, Patsiendi poolt teatatud tulemusedMeasurement Information System (PROMIS) instrumendid(kaasa arvatud väsimus, valuKäitumine, valuhäired, unehäired ja unega seotud häired), PittsburghUnekvaliteedi indeks (PSQI)ja küsimustik rahutute jalgade sündroomi (RLS) kohta. Patsientide tavaliste sümptomite hindamine. Patsiente hinnati 7-st koosneva komplekti abilsümptomitega seotud küsimused, mis hõlmasid ICC-s mainitud levinud sümptomeid ja IOM. Tekstipõhised vastused muudeti 79 numbriliseks või kategooriliseksmõõtmised, mis näitavad, kas isikul oli konkreetne kahjustus/sümptom, või kvantifitseeriminekahjustuse/sümptomite aste. Seejärel rühmitati need 12 sümptomaatilisekskategooriad, mis esindasid 2015. aasta IOM-i diagnostikas ME/CFS-i viit peamist sümptomitkriteeriumid [1] (st väsimus, pingutusjärgne halb enesetunne, unehäired, kognitiivsed häired,ja ortostaatiline talumatus) ja 7 täiendavat levinud kaasnevat sümptomitIOM või ICC kriteeriumites (st valu, neurosensoorsed häired, gripilaadsed sümptomid ja/võivastuvõtlikkus viirusnakkustele, seedetrakti kahjustus, termostaadi kadustabiilsus ja/või äärmuslike temperatuuride talumatus, hingamishäired jaurogenitaalsüsteemi kahjustused). Lisaks igaühe 3 kõige häirivamat sümptomitpatsient registreeriti.

2.3. Patsiendi aktiivsuse, une jälgimise ja kognitiivsete testide andmete kogumineTegevuse jälgimine.

Patsientidele anti Charge HR (FitBit, Inc., SanFrancisco, CA, USA) kaheks nädalaks. See seade dokumenteeris patsiendi tegevuse ja pidevasüdame löögisagedus, et kinnitada, et patsiendid vastavad istuva aktiivsuse vajadusele. Mõõdud,sealhulgas aktiivsed minutid, une kestus, uneskoor, uneaeg, põletatud kalorid, vahemaa, põrandad, astmed ja puhkepulss, saadi R-paketiga fifitbitScraperja summeeritud päeva keskmiseks.Une jälgimine. Patsiendid läbisid üleöö uneprofiili uuringu. Mitteinvasiivneunemonitor oli uneprofiilAdvanced Brain Monitoringilt (Carlshalb, CA, USA) ja koosnes 3-plii EEG-st, norskamise (heli) detektorist, aktiivsus-/liikumisdetektoristja silmade liikumise detektor. Üleöise EEG ja muud signaalid vaatasid üleõppepersonal. Une arhitektuuri ja järjepidevuse kolmkümmend viis mõõtmist (nt koguuneaeg, une tõhusus ja une latentsus) ja kardio-respiratoorsed signaalid (nt pulsisagedus).ja norskamine) analüüsiti ja võrreldi kehtestatud normivahemikega. Seejärel tuvastati unehäired ja võrreldi une EEG biomarkeritega, misolid seotud krooniliste tervisehäirete või neuroloogiliste haigustega. Kognitiivsed testid ja laiendatud EEG. WebNeuro testid (Brain Resource Group, SanFrancisco, CA, USA)Seda kasutati patsientide kognitiivse jõudluse hindamiseksja juhtnupud. Neli tüüpi kognitiivseid võimeid (st tähelepanu, labürint, mälu jaemotsioonide tuvastamine) hinnati. Tulemused hinnati normatiivrühma vastuteemad rahvusvahelises ajuressursside andmebaasis (BRID). Normaliseeritud hinded(Z-skoorid) ja vastavad tagajärjed (nt Z-skoor £{2}} viitab kliinilisele tähtsusele)teatati WebNeuro Reportis (versioon: WebNeuro Short 3.1.5). Kliiniline/uurimisasteEEG-seade oli ka Advanced Brain Monitoringi 24-kanali Stat X24. KakskümmendSelles uuringus jälgiti peas olevaid elektroode. Laiendatud EEG monitooring olikombineerituna patsientide ja kontrollide kognitiivse testiga. Enne või pärast testi,Standardkontrollina jälgiti 15 minutit EEG-d. Nelja testi ajal: tähelepanu,labürinti, mälu ja emotsioone, jälgiti EEG-d samaaegselt.

2.4. Kliinilised laboriuuringud

Kliiniliste testide jaoks koguti igalt katsealuselt maksimaalselt 160 ml verdkliinilised testid. Uuringu käigus koguti kõigilt ME / CFS-i isikutelt vereproovidmeeskond külastas katsealuse kodu ja sooritas füüsilise läbivaatuse. Proovid kogutikõikidelt tervetelt kontrollsubjektidelt kliinikus viibimise ajal. Uriin üle 24-h ja sülguuritavatelt koguti ka isendeid. Et vähendada testitulemuste varieeruvustkogu uuringupopulatsioonis koguti kõik proovid patsiendi uurimise ajal samal päevalkohtumine. Proovid saadeti tavapärastesse ja spetsiaalsetesse kliinilistesse laboritesse. Kõik kliinilisedlaborid on CLIA poolt heaks kiidetud.Testid valiti varasemate ME/CFS-i uuringute tulemuste põhjal(Tabel S1).Nende hulka kuulusid täielik vereanalüüs koos diferentsiaalse, tervikliku metaboolse paneeliga,standardne lipiidipaneel, atsüülkarnitiini profiil, orgaaniliste hapete uriinianalüüs, hormoonid (shkortisool, kilpnääret stimuleeriv hormoon/kilpnäärmehormoonid (TSH/T3/T4), folliikuleid stimuleerivhormoon ja luteiniseeriv hormoon (FSH/LH), testosteroon, östrogeen jaarginiini vasopressiin), vitamiinid (B7/biotiin, B12/folaat, D, metüülmaloonhape), valitudkeemilised analüüdid ja haiguste biomarkerid, lümfotsüütide alamrühmad ja looduslikud tapjarakudfunktsiooni. Sülje kortisooli monitooringut testiti iga subjekti neljal ajahetkelpäev: 30 minutit pärast hommikust ärkamist, keskpäeval, pärastlõunal ja öösel. Kõik need testid olidteostas Quest Diagnostics (Secaucus, NJ, USA).

2.5. Patogeenide vastaste antikehade ja antigeenide testid

Samuti testiti viiruste ja bakterite vastaseid antikehi ja antigeenepatogeenid (tabel S2). Viidi läbi viirustevastaste IgG ja IgM antikehade testidQuest Diagnosticsis, mis hõlmas Herpes simplex viirust 1 ja 2 (HSV1/2, HHV1/2),Epsteini-Barri viirus (EBV, HHV4),Tsütomegaloviirus(CMV, HHV5), inimese herpesviirus 6ja 7 (HHV6/7) ning primaatErütroparvoviirus1 (parvoviirus B19, B19).Quest Diagnosticsis tehti Lyme'i tõve antikehade testid, mis hõlmasid ka IgG-dja IgM antikehade testid ning Western blot. Western blot jaoksBorrelia burgdorferiIgM loeti positiivseks, kui esines kaks kolmest ribast; Arvestati IgG-gapositiivne, kui 10 bändist oli kohal viis. Lisaks Ceres Nanotrap antigeeni testid(Ceres Nanosciences, Manassas, VA, USA) tehti tuvastamiseksBorreliaVälispindproteiin A (OspA) antigeen. Mükoplasma kopsupõletikTestiti IgG ja IgM antikehiQuest Diagnosticsi poolt.Bartonellatestid viidi läbi Galaxy Diagnosticsis (ResearchTriangle Park, NC, USA), mis sisaldas PCR-testiBartonellatäisvere liigid,seerum ja verekultuurid 8 päeva, 14 päeva ja 21 päeva pärast. Lisaks immunofluorestsentsIgG määramiseks kasutati analüüsi (IFA).Bartonella henselaejaBartonella Quintana,ja tulemusedtiitritegaSuurem või võrdne1:256 loeti analüüsi jaoks positiivseks.

Kogutud bioloogilised proovid arhiveeriti ka geenide edasiseks uurimiseks,valgud, metaboliidid ja mikroobid, mis esinevad raskelt haigetel ME/CFS patsientidel.

2.6. Andmete analüüs

Võrrelda SIPS-i patsientide elukvaliteeti ja patsientide terviseseisunditja kontrollid, kasutati Wilcoxoni märgistatud auaste testi. Läheduse/kauguse visualiseerimiseksSF-36 SIPS-i proovide, üldise CFS-i ja muude seotud haigusseisundite hulgas oli tSNEkasutatakse (rakendatud R-paketis Rtsne), et projitseerida SF-36 skoori kahemõõtmeliseks.

SIPS-i 12 sümptomaatilise kategooria raskuse ja sageduse kvantifitseerimiseks,määratlesime operatiivselt iga kategooria jaoks koormuse skoori, mis võiks kokku võtta95 sümptomaatilist mõõtmist kõigist küsimustikest. Esmalt ühendasime vahemikud jamõõtmiste suunad.

Pärast standardimist olid kõik mõõtmised vahemikusvahemikus 0 kuni 1 ja kõrgem väärtus näitas sümptomi halvenemist. Täpsemalt sellekskvantitatiivsete fenotüüpide puhul kasutasime valemit x−min(x)/max(x)−min(x), et skaleerida uuestiiga mõõtmise väärtused ja muutis selle suuna tervete kontrollide keskmisenaoli suurem kui SIPS-i patsientide keskmine. Binaarsete fenotüüpide puhul, kus on näidatud 1sümptomite esinemise korral kaaluti väärtusi sümptomite sagedusegapatsiendid. Arvutasime iga sümptomaatilise kategooria koormusskoori, võttes keskmisekategooriale määratud standardsed mõõtmised.

Koormuse hinded visualiseeritiR-paketi soojuskaardiga ja isikud olid nende järgi hierarhiliselt rühmitatudEukleidilised kaugused.Fitbiti mõõtmiste ja kognitiivse testi STEN (Standard Tens) skooride jaoks Student'st-test viidi läbi, et kontrollida, kas SIPS-i patsientide vahel on oluline erinevusja juhtnupud. Ühepoolne Fisheri täpne test viidi läbi, et kontrollida, kas on oluliseltsuurem arv patsiente, kellel on kliiniliselt oluline madal STEN-skoor nelja tüübi puhulkognitiivsed võimed.

Iga kliinilise testi puhul, kus erinevad toorväärtused ei järginud peaaegu normaalsetjaotuse, viisime läbi Box-Coxi teisenduse, et sobitada tervisekontrolli väärtusteganormaaljaotusse. Bootstrapt-test viidi läbi ka kliiniliste testide kohtagenereeridap-väärtused ja arvutati ka FDR-id.Teatati pärast kuut kuud pika COVID-iga püsinud sümptomite levimusthiljutises uuringusleiti artikli Lisast ja jooniselt 11a javõrreldes SIPS-i patsientide vastavate sümptomitega.Kõik analüüsid ja visualiseerimine viidi läbi programmiga R.

3. TulemusedKroonilise väsimussündroomi ravi

Tulemused hõlmavad patsiendi teatatud tervislikku seisundit ja sümptomeid (jaotis3.1), tegevus,une jälgimine ja kognitiivsed testid (jaotis3.2), Kliinilised laboriuuringud(Jaotis3.3), ja antigeenide ja antikehade testid viiruslike ja bakteriaalsete patogeenide vastu (jaotis3.4). Kõikallpool kirjeldatud tulemused põhinesid kogu kohordi andmetel, kui pole märgitud teisiti. 

3.1. Patsiendi teatatud tervislik seisund ja raskelt haige sümptomid

3.1.1. Patsientide demograafia ja elukvaliteet

Uuringus osalejate demograafia on toodud tabelis1. SIPS-ispatsientidel oli haiguse kestus 2,4 aastat kuni 50 aastat, keskmiselt14,5 aastat. Kuigi kõik patsiendid olid kodus, vajasid pooled neist märkimisväärsetabi ja sagedast arstiabi ning 35 protsenti olid puudega ja vajasid erihooldust jaabi, nagu näitab Karnofsky skaala.

Tabel 1.Raske müalgilise entsefalomüeliidi/kroonilise väsimuse demograafia ja elukvaliteetsündroomiga (ME/CFS) patsientidele ja tervetele kontrollidele

SF-36 tulemused näitasid, et SIPS-i patsientidel olid võrreldes sellega oluliselt madalamad skooridtervete kontrollidega (tabel1 ja joonis1a). Eelkõige hinded füüsilises osastoimimine (PF), füüsilisest tervisest tingitud rollipiirangud (RP), üldine tervis (GH), elujõud/energia/väsimus (VT) ja sotsiaalne toimimine (SF) olid mõlemaga äärmiselt madaladvähem kui 20. Nagu on näidatud joonisel1a, võrreldes üldiste patsientide skooridegaME/CFS, langetati igaüks neist viiest skaalast SIPS-i patsientidel oluliselt veelgi.See on kooskõlas ka teiste avaldatud uuringutega ME / CFS-i elukvaliteedi kohta. Sestexample, in the phase 3 trial of rituximab (Rituxan), the average PF score was >30 eestpatsiendid (35.2± 21,9 ja 32,5± 19.1 vastavalt ravitud ja platseeborühmale), samas kui selles uuringus oli PF skoor<15 in="" the="" severely="" ill="" patients="" (13.3="">± 12.8). Meietulemused näitasid, et raske haigus on oluliselt vähendanud nende elukvaliteetihaiged patsiendid, isegi kaugemale kui üldine ME/CFS patsientide populatsioon.

Joonis 1.Raskesti haigete müalgilise entsefalomüeliidi/kroonilise väsimussündroomi (ME/CFS) elukvaliteedi võrdlusja muud rasked haigused. (a) Raskesti haigete patsientide uuringu (SIPS) patsientide, üldiste CFS-i patsientide ja tervete patsientide SF-36 skoorijuhtnupud. Võrreldes üldise CFS-i patsientide populatsiooniga, füüsilise toimimise (PF) hinded, rollipiirangud, mis on tingitudfüüsiline tervis (RP), üldine tervis (GH), elujõud/energia/väsimus (VT) ja sotsiaalne toimimine (SF) olid oluliselt madalamad.(b) tSNE SF-36 SIPS-i, üldise CFS-i ja muude haigusseisundite skooridest. T2D – II tüüpi diabeet, HT – hüpertensioon,CHF – kongestiivne südamepuudulikkus, KOK – krooniline obstruktiivne kopsuhaigus, MSC – luu- ja lihaskonna vaevused, BPH –eesnäärme healoomuline hüperplaasia, AMI – eesmine müokardiinfarkt ja OA – osteoartriit. Elukvaliteedi hindedSIPS-iga patsiendid olid selgelt eraldatud kontrollrühma patsientidest, olles kõige positiivsemas korrelatsioonis kongestiivse südamepuudulikkusega(CHF) ja kõige negatiivsemalt korrelatsioonis kliinilise depressiooniga.

Seevastu emotsionaalsetest probleemidest (RE) tingitud rollipiirangud olid palju väiksemadmõjutatud, millele järgneb vaimne tervis/emotsionaalne heaolu (MH), SIPS patsientidel, misnäis olevat sarnane üldise ME/CFS-iga (joonis1a). Järgmisena võrdlesime SIPS-i SF-36 skoori teiste meditsiiniliste seisundite tulemustega aastalUSA. Tulemused näitasid, et SIPS-i SF-36 skoorid olid hästi eraldatudUSA elanikkonnale ja ka muudele haigusseisunditele (joonis1b). Võrreldesteiste peamiste haiguste puhul olid raskelt haigetel ME/CFS-i patsientidel madalamad skoorid kuuelkaheksa skaalat, välja arvatud RE ja MH (joonis S1a). Lisaks on nende haigusseisundite hulgasSIPS-i patsientide elukvaliteedi skoorid olid kõige positiivsemas korrelatsioonis Congestive'igaSüdamepuudulikkus (r = 0.63) ja kõige negatiivsemalt korrelatsioonis kliinilise depressiooniga(r = −0.33) (joonis S1b).

3.1.2. Patsiendi teatatud tervislik seisund

Tema tervisliku seisundi hindamiseks viidi läbi mitu küsimustikkupatsiendid. Kasutati viit PROMIS instrumenti, mis pakkusid füüsilisi,vaimne ja sotsiaalne heaolu patsiendi vaatenurgast. Nagu on näidatud tabelis2, võrreldudkoos kontrollidega teatasid raskelt haiged patsiendid märkimisväärsest väsimusest, unehäiretest,unega seotud häired, valu kogemine (valu käitumine) ja valu segaminetegevustele (valu segamine).

Samamoodi näitas Pittsburgi unekvaliteedi indeksi (PSQI) tulemuste analüüs.oluliselt madalam unekvaliteet, rohkem unehäireid ja halvem globaalne PSQIpatsientidel võrreldes kontrollidega. Lisaks oli 4 patsiendil (20 protsenti) tõenäoliselt rahutuJalgade sündroom (RLS).

3.1.3. Patsientide tavaliste sümptomite hindamine

Andmed spetsiifiliste sümptomite kohta, mis teadaolevalt on korrelatsioonis ME/CFS-igasaadikasutades standardiseeritud küsimustikku. Tulemused on näidatud joonisel S2a, mis näitab, kaspatsiendil või kontrollrühmal oli konkreetne kahjustus või kahjustuse aste. JoonisS2b näitab nende sümptomite hierarhilist rühmitamist patsientide vahel, kus sümptomidunehäiretega seotud ja valuga seotud sümptomid on koondunud kokku. Needindividuaalsed sümptomid rühmitati seejärel 12 sümptomaatilise kategooriasse, mida mainitiIOMi ja ICC ME/CFS kirjeldustes. Üks ülihaigetest patsientidest oliei saanud küsimustikku täita ja teda ei kaasatud järgnevasse analüüsi.

Nagu on näidatud joonisel2a, kõigil patsientidel oli väsimus, unehäired ja pärast pingutusthalb enesetunne ja tal oli kognitiivne kahjustus (19/19 või 100 protsenti) või ortostaatilinetalumatus (15/19 või 79 protsenti) või mõlemad. Seetõttu vastasid kõik patsiendid IOM ME / CFS-ilediagnoosi kriteeriumid. Täiendavad sümptomid on valu, neurosensoorsed häired, gripilaadsedsümptomid ja/või vastuvõtlikkus viirusnakkustele, seedetrakti kahjustused,Urogenitaalsüsteemi kahjustus ja hingamispuudulikkus.

Eelkõige 100 protsenti patsientidest(19/19) kannatab tugeva valu all ja 89 protsendil (17/19) oli valgustundlikkus,müra, vibratsioon, lõhn, maitse ja puudutus (joonis S2a).Järgmisena vaatlesime raskete patsientide 3 kõige häirivamat sümptomit(Joonis2b). Patsiendid teatasid sümptomitest: väsimus (85 protsenti), valu (65 protsenti),kognitiivne häire (50 protsenti), ortostaatiline talumatus (45 protsenti), unehäired (35 protsenti), pärast pingutusthalb enesetunne (30 protsenti), neurosensoorsed häired (30 protsenti), seedetrakti kahjustus (30 protsenti), grippsarnased sümptomid (15 protsenti) ja termostaatilise stabiilsuse kaotus (5 protsenti). Väsimus ja pingutusjärgne50 protsenti ja 20 protsenti inimestest pidasid halb enesetunne kõige tavalisemaks tülikaks sümptomiks.vastavalt patsientidele

Joonis2.Sagedased sümptomid rasketel ME/CFSP patsientidel.

(a)SIPS-patsientide sümptomite sarnasus ja varieerumine

ja (b)SIPSpatsientide kolm kõige häirivamat sümptomit.

3.2. Raskekujuliste ME/CFS-patsientide aktiivsuse, une jälgimise ja kognitiivsed testid

Uuringus osalenud raskelt haiged patsiendid olid kodus ja veetsid rohkem kui 14 tundipäevas istudes ja lamavas asendis, nagu patsient või hooldaja on teatanud. Toraskelt haigete patsientide kehalist aktiivsust objektiivselt jälgida, osutati patsienteFitBiti seadmega. SIPS-i patsientide poolt tehtud igapäevaste sammude mediaan oli 912, mis olioluliselt madalam kui tervetel kontrollidel, samuti teatatud väärtused alatesvarasemad uuringud USA elanikkonna kohta, ja sarnaseid tulemusi nähti iga päevvahemaa, läbitud FL-korruste arv ja põletatud kalorid. Need tulemused kinnitasid, etpatsientide liikuvus oli haiguse tõttu tõsiselt piiratud.

Unega seotud probleemid, nagu unetus, unehäired ja kosutav uni,on ME/CFS-i peamiste sümptomite hulgas. Patsientide ööuni olimida jälgib mitteinvasiivne uneprofiil (Advanced Brain Monitoring). Uneaeg jaVaadati üle tõhusus, une arhitektuur, latentsusajad, järjepidevus, norskamine ja kardiouuringupersonali poolt ja analüüsitud võrreldes kehtestatud normivahemikega. Uneprofiilis tuvastati viis parameetrit, kus enam kui 50 protsenti patsientidestmõõtmised jäid järjepidevalt normaalsest vahemikust välja ehk kas eranditultalla alampiiri või üle normivahemiku ülemise piiri. Joonis3a näitabneed viis parameetrit ja patsientide protsent, kelle parameetrid langesid väljanormaalsed vahemikud. Raskesti haigete patsientide hulgas oli 75 protsendil ebanormaalselt suurem arvärkamistest (Ärkamine/hrSuurem või võrdne30 s), 65 protsendil oli pärast und ebatavaliselt pikem ärkvelolekuaegalgus (ärkvel pärast une algust) ja 50 protsendil oli une efektiivsus (uneefektiivsus) madalam kuinormaalne vahemik. Lisaks selgus EEG-profiilist, et 70 protsendil patsientidest olid protsendidstaadiumis R (REM) olid alla normi ja vastupidi, 90 protsendil patsientidestN1 etapi protsendid olid üle normaalse vahemiku. Täheldatud kõrged protsendidN1 staadium ja R etapi madalad protsendid olid kooskõlas sagedaste ärkamisteganendel patsientidel täheldatud une ajal. 

ME/CFS-i puhul on levinud kognitiivsed kõrvalekalded, mis hõlmavad puudulikku tähelepanu jakeskendumisvõime, aeglane infotöötlus ning mälu registreerimine ja konsolideerimine. Hinnati patsientide ja kontrollide kognitiivset jõudlustkasutades WebNeuro teste (Brain Resource Group). Neli tüüpi kognitiivseid võimeid – tähelepanu,labürint, mälu ja emotsioonide tuvastamine – hinnati ja võrreldi väljakujunenudnormaalsed vahemikud. 

Kui võrrelda patsiente kontrollidega, siis kõige olulisem erinevuson suurem arv SIPS-i patsiente, kellel oli probleeme emotsioonide tuvastamisega,kus nende skoor olid väljaspool normaalset vahemikku (94 protsenti patsientidest vs. 40 protsenti patsientidestjuhtnupud,p = 0.005). Eelkõige oli patsientide reaktsiooniaeg oluliselt pikemkui nii õnne kui ka viha kontrollide oma (p {{0}},015 ja 0,007).Lisaks ilmnes patsientidel rohkem tähelepanuprobleeme kui kontrollidel (81 protsenti patsientidestpatsiendid vs. 40 protsenti kontrollrühmadest,p = 0.043). Seevastu SIPS-i patsientidel ei ilmnenud amärkimisväärne erinevus mälu ja labürindi skoorides. Samamoodi ei tuvastanud me ühtegijärjepidev erinevus patsientide ja kontrollide vahel EEG-signaali monitoriskognitiivsete testide käigus võetud, mis võis olla tingitud heterogeensusestsaadud andmed.

Joonis 3.Raskekujuliste ME/CFS-patsientide une jälgimine ja kognitiivsed testid. (a) Öö jooksul viis parameetritUneprofiili jälgimine, kus väärtused asuvadSuurem või võrdne50 protsenti patsientidest olid pidevalt normist väljas. Needinclude lower sleep efficiency, more frequent awakenings per hour (>30 s), pikem ärkvelolekuaeg pärast uinumist, seda suuremN1 etapi protsent ja R (REM) madalam protsent. (b) Patsientide ja kontrollide võrdlus mõlemaskognitiivsete testide neljast osast. Y-telg tähistab nende isikute protsenti, kellel tuvastati raske/puudulikkuskahjustus. Võrreldes kontrolliga patsientidel oli emotsioonide tuvastamisel oluliselt rohkem probleeme (94 protsentipatsientidest vs. 40 protsenti kontrollrühmadest,p = 0.005), samuti rohkem tähelepanuprobleeme (81 protsenti patsientidest vs. 40 protsenti patsientidestjuhtnupud,p = 0.046). 

3.3. Kliiniliste laboratoorsete analüüside tulemused

Süstemaatiliselt hinnata, kas kliiniliselt tunnustatud biomarkerid näitavad erinevustraske ME/CFS ja tervete kontrollide vahel, ulatuslik kliiniliste laborite komplektselles uuringus viidi läbi vere-, uriini- ja süljeproovid.Kõige olulisem erinevus raske ME / CFS ja kontrollide vahel tulenes4-punkt sülje kortisooli taset, mida testiti pärast ärkamist, keskpäeval, pärastlõunal,ja öö. Tervetel inimestel tõuseb kortisooli tase ärkamisel ja pidevaltväheneb kogu päeva jooksul. Nagu on näidatud joonisel4a, näitasid rasked patsiendid märkimisväärseltmadalam sülje kortisooli kontsentratsioon hommikul, kus oli keskmine tase{{0}},20 mcg/dl ja 0,45 mcg/dl patsientidel ja kontrollrühmadel (p = 0.002). sisseLisaks vähenes päeva jooksul oluliselt kortisooli taseme languspatsientidel võrreldes kontrollidega: kortisooli taseme keskmine koefitsient (kalle).(logaritmilises skaalas) aja jooksul (tundides) oli−0.059 patsientidel ja−0.156 juhtnuppudes(p = 0.003).

Joonis 4.Kliinilise labori testi tulemused erinevad märkimisväärselt raske ME/CFS ja kontrollide vahel. (a) 4-punkti tulemusedsülje kortisool pärast ärkamist, keskpäeval, pärastlõunal ja öösel. Raskete patsientide näitajad olid oluliselt madalamadsülje kortisooli kontsentratsioonid hommikul ja ööpäevase kortisooliprofiili märkimisväärne lamenemine. (b–d) Tulemused aoluliselt kõrgem kolesterooli/HDL suhe (b), albumiini madalam tase, (c) ja madalam üldbilirubiin, (d) verespatsientidest kui kontrollidest.Joonis4b–d näitab raskelt haigete vahel oluliselt erinevaid lisatulemusipatsiendid ja kontrollrühmad (FDR < 0.1).="" nende="" hulka="" kuulub="" kõrgem="" kolesterooli/hdl-i="">suhe (b), madalam albumiini tase (c) ja madalam üldbilirubiini tase (d) patsientide vereskui juhtnuppudest. Teisest küljest ei täheldatud olulisi erinevusiülejäänud laboritestid, sealhulgas CBC koos DIFF/PLT-ga, lümfotsüütide alamhulgad, looduslik tapjaRakufunktsioon, põhjalik metaboolne paneel, standardne lipiidipaneel, atsüülkarnitiini profiil,Orgaaniliste hapete, hormoonide (TSH/T3/T4, FSH/LH, testosteroon, östrogeen, AVP) uriinianalüüs,vitamiinid (B7/biotiin, B12/folaat, D, metüülmaloonhape) ja valitud keemilised analüüdidja haiguste biomarkerid. Tulemused on näidatud tabelis S1.

3.4. Viiruslike ja bakteriaalsete patogeenide vastaste antigeenide ja antikehade testid

Kuna ME/CFS-i patsiendid teatavad sageli sümptomitest, mis algavad viirusinfektsioonist, testisimepatsiendid ning tavaliste patogeenide kogumi kontrollantikehad ja antigeenid.Nende hulka kuulusid inimese herpesviiruse 6 ja 7 (HHV{2}}/7) vastased IgG ja IgM antikehad,herpes simplex viirus 1 ja 2 (HSV-1/2 või HHV-1/2), Epstein-Barri viirus (EBV või HHV-4), Tsütomegaloviirus(CMV või HHV-5) ja parvoviirus B19. Lisaks tehti testidantigeenide ja antikehade tuvastamiseksBorrelia burgdorferi, Bartonellaliigid jaMükoplasma kopsupõletik. Nagu on näidatud tabelis3, ei tuvastatud tõsiste vahel olulist erinevusthaiged patsiendid ja terved kontrollid tehtud analüüsides. Proovide protsendidigas testis positiivseks tunnistatud olid sarnased iga antikeha ja antigeeni testi puhulviiruslikud ja bakteriaalsed patogeenid. Täpsemat teavet leiate tabelist S2.

Tabel 3.Antikehade ja antigeenide testid.

Samamoodi olid mõned bakteriaalsed antigeenid või IgM testid patsientidel positiivsed (0/18 forBorreliaburgdorferiIgM, 2/18 eestBorreliaOspA, 1/19 eestMükoplasma kopsupõletikIgM ja 0/20 jaoksPCR ofBartonellaDNA veres, seerumis ja kultuuris) ilma märkimisväärse erinevusetavõrreldes kontrollide tulemustega (0/9 jaoksBorrelia burgdorferiIgM, 1/10 eestBorreliaOspA, 0/10 eestMükoplasma kopsupõletikIgM ja 0/9 PCR jaoksBartonellaLiigid veres,Seerum ja kultuur). Samades proovides tuvastati IgG antikehi sama kiirusega aastalpatsiendid vs kontrollrühmad ({{0}}/18 vs. 0/9Borrelia Burgdorferi, 13/18 vs. 6/7 eestMükoplasmaPneumooniad, 11/20 vs. 4/9 eestBartonella Henselaeja 7/20 vs. 4/9 eestBartonella Quintana). 

4. AruteluKroonilise väsimussündroomi ravi

ME/CFS vähendab oluliselt patsientide elukvaliteeti, ja raskesiin uuritud juhtumid annavad pildi süstemaatiliselt kurnavast haigusest. Tugevalt mõjutatudpatsiendid, kes olid kodus ja enamasti voodis, kannatavad suurema vähenemise allnende elukvaliteedis võrreldes teiste suuremate krooniliste haigustega kui ka üldisegaME/CFS populatsioon. Füüsilise toimimise, energia/väsimuse ja sellega seotud toimimise ajalolid neil patsientidel äärmiselt madalad, oli emotsionaalne heaolu selgelt vähem mõjutatud – aselge erinevus nende patsientide kliinilise depressiooni sagedasest valediagnoosist.SIPS-i patsientidel esinesid kõik IOM-i kriteeriumide põhisümptomidja muud sümptomidnagu valu ja neurosensoorsed häired, mis on kooskõlas varasemate aruannetega. Kõige häirivamad sümptomid olid väsimus (85 protsenti), valu (65 protsenti), kognitiivsed häired(50 protsenti), ortostaatiline talumatus (45 protsenti), unehäired (35 protsenti), pingutusjärgne halb enesetunne (30 protsenti),neurosensoorsed häired (30 protsenti), seedetrakti kahjustus (30 protsenti). Farmakoloogiline ja mittefarmakoloogilinenende sümptomite leevendamise lähenemisviisid võivad aidata üksikuid patsienteseda haigust ravida, kuna praegu pole ME/CFS-i jaoks heakskiidetud ravimeetodeid. Unehäired ja kognitiivsed häired on ME/CFS-i peamised sümptomid. Mitteinvasiivne une jälgimine näitas, et enamikul raskelt haigetel patsientidel oliebanormaalselt suur ärkamiste arv, ebanormaalselt pikk ärkamisaeg pärast uinumist jaune efektiivsus alla normaalse vahemiku, mis on kooskõlas kõrgete protsentidegastaadiumis N1 ja nende EEG-profiilides täheldatud R-faasi (REM) madalat protsenti. 

Kognitiivsed testid näitasid raskelt haigete patsientide tuvastamisel olulisi erinevusiemotsioonid ja tähelepanuprobleemid, samas kui labürindis polnud vahet jamälutestid patsientide ja kontrollide vahel. Jagatud tähelepanu halvenemineon varem teatatud ME/CFS patsientidelja meie tulemused on järjepidevadhüpoteesiga, et tähelepanu jagunemise raskus võib oluliselt kaasa aidatakognitiivsed probleemid ME/CFS-is. Edasised uuringud keerukate metoodikate abilon olulised une- ja kognitiivsete häirete paremaks iseloomustamiseks ja mõistmiseksME/CFS.Praegu puudub ME/CFS diagnostiline test ja peamiselt tehakse laboratoorseid uuringuidkasutatakse diferentsiaaldiagnostikas alternatiivsete seisundite ja kaasuvate haiguste tuvastamiseks.

Siin hindasime ulatuslikku kliiniliste laboratoorsete testide komplekti vere-, uriini- ja süljeproovides.Kõige olulisem erinevus ilmnes raskelt haigete patsientide ja kontrollide vaheloli hommikuti madalam sülje kortisooli kontsentratsioon ja igapäevane lameneminekortisooli profiil patsientidel, mis on kooskõlas varem teatatud tähelepanekutegaööpäevase sülje kortisooli rütmi muutused ME/CFS-is. Muud läbiviidud testid toimisidei näita märgatavat tähtsust. Kuigi me ei viinud läbi kõiki soovitatud katseidUSA ME/CFS arstide koalitsioon, kinnitavad need laboritulemused veel kord piiranguidstandardne laboratoorsete testide aku ME/CFS-is ja tõstab esile kiireloomulise arendusvajaduseuued haiguse diagnostilised testid. 

Näiteks normaalsest madalam tsirkulatsioonveremaht võib olla seotud ortostaatilise talumatusega, mida täheldatakse raskelt haigetelpatsientidele, mida tasuks mõõta. Varasemad uuringud näitasid, et paljudel ME/CFS-i patsientidel on haiguse äkiline algusnäib olevat viirusinfektsioon. Seetõttu testisime antikehi ja antigeenetavaliste viiruslike ja bakteriaalsete patogeenide kogumit. Tulemused ei näidanud ägedaid tõendeidnakatumist testitud patogeenide poolt patsientidel, kuigi ootuspäraselt suur protsentnii patsientidest kui ka kontrollidest olid kokku puutunud mõne sellise tavalise viirus- võibakteriaalsed patogeenid. Enteroviirused pakuti ME / CFS-i põhjustajaksaga olidei ole selles uuringus testitud. Samuti väärib märkimist, et teatud patogeenid on neurotroopsed jakesknärvisüsteemi (KNS) infektsiooni tunnused ei ole alati seroloogiliselt tuvastatud vere uuringud. Autoantikehade edasine analüüs ja patogeenide tuvastamine (ntsekveneerimine) asjakohastes probleemides, näiteks tserebrospinaalvedelikus (CSF),annab uusi teadmisi patogeeniga kokkupuute ja ME/CFS vahelise seose kohta.Raskesti haigetelt patsientidelt ja tervetelt kontrollidelt kogutud bioloogilised proovidanalüüsitakse täiendavalt mitmetes oomikauuringutes, et tuvastada geenide allkirju,valgud, metaboliidid, raskmetallid ja mikroobid raske ME/CFS ja sellega seotudkliinilised sümptomid.COVID-järgsed seisundid (pikk COVID, SARS-CoV-2 nakkuse ägedad tagajärjed(PASC)), mõjutavad üha suuremat hulka inimesi kogu maailmas, kus patsientekannatavad pikaajalise väsimuse ja muude sümptomite all. 

Hiljutine uuring3762-stkinnitatud või kahtlustatavad COVID-patsiendid 56 riigist näitasid, et aeg on paranemisenienamikul patsientidest ületas 7 kuud, kusjuures enamikul patsientidest oli mituME/CFS-iga seotud sümptomid. Seetõttu võrdlesime sümptomite esinemissagedustpärast kuue kuu möödumist pikkade COVID-patsientide seas raskelt haigete patsientidegaME / CFS-i patsiendid ja tulemused näitasid silmatorkavat sarnasust (joonis5). See rõhutabuuringute väärtus ME/CFS-i mehhanismide mõistmiseks püüdlustes ravida javältida pikaajalist COVID-i ja muid kurnavaid viirusejärgseid seisundeid, mis koos mõjutavadmiljoneid ainuüksi USA-s. 

LEIA PARIM BOTAANILINE HOLISTILINE HOOLDUS ANTIGUEE LEEVENDAMISEKS

Meie hoolikalt käsitsi valmistatud Neuro Regeni valem sisaldab kõige paremini uuritud ürte. Igaüks neist näitab hämmastavat potentsiaali väsimuse vastu võitlemiseks ning üldist närvi- ja neuronitoetust.

Sisaldab:

Leevendab füüsilist väsimust -

① Cistanchesisaldab mitmesuguseid polüfenoole ja glükosiide, mis võivad suurendada antioksüdantsete ensüümide aktiivsust ja millel on vabade radikaalide kõrvaldamise funktsioon;

③ Cistancheomab funktsioonineerude toitmine ja yangi tugevdamine,ja võib parandada raskest koormusest põhjustatud hüpotalamuse-hüpofüüsi-hüpofüüsi seisundit. Sugunäärmetelje funktsioon soodustab testosterooni eritumist, on kasulik organismi anabolismile ja omab väsimusevastast toimet;

④ Cistanchesisaldab mitmesuguseid tõhusaid koostisosi, mis võivad soodustada keha energiavahetust ja mängidaväsimusevastane toime.